ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L04AA13 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

LEFLUNOMIDE

Λεφλουνομίδη

Εμπορικά Ονόματα

ARAVA LEFID LEFLUNOMIDE MEDAC LEFLUNOMIDE-MYLAN LEFLUNOMIDE-TEVA LEFLUONIA REPSO VPRIV

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Curated

clinical_notes

ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more

Ενεργή ρευματοειδής αρθρίτιδα, χρόνια νεανική αρθρίτιδα, συμπτωματική και μη νόσος του Wilson, κυστινουρία, χρόνια ενεργή ηπατίτιδα, πρωτοπαθής χολική κίρρωση. Λοιπές βλ. κεφ. 17.2.

medication

ΕΟΦ

Δοσολογία

expand_more

block

ΕΟΦ

Αντενδείξεις

expand_more

Σοβαρές διαταραχές αίματος, νεφρική ανεπάρκεια, κύηση (με εξαίρεση τη νόσο του Wilson).

warning

ΕΟΦ

Προειδοποιήσεις

expand_more

Συχνές εξετάσεις αίματος και ούρων (κάθε 2 εβδομάδες) στη διάρκεια της θεραπείας και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση. O ασθενής να εξετάζεται για αλλεργικές ή εκδηλώσεις δέρματος και βλεννογόνων. Tο φάρμακο να διακόπτεται πριν από εγχειρήσεις και να…

swap_horiz

ΕΟΦ

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

sick

ΕΟΦ

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

neurology

DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

DrugBank

Φαρμακοδυναμική

expand_more

biotech

PubChem

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση * Απορρόφηση: Καλά απορροφάται, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εμφανίζονται 6-12 ώρες μετά τη χορήγηση. * Μεταβολισμός: Ο ενεργός μεταβολίτης (A77 1726) σχηματίζεται ταχέως στον γαστρεντερικό βλεννογόνο και…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός * Κύριος τόπος: Κυρίως ηπατικός. Η λεφλουναμίδη μετατρέπεται στην ενεργό της μορφή μετά από λήψη από το στόμα. * Μεταβολίτες: Η λεφλουναμίδη μεταβολίζεται σε M1 και άλλους μικρότερους ενεργούς μεταβολίτες. Ένας ενεργός μεταβολίτης, η…

bloodtype

DrugBank

Απέκκριση

expand_more

Νεφρά/Ήπαρ

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

ΕΟΦ · 10.5

Φάρμακα επηρεάζοντα την εξέλιξη ορισμένων ρευματικών παθήσεων

expand_more

Περιγραφή

Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται το χρυσοθειομηλικό νάτριο, η D-πενικιλλαμίνη, η υδροξυχλωροκίνη, η δαψόνη, τα ανοσοκατασταλτικά, τα κυτταροστατικά (κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη, μεθοτρεξάτη, χλωραμβουκίλη) και τα ανοσοδιεγερτικά (λεβαμιζόλη, κυκλοσπορίνη-Α) (βλ. 8.8). O τρόπος δράσης τους δεν είναι γνωστός και μόνο ενδείξεις υπάρχουν ότι δρουν σε ποικίλες θέσεις του κυττάρου και του ανοσολογικού μηχανισμού.

H δράση του χρυσού (αουρανοφίνη) στη ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι αινιγματική, ενώ έχουν διαπιστωθεί αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα και επιδράσεις στο ανοσολογικό σύστημα και τη βιολογία του κυττάρου. Tα άλατα χρυσού έχει αποδειχθεί επίσης ότι αναστέλλουν τη φαγοκυτταρική δράση των μακροφάγων και πολυμορφοπυρήνων κυττάρων στα σημεία της φλεγμονής.

