DIFELIKEFALIN
### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, άλλα θεραπευτικά προϊόντα, κωδικός ATC: V03AX04 ### Μηχανισμός δράσης Η διφελικεφαλίνη είναι ένας **εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα κάππα των οπιοειδών** με χαμηλή διείσδυση στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: ενδοφλέβια bolus ένεση
- Χορήγηση: 3 φορές την εβδομάδα, κατά το τέλος της θεραπείας αιμοκάθαρσης (ή 4η δόση εάν υπάρχει επιπλέον αιμοκάθαρση)
- Δόση έναρξης: 0,5 μικρογραμμάρια/kg ξηρού σωματικού βάρους
-
ΕνήλικεςΔόση0,5 μικρογραμμάρια/kg ξηρού σωματικού βάρουςΜέγ. δόση100 μικρογραμμάρια (2 ml) για σωματικό βάρος ≥ 195 kgΧορηγείται 3 φορές την εβδομάδα με ενδοφλέβια bolus ένεση στη φλεβική γραμμή του κυκλώματος αιμοκάθαρσης κατά το τέλος της θεραπείας αιμοκάθαρσης, στη διάρκεια της αντίστροφης έκπλυσης ή μετά την αντίστροφη έκπλυση. Δεν πρέπει να χορηγούνται περισσότερες από 4 δόσεις την εβδομάδα. Για θεραπείες αιμοδιάλυσης που διαρκούν λιγότερο από 1 ώρα, η χορήγηση θα πρέπει να περιμένει έως την επόμενη συνεδρία αιμοκάθαρσης.
-
Ηλικιωμένοι (≥ 65 ετών)Οι συστάσεις δόσης είναι ίδιες με αυτές των ενηλίκων ασθενών.
-
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΔεν συνιστάται για χρήση.
-
Παιδιά 12-17 ετώνΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
-
Παιδιά κάτω των 12 ετώνΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΥπερκαλιαιμίαΠληθυσμόςασθενείς με χρόνια νεφρική νόζο που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρσηΣυνιστάται συχνή παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου.
-
Καρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγήΠληθυσμόςασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας ΥόρκηςΗ διφελικεφαλίνη δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους ασθενείς. Παρατηρήθηκε μια μικρή αριθμητική ανισορροπία συμβάντων καρδιακής ανεπάρκειας και κολπικής μαρμαρυγής σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ειδικά σε ασθενείς με ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής που διέκοψαν τη θεραπεία τους.
-
Διαταραχή του αιματοεγκεφαλικού φραγμούπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με κλινικά σημαντικές διαταραχές του BBB (π.χ. μείζονες κακοήθειες του εγκεφάλου, μεταστάσεις στο ΚΝΣ ή άλλες φλεγμονώδεις καταστάσεις, ενεργό πολλαπλή σκλήρυνση, προχωρημένη νόσο Alzheimer)Το difelikefalin θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή, λαμβάνοντας υπ’ όψη τη μεμονωμένη σχέση οφέλους-κινδύνου και παρατηρώντας για δυνητικές επιδράσεις στο ΚΝΣ.
-
Ζάλη και υπνηλίαπροσοχήΗ ταυτόχρονη χρήση κατασταλτικών αντιισταμινικών, οπιοειδών αναλγητικών ή άλλων κατασταλτικών φαρμακευτικών προϊόντων που δρουν στο ΚΝΣ, μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα εμφάνισης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Έκδοχα με γνωστή δράση (νάτριο)Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου ανά φιαλίδιο, δηλαδή ουσιαστικά είναι «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Κατασταλτικά αντιισταμινικά, οπιοειδή αναλγητικά ή άλλα κατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα που δρουν στο ΚΝΣ (όπως κλονιδίνη, ονδανσετρόνη, γαμπαπεντίνη, πρεγκαμπαλίνη, ζολπιδέμη, αλπραζολάμη, σερτραλίνη, τραζοδόνη)προσοχήΕνδέχεται να αυξήσουν την πιθανότητα ζάλης και υπνηλίας
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Υπνηλία
- Παραισθησία
- Ζάλη
- Κεφαλαλγία
- Μεταβολές της νοητικής κατάστασης (Όχι συχνές)
- Έμετος
- Ναυτία
- Διάρροια
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΠαραισθησίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΥπνηλίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΜεταβολές της νοητικής κατάστασης (συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης σύγχυσης)Ψυχιατρικές διαταραχές
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΣαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του difelikefalin κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.Δεν διατίθενται ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της διφελικεφαλίνης σε έγκυο γυναίκα. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί άν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία με difelikefalin, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.Δεν είναι γνωστό εάν η διφελικεφαλίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει απέκκριση της διφελικεφαλίνης στο μητρικό γάλα.
