ZEPOSIA

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, τροποποιητές των υποδοχέων της φωσφορικής-σφιγγοσίνης-1 (S1P), κωδικός ATC: L04AΕ02.

Μηχανισμός δράσης

Η οζανιμόδη είναι ισχυρός τροποποιητής των υποδοχέων της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης (S1P), ο οποίος δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια με τους υποδοχείς 1 και 5 της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης. Ο μηχανισμός με τον οποίο η οζανιμόδη ασκεί θεραπευτική δράση στην ΠΣ και την ΕΚ είναι άγνωστος, αλλά ενδέχεται να περιλαμβάνει την ελάττωση της μετανάστευσης των λεμφοκυττάρων στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και το έντερο. Η επαγόμενη από την οζανιμόδη μείωση των λεμφοκυττάρων στην περιφερική κυκλοφορία έχει διαφορικές επιδράσεις στους υποπληθυσμούς των λευκοκυττάρων, με μεγαλύτερες μειώσεις στα κύτταρα που συμμετέχουν στην επίκτητη ανοσολογική ανταπόκριση. Η οζανιμόδη επηρεάζει ελάχιστα τα κύτταρα που συμμετέχουν στην εγγενή ανοσολογική ανταπόκριση, τα οποία συνεισφέρουν στην ανοσοεπιτήρηση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

• Μείωση των λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα: Οι μέσοι αριθμοί των λευκοκυττάρων μειώθηκαν περίπου στο 45% της αρχικής τιμής έως τους 3 μήνες και παρέμειναν σταθεροί. Μετά τη διακοπή της, ο διάμεσος χρόνος έως την αποκατάσταση των λεμφοκυττάρων στο φυσιολογικό εύρος ήταν περίπου 30 ημέρες, με περίπου το 80% έως το 90% των ασθενών να επανέρχονται στο φυσιολογικό εντός 3 μηνών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).
• Μείωση της καλπροτεκτίνης κοπράνων (FCP): Στους ασθενείς με ΕΚ, η θεραπεία με οζανιμόδη οδήγησε σε μείωση του φλεγμονώδους δείκτη, της καλπροτεκτίνης κοπράνων (FCP), η οποία διατηρήθηκε.
• Καρδιακή συχνότητα και καρδιακός ρυθμός: Η οζανιμόδη μπορεί να προκαλέσει παροδική μείωση της HR κατά την έναρξη χορήγησης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Μετά την περίοδο κλιμάκωσης της δόσης, με συνεχή χορήγηση οζανιμόδης, η HR επιστρέφει στην αρχική τιμή.
• Δυναμικό παράτασης του διαστήματος QT: Σε μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν στοιχεία παράτασης του διαστήματος QTc, με το ανώτατο όριο του μονόπλευρου 95% διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) να είναι κάτω από τα 10 ms στις μέγιστες συγκεντρώσεις με δόσεις οζανιμόδης ≥ 0,92 mg άπαξ ημερησίως.

Φαρμακοκινητική

Η οζανιμόδη μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο, σχηματίζοντας μια σειρά κυκλοφορούντων ενεργών μεταβολιτών, συμπεριλαμβανομένων δύο μειζόνων ενεργών μεταβολιτών, των CC112273 και CC1084037, με παρόμοια δραστικότητα και επιλεκτικότητα για τους S1P1 και S1P5 σε σχέση με τη μητρική ουσία. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για την οζανιμόδη, τον CC112273 και τον CC1084037 αυξήθηκε αναλογικά εντός του δοσολογικού εύρους της οζανιμόδης 0,46 mg έως 0,92 mg. Έπειτα από πολλαπλή χορήγηση δόσεων, περίπου το 94% της έκθεσης στις κυκλοφορούσες συνολικές ενεργές ουσίες αντιπροσωπεύεται από την οζανιμόδη (6%), τον CC112273 (73%) και τον CC1084037 (15%).