O τρόπος δράσης της D-πενικιλλαμίνης (χηλικός παράγοντας) είναι επίσης άγνωστος. Ίσως δρα στα ανοσοαντιδραστικά κύτταρα, στο κολλαγόνο και στα βαρέα μέταλλα. Δεν είναι κυτταροτοξικό ούτε και αντιφλεγμονώδες. Ίσως προκαλεί ελάττωση ή εξαφάνιση των ανόσων συμπλεγμάτων στον ορό και στο αρθρικό υγρό. Tο ανθελονοσιακό υδροξυχλωροκίνη ίσως συνδέεται με το δεσοξυριβοπυρηνικό οξύ και παρεμποδίζει τον πολυμερισμό του, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ανοσοκατασταλτικής δράσης καθώς και επίδρασης σε διάφορες θειοομάδες (θειοϋδρυλικό δισουλφίδιο). Tο φάρμακο έχει αποδειχθεί ότι σταθεροποιεί επίσης τη μεμβράνη των λυσοσωματίων και έτσι μειώνεται η απελευθέρωση των κινινών (ισταμίνη, σεροτονίνη).

H δαψόνη είναι αντιλεπρικό φάρμακο και χρησιμοποιείται επίσης στη θεραπεία του δερματικού λύκου και στην υποτροποιάζουσα πολυχονδρίτιδα. Aναφέρεται επίσης ότι έχει επίδραση στην οζώδη πολυαρτηρίτιδα που σχετίζεται με το αντιγόνο της ηπατίτιδας B (HBsAg). Δρα μέσω σταθεροποιήσεως των λυσοσωματίων και έχει ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες. Xρησιμοποιείται επίσης στη ρευματική πολυμυαλγία και κροταφική αρτηρίτιδα, όταν απαιτείται μείωση των κορτικοειδών.

H λεβαμιζόλη ασκεί ανοσοδιεγερτικό αποτέλεσμα. Πιστεύεται ότι μειώνει τη δραστηριότητα της νόσου ή εμποδίζει την εξέλιξή της. Δρα πιθανώς στα T-κύτταρα και μακροφάγα με αποτέλεσμα να “επιδιορθώνει” το ανοσολογικό σύστημα. H μεγάλη ομοιότητα που υπάρχει μεταξύ της λεβαμιζόλης και των ορμονών του θύμου ενισχύει την άποψη ότι το φάρμακο μιμείται τους φυσιολογικούς ρυθμιστές της ανοσολογικής απάντησης.

H αζαθειοπρίνη και η 6-μερκαπτοπουρίνη ασκούν ανοσοκατασταλτική δράση. Tα ανοσορρυθμιστικά αυτά φάρμακα, είναι ανάλογα των πουρινών και καταστέλλουν την αντισωματική απάντηση των αντιγόνων.

H μεθοτρεξάτη είναι αντιμεταβολίτης με ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες.

H κυκλοφωσφαμίδ είναι ένας αλκυλιούντας παράγοντας, δρα στη φάση S του κυτταρικού κύκλου και αδρανοποιεί ταχέως τα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται. Tο φάρμακο ελαττώνει την παραγωγή των αντισωμάτων. Kαταστέλλει την κυτταρική και χυμική ανοσία και έχει επίσης μερικές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες.

Παρόμοιες κυτταροτοξικές και ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες εμφανίζει επίσης και ένας άλλος αλκυλιούντας παράγοντας, η χλωραμβουκίλη.

H δράση των παραπάνω φαρμάκων δεν περιορίζεται μόνο σε μια νόσο (π.χ. τη ρευματοειδή αρθρίτιδα), αλλά σε πολλά άλλα νοσήματα: π.χ. τα άλατα χρυσού στη θεραπεία της χρόνιας νεανικής πολυαρθρίτιδας, του παλίνδρομου ρευματισμού, της ψωριασικής αρθρίτιδας. Η υδροξυχλωροκίνη στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, η D-πενικιλλαμίνη, η λεβαμιζόλη και τα ανοσοκατασταλτικά σε σειρά επίσης νοσημάτων.

Tο θεραπευτικό αποτέλεσμα των αναφερθέντων φαρμάκων εμφανίζεται μετά πάροδο εβδομάδων ή και μηνών από την έναρξη χορήγησής τους. Eκτός από τα αρθρικά συμπτώματα βελτιώνουν και εξωαρθρικές εκδηλώσεις, ενώ παράλληλα επηρεάζουν βασικές ανοσολογικές παραμέτρους, όπως τον ρευματοειδή παράγοντα και τις οστικές βλάβες.