-
ΓονιμότηταΔεν υπάρχουν δεδομένα όσον αφορά την επίδραση της διφελικεφαλίνης στη γονιμότητα στον άνθρωπο.Σε μελέτες σε αρουραίους με διφελικεφαλίνη, δεν υπήρξε επίδραση στη γονιμότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- ζάλη
- υπνηλία
- μεταβολές της νοητικής κατάστασης
- παραισθησία
- κόπωση
- υπέρταση
- έμετος
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, άλλα θεραπευτικά προϊόντα, κωδικός ATC: V03AX04
Μηχανισμός δράσης
Η διφελικεφαλίνη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα κάππα των οπιοειδών με χαμηλή διείσδυση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι φυσικοχημικές ιδιότητες της διφελικεφαλίνης (υδρόφιλο, συνθετικό πεπτίδιο D-αμινοξέος με υψηλή πολική επιφάνεια και φορτίο σε φυσιολογικό pH) ελαχιστοποιούν την παθητική διάχυση (διαπερατότητα) και την ενεργητική μεταφορά της διαμέσου των μεμβρανών, περιορίζοντας έτσι τη διείσδυση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Η παθοφυσιολογία του κνησμού που σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική νόσο θεωρείται πολυπαραγοντική, συμπεριλαμβανομένης της συστηματικής φλεγμονής και της διαταραχής του ισοζυγίου του ενδογενούς συστήματος οπιοειδών (π.χ. υπερέκφραση των μ-υποδοχέων οπιοειδών και ταυτόχρονη αρνητική ρύθμιση των κ-υποδοχέων οπιοειδών). Οι υποδοχείς οπιοειδών είναι γνωστό ότι ρυθμίζουν τα σήματα κνησμού και τη φλεγμονή, με την ενεργοποίηση του κ-υποδοχέα οπιοειδών να μειώνει τον κνησμό και να προκαλεί ανοσοτροποποιητικές επιδράσεις.
Η ενεργοποίηση των κ-υποδοχέων οπιοειδών στους περιφερικούς αισθητικούς νευρώνες και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος από τη διφελικεφαλίνη, θεωρείται μηχανιστικά υπεύθυνη για την αντικνησμώδη και αντιφλεγμονώδη δράση της.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο
Σε δύο κύριες κλινικές μελέτες φάσης 3, με παρόμοιο διπλά τυφλό, τυχαιοποιημένο, ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο σχεδιασμό (KALM-1 και KALM-2), ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με μέτριας έως σοβαρής μορφής κνησμό έλαβαν είτε εικονικό φάρμακο, είτε 0,5 μικρογραμμάρια/kg διφελικεφαλίνης ενδοφλεβίως 3 φορές την εβδομάδα μετά την αιμοκάθαρση για 12 εβδομάδες. Επιτρέπονταν έως 4 δόσεις την εβδομάδα το μέγιστο σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε πρόσθετη αιμοκάθαρση κατά τη διάρκεια μιας δεδομένης εβδομάδας. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο και στις δύο μελέτες ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν μείωση τουλάχιστον κατά 3 μονάδες σε σχέση με την αρχική τιμή στην αριθμητική κλίμακα βαθμολόγησης του χειρότερου κνησμού (Worst Itching-Numerical Rating Scale, WI-NRS) στις 12 εβδομάδες. Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία και στις δύο μελέτες ήταν τα ποσοστά των ασθενών με βελτίωση του WI-NRS κατά τουλάχιστον 4 μονάδες μετά από 12 εβδομάδες και οι αλλαγές στη βαρύτητα του κνησμού και στην ποιότητα ζωής (QoL) που σχετίζεται με τον κνησμό, όπως μετρήθηκαν με τον συνολικό δείκτη Skindex-10 και την κλίμακα κνησμού 5-D. Συμπεριλήφθηκε επίσης μια ανάλυση ατόμων που παρουσίασαν ανταπόκριση με βάση τη συνολική εντύπωση του ασθενούς για την αλλαγή (Patient Global Impression of Change).