Απορρόφηση

Η tmax της οζανιμόδης είναι περίπου 6-8 ώρες. Η tmax του CC112273 είναι περίπου 10 ώρες. Η χορήγηση της οζανιμόδης με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και υψηλής θερμιδικής αξίας δεν επηρέασε την έκθεση στην οζανιμόδη (Cmax και AUC). Ως εκ τούτου, η οζανιμόδη μπορεί να ληφθεί ανεξαρτήτως γευμάτων.

Κατανομή

Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής της οζανιμόδης (Vz/F) ήταν 5.590 l. Η δέσμευση της οζανιμόδης στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος είναι περίπου 98,2%. Η δέσμευση των CC112273 και CC1084037 στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος είναι περίπου 99,8% και 99,3%, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Η οζανιμόδη μεταβολίζεται ευρέως από πολλαπλά μονοπάτια βιομετασχηματισμού, συμπεριλαμβανομένων της αλδεϋδικής αφυδρογονάσης και της αλκοολικής αφυδρογονάσης (ALDH/ADH), των ισομορφών 3A4 και 1A1 του κυτοχρώματος P450 (CYP), καθώς και της μικροχλωρίδας του γαστρεντερικού. In vitro μελέτες υπέδειξαν ότι η MAO-B ευθύνεται για τον σχηματισμό του CC112273, ενώ το CYP2C8 και οι οξειδοαναγωγάσες συμμετέχουν στον μεταβολισμό του CC112273. Ο CC1084037 σχηματίζεται απευθείας από τον CC112273 και υφίσταται αναστρέψιμο μεταβολισμό στον CC112273. Η αλληλομετατροπή αυτών των 2 ενεργών μεταβολιτών μεσολαβείται από καρβόνυλο-αναγωγάσες (CBR), την αλδο-κετο αναγωγάση (AKR) 1C1/1C2, ή/και την 3β- και την 11β-υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση (HSD).

Αποβολή

Ο μέσος χρόνος ημιζωής της οζανιμόδης στο πλάσμα (t1/2) ήταν περίπου 21 ώρες. Έπειτα από εφάπαξ από του στόματος δόση, περίπου το 26% και το 37% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε από τα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα, αποτελούμενη κατά κύριο λόγο από ανενεργούς μεταβολίτες. Οι συγκεντρώσεις της οζανιμόδης, του CC112273 και του CC1084037 στα ούρα ήταν αμελητέες, υποδεικνύοντας ότι η νεφρική κάθαρση δεν αποτελεί σημαντική οδό απέκκρισης για την οζανιμόδη, τον CC112273 και τον CC1084037.

Φαρμακοκινητική σε συγκεκριμένες ομάδες ασθενών

• Νεφρική δυσλειτουργία: Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της οζανιμόδης ή του CC112273. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.
• Ηπατική δυσλειτουργία: Η ήπια ή μέτρια χρόνια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία A ή B κατά Child-Pugh) οδήγησε σε αυξημένη μέση AUC0-last των μη δεσμευμένων CC112273 και CC1084037. Η φαρμακοκινητική της οζανιμόδης δεν αξιολογήθηκε σε ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία και Αντενδείξεις).
• Ηλικιωμένοι: Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική στους ηλικιωμένους ασθενείς, αν και η έκθεση σταθερής κατάστασης (AUC) του CC112273 ήταν περίπου 3-4% μεγαλύτερη σε ασθενείς >65 ετών και 27% μεγαλύτερη σε ασθενείς >45 ετών, σε σχέση με τους ενήλικες <45 ετών.
• Παιδιατρικός πληθυσμός: Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Φαρμακοδυναμική Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, τροποποιητές των υποδοχέων της φωσφορικής-σφιγγοσίνης-1 (S1P), κωδικός ATC: L04AΕ02. ### Μηχανισμός δράσης Η οζανιμόδη είναι ισχυρός τροποποιητής των υποδοχέων της 1-φωσφορικής…

Φαρμακοκινητική Η οζανιμόδη μεταβολίζεται εκτενώς στον άνθρωπο, σχηματίζοντας μια σειρά κυκλοφορούντων ενεργών μεταβολιτών, συμπεριλαμβανομένων δύο μειζόνων ενεργών μεταβολιτών, των CC112273 και CC1084037, με παρόμοια δραστικότητα και επιλεκτικότητα για…