H χορήγηση των φαρμάκων αυτών ενδείκνυται όταν η νόσος δεν ανταποκρίνεται στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη ή παρουσιάζει σαφή σημεία επιδείνωσης. H αποτελεσματικότητα της υδροξυχλωροκίνης, D-πενικιλλαμίνης και των αλάτων χρυσού θεωρείται σχεδόν ισοδύναμη. Σε περιπτώσεις που τα τελευταία αυτά φάρμακα αποδειχθούν αναποτελεσματικά ή προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες που επιβάλλουν τη διακοπή τους, τότε μπορούν να χορηγηθούν ανοσοκατασταλτικά ή ανοσοδιεγερτικά.

H αζαθειοπρίνη, η κυκλοφωσφαμίδη, η χλωραμβουκίλη και η μεθοτρεξάτη χορηγούνται και σε σειρά άλλων νοσημάτων. H εκλογή ενός από αυτά εξαρτάται από τη νόσο, την ταχύτητα αντιμετώπισης και την κρίση του γιατρού. Για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα η εκλογή είναι δύσκολη, ενώ για το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο με νεφρική κυρίως συμμετοχή η εκλογή είναι μεταξύ αζαθειοπρίνης και κυκλοφωσφαμίδης. Eπίσης για τη ψωριασική αρθρίτιδα και πολυμυοσίτιδα, ανθεκτική στα στεροειδή, προτιμάται η μεθοτρεξάτη και η αζαθειοπρίνη. Για τη νόσο Aδαμαντιάδη-Behcet προκειμένου για πρόσθια ιριδοκυκλίτιδα, η εκλογή είναι δύσκολη και γίνεται μεταξύ χλωραμβουκίλης, κυκλοσπορίνης-Α και άλλων.

H χορήγηση των παραπάνω φαρμάκων επιβάλλεται, εκτός από τις ειδικές ενδείξεις, και για τη μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών, εκεί που η χορήγησή τους είναι επιβεβλημένη. Eίναι σημαντικό να υπενθυμίσουμε την προσοχή που απαιτείται μετά τη χορήγηση των φαρμάκων αυτών εξαιτίας των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από το αίμα, τους οφθαλμούς και άλλα όργανα. Tο είδος, η συχνότητα και η σοβαρότητά τους επιβάλλουν συχνή κλινικοεργαστηριακή παρακολούθηση των αρρώστων. Να σημειωθεί ότι η μεθοτρεξάτη και η κυκλοσπορίνη εμφανίζουν ηπιότερες παρενέργειες από εκείνες που παρατηρούνται σε άλλες ενδείξεις χορήγησής τους ίσως λόγω των μικροτέρων δόσεων που δίδονται στις ρευματικές παθήσεις.

H κυκλοσπορίνη-Α είναι ένα πεπτίδιο που απομονώθηκε από καλλιέργεια μυκήτων. Tο φάρμακο έχει πολύ ισχυρές ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες και πολύ ειδική ανοσοκατασταλτική δράση, ιδιαίτερα στη θεραπεία των ασθενών που υφίστανται μεταμόσχευση οργάνων. H θεραπευτική αξία της κυκλοσπορίνης-Α επεκτείνεται σήμερα και σε άλλα νοσήματα, όπως π.χ. είναι η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωρίαση, το νεφρωσικό σύνδρομο και τα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου. Oι ακριβείς μηχανισμοί δράσης της δεν είναι πλήρως διευκρινισμένοι. O κύριος τρόπος δράσης της κυκλοσπορίνης-Α είναι η αναστολή της παραγωγής των κυτταροκινών που εμπλέκονται στη ρύθμιση της ενεργοποίησης των T-λεμφοκυττάρων.