Στις κύριες μελέτες εντάχθηκαν συνολικά 851 ασθενείς με μέτριας έως σοβαρής μορφής κνησμό (αρχική τιμή WI-NRS > 4). Η μέση ηλικία ήταν τα 59 έτη, το 33,1% ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω, το 11,1% ήταν ηλικίας 75 ετών και άνω, ενώ το 60% των ασθενών ήταν άνδρες. Η μέσες βαθμολογίες WI-NRS κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 7,18 και στα δύο σκέλη, διφελικεφαλίνης και εικονικού φαρμάκου. Οι διάμεσες βαθμολογίες WI-NRS κατά την αρχική αξιολόγηση ήταν 7,13 (εύρος 4,2 έως 10) το σκέλος της διφελικεφαλίνης και 7,13 (εύρος 4,1 έως 10) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Άλλα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν συγκρίσιμα στα σκέλη της διφελικεφαλίνης και του εικονικού φαρμάκου: χρόνος από τη διάγνωση της χρόνιας νεφρικής νόσου (8,22 έτη έναντι 8,54 ετών), διάρκεια του κνησμού (3,20 έτη έναντι 3,31 ετών) και χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που προορίζονται για την ανακούφιση του κνησμού όπως τα αντιισταμινικά, τα κορτικοστεροειδή, η γκαμπαπεντίνη ή η πρεγκαμπαλίνη (37,5% έναντι 38%). Στις διάφορες μελέτες, η διφελικεφαλίνη μείωσε σημαντικά την ένταση του κνησμού και βελτίωσε την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με τον κνησμό σε διάστημα 12 εβδομάδων, όπως φαίνεται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Σύνοψη των πρωτεουσών και των κύριων δευτερευουσών εκβάσεων των μελετών KALM-1 και KALM-2 κατά την εβδομάδα 12
| Καταληκτικό σημείο στο τέλος της εβδομάδας 12 | KALM-1 (n = 378) διφελικεφαλίνη (n = 189) | Εικονικό φάρμακο (n = 189) | KALM-2 (n = 473) διφελικεφαλίνη (n = 237) | Εικονικό φάρμακο (n = 236) |
|---|---|---|---|---|
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο | ||||
| WI-NRS Ασθενείς με βελτίωση ≥ 3-βαθμούς (%) | 51,0% (p < 0,001) | 27,6% | 54,0% (p = 0,02) | 42,2% |
| Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία | ||||
| WI-NRS Ασθενείς με βελτίωση ≥ 4-βαθμούς (%) | 38,9% (p < 0,001) | 18,0% | 41,2% (p = 0,01) | 28,4% |
| Skindex-10 Μεταβολή από την αρχική τιμή [συνολική βαθμολογία] | -17,2 (p < 0,001) | -12,0 | -16,6 (p = 0,171) | -14,8 |
| Κνησμός 5-D Μεταβολή από την αρχική τιμή [συνολική βαθμολογία] | -5,0 (p < 0,001) | -3,7 | -4,9 | -3,8 |
1 Δεν ελέγχθηκε με βάση την ιεραρχική σειρά δοκιμών.
Στην Εικόνα 1 παρουσιάζεται το μέσο ποσοστό των μελετών KALM-1 και KALM-2 με βελτίωση ≥ 3 βαθμών από την αρχική τιμή στη βαθμολογία WI-NRS, ανά εβδομάδα μελέτης. Με βάση την αναλογία πιθανοτήτων, στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις υπέρ της ομάδας της διφελικεφαλίνης παρατηρήθηκαν έως την εβδομάδα 3 της μελέτης KALM-1 και έως την εβδομάδα 2 της μελέτης KALM-2 και συνεχίστηκαν σε κάθε επόμενη εβδομάδα έως την εβδομάδα 12 και στις δύο μελέτες.
Εικόνα 1: Ποσοστό ασθενών με βελτίωση ≥ 3 βαθμών στη βαθμολογία WI-NRS ανά εβδομάδα στη μελέτη KALM-1 και KALM-2 (πληθυσμός ITT)
KALM-1 [αδύνατη ανάγνωση]
KALM-2 [αδύνατη ανάγνωση]
CI = διάστημα εμπιστοσύνης, ITT = με πρόθεση για θεραπεία, LS = ελάχιστα τετράγωνα, WI-NRS = αριθμητική κλίμακα βαθμολόγησης του χειρότερου κνησμού
Μελέτες επέκτασης ανοικτής επισήμανσης
Η επίδραση της θεραπείας με διφελικεφαλίνη για έως και 52 εβδομάδες αξιολογήθηκε με τη χρήση της κλίμακας κνησμού 5-D στις μονού σκέλους επεκτάσεις ανοικτής επισήμανσης των μελετών KALM-1 και KALM-2 που περιλάμβαναν 712 ασθενείς.
Στους ασθενείς που άλλαξαν από εικονικό φάρμακο σε διφελικεφαλίνη στο τέλος της διπλά τυφλής φάσης, παρατηρήθηκε βελτίωση της βαθμολογίας κνησμού 5-D μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας, με μέση τιμή LS (SE) της μεταβολής από την αρχική τιμή, συγκρίσιμη με τους ασθενείς που έλαβαν διφελικεφαλίνη από την έναρξη της μελέτης: −6,0 (0,22) έναντι −5,7 (0,23). Η βελτίωση στη βαθμολογία κνησμού 5-D διατηρήθηκε και στις δύο ομάδες θεραπείας κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 52-εβδομάδων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Συνολικά 8 έφηβοι (ηλικίας 12 έως 17 ετών) που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση εντάχθηκαν σε μια μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, ενός σκέλους, για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής μιας εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης διφελικεφαλίνης. Έχει καταδειχθεί ότι η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης διφελικεφαλίνης 0,5 μg/kg, με βάση το ξηρό σωματικό βάρος, παρέχει παρόμοια έκθεση μεταξύ εφήβων και ενηλίκων σε HD. Το προφίλ ασφάλειας της διφελικεφαλίνης 0,5 μg/kg ξηρού σωματικού βάρους, χορηγούμενης σε εφήβους ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση, ήταν σύμφωνο με το γνωστό προφίλ ασφάλειας της διφελικεφαλίνης στους ενήλικες.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη διφελικεφαλίνη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία του κνησμού που σχετίζεται με τη χρόνια νεφρική νόσο (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η ολική κάθαρση της διφελικεφαλίνης στο σώμα μειώθηκε σε σύγκριση με τους υγιείς συμμετέχοντες και οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα μειώθηκαν αργά έως ότου απομακρύνθηκαν κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Λόγω του γεγονότος ότι το 70-80% της διφελικεφαλίνης απομακρύνθηκε κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, η διφελικεφαλίνη χορηγείται μετά από κάθε συνεδρία αιμοκάθαρσης σε αυτούς τους ασθενείς. Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη διακύμανση μεταξύ ατόμων στους συμμετέχοντες που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση που λαμβάνουν 0,5 μικρογραμμάρια/kg διφελικεφαλίνης υποδεικνύουν ότι η διακύμανση του AUC μπορεί να υπερβεί το 30%.
Κατανομή
Η δέσμευση της διφελικεφαλίνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή έως μέτρια (24-32%), και δεν επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία. Ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση κυμαίνονταν από 145 έως 189 ml/kg σε υγιή άτομα και από 214 έως 301 ml/kg σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με μέτριας έως σοβαρής μορφής κνησμό. Η διείσδυση της διφελικεφαλίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι περιορισμένη (κάτω από το όριο ποσοτικού προσδιορισμού), όπως προκύπτει από φυσικοχημικά και in-vitro δεδομένα και από δεδομένα σε ζώα.