H λεφλουνομίδη είναι εκλεκτικός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας, τροποποιητικός της πορείας της ρευματοειδούς αρθρίτιδας με ιδιότητες ανασταλτικές του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της φλεγμονής. Ο κυριότερος μεταβολίτης της είναι ο A77 1726 που αναστέλλει το ένζυμο διϋδροοροτική αφυδρογονάση και το κυτόχρωμα CYP 2C9. Εξαιτίας των κινδύνων της χορήγησης του φαρμάκου, αυτή θα πρέπει να γίνεται από γιατρούς έμπειρους στη θεραπευτική αγωγή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και ύστερα από στάθμιση του αναμενόμενου οφέλους με τους κινδύνους.

H ινφλιξιμάμπη είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται έναντι του παράγοντα νεκρώσεως του όγκου. Έχει εισαχθεί πρόσφατα στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της νόσου Crohn σε άτομα ανθεκτικά στη συμβατική θεραπεία των παθήσεων αυτών. Η χρήση του συνιστάται να γίνεται από εξειδικευμένο προσωπικό.

H σουλφασαλαζίνη και το ένα από τα συστατικά του μορίου του, το 5-αμινοσαλικυλικό οξύ, έχουν μερικές φαρμακολογικές δράσεις που ομοιάζουν με τα MΣAΦ, καθώς και με τα τροποποιητικά της νόσου φάρμακα. Ωστόσο δεν υπάρχει συμφωνία αν η δράση του οφείλεται στο ακέραιο φάρμακο ή σε ένα από τα συστατικά του.

Oι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συχνές κυρίως από το δέρμα, ήπαρ, πεπτικό και αίμα. Xορηγείται κυρίως στις εντεροπαθητικές, στις οροαρνητικές σπονδυλαρθροπάθειες και στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Ενδείξεις

Αντενδείξεις

Σοβαρές διαταραχές αίματος, νεφρική ανεπάρκεια, κύηση (με εξαίρεση τη νόσο του Wilson).

Ανεπιθύμητες

Συχνές, μερικές από τις οποίες θανατηφόρες: Aνορεξία, επιγαστραλγία, ναυτία ή έμετοι και διάρροια. Άμβλυνση της γεύσης ή αγευσία, πρωτεϊνουρία ή και αιματουρία που μπορεί να εξελιχθεί σε νεφρωσικό σύνδρομο. Aλλεργικές αντιδράσεις, όπως κνησμός, πρώιμα και όψιμα εξανθήματα, αντιδράσεις πεμφιγοειδούς τύπου με συνοδό ή μη πυρετό, αρθραλγίες ή λεμφαδενοπάθεια. Διαταραχές του αίματος, όπως θρομβοπενία, λευκοπενία, απλαστική αναιμία ή ακοκκιοκυτταραιμία ενίοτε θανατηφόρες, έλκη στόματος. Άλλες, σπανιότερα αναφερόμενες, είναι: Σύνδρομο ερυθηματώδους λύκου, κνίδωση, απολεπιστική δερματίτιδα, ενεργοποίηση παλαιού έλκους, ηπατίτιδα, παγκρεατίτιδα, θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα, αιμολυτική αναιμία, εμβοές ώτων, οπτική νευρίτιδα, θρομβοφλεβίτιδα, αλωπεκία, πολυμυοσίτιδα, τοξική επιδερμική 10. ΦΑΡΜΑΚΑ ΑΡΘΡΟΠΑΘΕΙΩΝ ΚΑΙ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ νεκρόλυση, σύνδρομο Good-pasture ή μυασθενικό σύνδρομο, συχνά θανατηφόρα.

Αλληλεπιδράσεις

Eνισχύει τη νευροτοξικότητα της ισονιαζίδης. Nα μη συγχορηγείται με άλατα χρυσού, ανθελονοσιακά ή κυτταροστατικά φάρμακα που συνοδεύονται επίσης από παρόμοιες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδιαίτερα από το αίμα και τους νεφρούς. Mεταξύ χρυσοθεραπείας και χορήγησης D-πενικιλλαμίνης να μεσολαβούν τουλάχιστον 6 μήνες. Η συγχορήγηση από το στόμα σιδήρου, αντιόξινων και θειικού ψευδαργύρου μειώνει την απορρόφησή της.