Αποβολή
Σε υγιή άτομα, η κύρια οδός αποβολής της διφελικεφαλίνης είναι η νεφρική, καθώς περίπου το 81% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, σε σύγκριση με το 11% που απεκκρίνεται στα κόπρανα. Τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε άτομα που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, το μεγαλύτερο μέρος της δόσης που απεκκρίθηκε στα ούρα και τα κόπρανα ήταν αμετάβλητη διφελικεφαλίνη με μικρές ποσότητες θεωρούμενων μεταβολιτών, εκ των οποίων κανένας δεν υπερέβαινε το 2,5%. Η μέση συνολική κάθαρση κυμαίνονταν από 54 έως 71 ml/h/kg και ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής από 2 έως 3 ώρες. Αντίθετα, σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η αποβολή ήταν κυρίως μέσω των κοπράνων και αντιπροσώπευε κατά μέσο όρο περίπου το 59% της δόσης, ενώ περίπου το 19% ανακτήθηκε στο διήθημα της αιμοκάθαρσης και περίπου το 11% διαπιστώθηκε στα ούρα. Σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση συνολική κάθαρση μειώθηκε και ο χρόνος ημίσειας ζωής αυξήθηκε κατά περίπου στο 10πλάσιο, με εύρος 5,3 έως 7,5 ml/h/kg και 23 έως 31 ώρες, αντίστοιχα.
Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Η διφελικεφαλίνη δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4, ούτε αναστολέα των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A4/5 και διαθέτει ελάχιστη έως καθόλου δυνατότητα επαγωγής των ανθρώπινων CYP1A2, CYP2B6 ή CYP3A. Δεν αποτελεί επίσης αναστολέα των ενζύμων γλυκουρονίδωσης (UGT1A3, UGT1A9 ή UGT2B7).
Επιπλέον, η διφελικεφαλίνη δεν αποτελεί αναστολέα των BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OCT3, P-γλυκοπρωτεΐνη, PEPT1 ή PEPT2 και δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα ASBT, BCRP, BSEP, LAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2, OAT1, OAT2, OAT3, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OSTαβ, P-γλυκοπρωτεΐνη, PEPT1 ή PEPT2.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική της διφελικεφαλίνης καταδείχθηκε ότι είναι γραμμική και αναλογική με τη δόση σε υγιή άτομα (δοκιμάστηκε σε εύρος δόσεων 1 έως 40 και από 1 έως 20 μικρογραμμάρια/kg σε μελέτες εφάπαξ και επαναλαμβανόμενης δόσης, αντίστοιχα). Η αναλογικότητα της δόσης σε σταθερή κατάσταση τεκμηριώθηκε επίσης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και λαμβάνουν επαναλαμβανόμενες δόσεις από 0,5 έως 2,5 μικρογραμμάρια/kg, 3 φορές την εβδομάδα για 1 εβδομάδα. Ωστόσο, σε μια άλλη μελέτη παρατηρήθηκε αναλογικότητα της δόσης στις δόσεις 0,5 και 1 μικρογραμμαρίων/kg, αλλά όχι στη δόση 1,5 μικρογραμμαρίων/kg. Οι χαμηλότερες τιμές συγκέντρωσης στο πλάσμα έφτασαν σε σταθερή κατάσταση από τη δεύτερη δόση και για τη δόση 0,5 μικρογραμμαρίων/kg ο μέσος λόγος συσσώρευσης ήταν 1,144 σε μία μελέτη με βάση το AUC0-48h και 1,33 σε μια άλλη μελέτη με βάση το AUC0-44h καταδεικνύοντας ότι η διακύμανση για τις παραμέτρους συσσώρευσης μπορεί να υπερβεί το 30%.
Χαρακτηριστικά σε ειδικές ομάδες ατόμων ή ασθενών
Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι παράγοντες όπως η ηλικία, το φύλο, η εθνότητα ή η ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της διφελικεφαλίνης.
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, άλλα θεραπευτικά προϊόντα, κωδικός ATC: V03AX04 ### Μηχανισμός δράσης Η διφελικεφαλίνη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα κάππα των οπιοειδών με χαμηλή διείσδυση στο κεντρικό…
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία όλα τα άλλα θεραπευτικά προϊόντα, άλλα θεραπευτικά προϊόντα, κωδικός ATC: V03AX04 ### Μηχανισμός δράσης Η διφελικεφαλίνη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής του υποδοχέα κάππα των οπιοειδών με χαμηλή διείσδυση στο κεντρικό…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κάλιο ορού (K⁺) | scienceΗλεκτρολύτες & μεταβολικά | συχνή | — |