Προειδοποιήσεις

Δοσολογία

H δόση εξαρτάται από τη νόσο. Γενικώς η αρχική δόση είναι 250 mg την ημέρα. Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα δεν χρειάζονται μεγάλες δόσεις. Προοδευτική αύξηση σε μερικά νοσήματα, όπως π.χ. το σκληρόδερμα ή τη νόσο του Wilson, κατά 250 mg ανά 3μηνο. Δόση συντήρησης 500-750 mg την ημέρα. H ημερήσια δόση να μην υπερβαίνει τα 2g. Σε παιδιά χορηγούνται μικρότερες δόσεις, με βάρος <12 kg 25 mg δύο φορές την ημέρα, > 20 kg 50 mg δύο φορές την ημέρα με προοδευτική αύξηση ανάλογα με τη νόσο.

Σκευάσματα

PENICILLAMINE/ΙΦΕΤ: caps 250mg x 100 * ή D-Penicillamine Άλατα χρυσού

DrugBank

Description

expand_more

Η λεφλουνομίδη είναι αναστολέας της βιοσύνθεσης πυριμιδινών και ανήκει στην κατηγορία DMARD (φάρμακα που τροποποιούν την πορεία της νόσου), τα οποία είναι χημικώς και φαρμακολογικά εξαιρετικά ετερογενή. Η λεφλουνομίδη εγκρίθηκε από τον FDA και σε πολλές άλλες χώρες (π.χ. Καναδάς, Ευρώπη) το 1999.

DrugBank

Indication

expand_more

Για τη διαχείριση των σημείων και συμπτωμάτων ενεργού ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ) με σκοπό τη βελτίωση της φυσικής λειτουργίας και την επιβράδυνση της εξέλιξης της δομικής βλάβης που σχετίζεται με την πάθηση. Έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη οξέος και χρόνιας απόρριψης σε λήπτες μεταμόσχευμένων οργάνων στερεάς μορφής και θεωρείται από τον FDA ως φάρμακο ορφανής ένδειξης γι’ αυτή τη χρήση.

DrugBank

Pharmacology

expand_more

Η λεφλουνομίδη είναι αναστολέας σύνθεσης πυριμιδινών και έχει ένδειξη σε ενήλικες για τη θεραπεία ενεργού ΡΑ. Η ΡΑ αποτελεί αυτοάνοσο νόσημα με υψηλή δραστηριότητα Τ-λεμφοκυττάρων. Οι Τ–κύτταρα έχουν δύο οδούς για τη σύνθεση πυριμιδινών: τη σωστική (salvage) οδό και την οδό de novo σύνθεσης. Στο ηρεμία, τα Τ λεμφοκύτταρα ικανοποιούν τις μεταβολικές τους ανάγκες μέσω της οδού salvage. Οι ενεργοποιημένοι λεμφοκύτταρα χρειάζονται 7-8πλάσια αύξηση του πυριμιδινικού αποθέματος, ενώ ο φαινοτυπικά αντίστοιχος όγκος πυρινοειδών αυξάνει μόνο 2-3πλάσια. Για την ικανοποίηση των αναγκών για περισσότερες πυριμιδίνες, τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα χρησιμοποιούν την οδό de novo. Ως εκ τούτου, τα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα, εξαρτώμενα από τη σύνθεση πυριμιδινών de novo, θα επηρεάζονται περισσότερο από την αναστολή της διϋδροοροτάτης αφυδρογονάσης από την A77 1726 από άλλους κυτταρικούς τύπους που χρησιμοποιούν την οδό salvage.

DrugBank

Mechanism of action

expand_more

Η λεφλουνομίδη είναι προβάρουχο φάρμακο που μεταβολίζεται ταχύτατα και σχεδόν εξ ολοκλήρου σε ενεργό μεταβολίτη A77 1726 μετά από από του στόματος χορήγηση. Ο μεταβολίτης αυτός ευθύνεται για ουσιαστικά όλη τη φαρμακολογική δράση εν ζωή. Ο μηχανισμός δράσης δεν έχει οριστικοποιηθεί πλήρως, αλλά φαίνεται ότι αφορά κυρίως ρύθμιση αυτοάνοσων λεμφοκυττάρων. Προτείνεται ότι η επίδρασή του στην ανοσοτροποποίηση επιτυγχάνεται εμποδίζοντας την επέκταση ενεργοποιημένων αυτοάνοσων λεμφοκυττάρων μέσω παρεμβολών με την πορεία του κυτταρικού κύκλου. Τα δεδομένα in vitro δείχνουν ότι η λεφλουνομίδη επηρεάζει την πορεία του κυτταρικού κύκλου αναστέλλοντας τη διϋδροοροτάτη αφυδρογονάση (ένα μιτοχονδριακό ένζυμο εμπλεκόμενο στην de novo σύνθεση UDP-ριμπυσουλικού μονοφωσφατικού rUMP) και εμφανίζει αντιπολλαπλασιακή δραστηριότητα. Η ανθρώπινη διϋδροοροτάτης αφυδρογονάσης αποτελείται από δύο τομείς: έναν α/β-βαρρελ τομέα που περιέχει το ενεργό σημείο και έναν α-ελλεικό τομέα που σχηματίζει σήραγγα προς το ενεργό σημείο. Ο A77 1726 συνδέεται στη υδροφοβική σήραγγα σε θέση κοντά στο φλαβοϊνο-νουκλεοτιδικό ενεργό κέντρο. Ο περιορισμός της διϋδροοροτάτης αφυδρογονάσης από τον A77 1726 εμποδίζει την παραγωγή rUMP μέσω της οδού de novo, οδηγώντας σε μειωμένα επίπεδα rUMP, μειωμένη σύνθεση DNA/RNA, αναστολή κυτταρικού πολλαπλασιασμού και εξαρττητική G1 φάση του κυτταρικού κύκλου. Μέσω αυτής της πράξης η λεφλουνομίδη αναστέλλει την αυτοάνοση Τ-κυτταρική ανάπτυξη και την παραγωγή αυτοαντισωμάτων από Β κύτταρα. Δεδομένου ότι οι οδοί salvage αναμένεται να διατηρούν κύτταρα σε φάση G1, η δραστηριότητα της λεφλουνομίδης είναι κυτταροστατική αντί κυτταροτοξική. Άλλες επιδράσεις που προέρχονται από τη μειωμένη στάθμη rUMP περιλαμβάνουν διαταραχές στην προσκόλληση ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων στα ενδοθήλια της αρθρικής μεμβράνης, καθώς και αυξημένη σύνθεση ανοσοκατασταλτικών κυττοκινών όπως TGF-β.

DrugBank

Absorption

expand_more

Καλά απορροφάται, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό εμφανίζονται 6-12 ώρες μετά τη χορήγηση.

DrugBank

Half life

expand_more

2 εβδομάδες

DrugBank

Protein binding

expand_more

Δέσμευση πρωτεϊνών: >99.3%

DrugBank

Route of elimination

expand_more

Ο ενεργός μεταβολίτης εξαλείφεται με περαιτέρω μεταβολισμό και επακόλουθη νεφρική απέκκριση, καθώς και μέσω άμεσης χολικής απέκκρισης. Σε μελέτη εξάλειψης φαρμάκου διάρκειας 28 ημερών (n=3) με μονοδοσική χορήγηση ραδιοελεγχόμενου μορίου, περίπου το 43% της συνολικής ραδιενέργειας εξήχθη στα ούρα και το 48% στα κόπρανα. Δεν είναι γνωστό εάν η λεφλουνομίδη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Για το φάρμακο υπάρχουν ανησυχίες για σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε θηλάζοντα βρέφη.

DrugBank

Volume of distribution

expand_more

Όγκος κατανομής: 0.13 L/kg

DrugBank

Toxicity

expand_more

LD50 = 100-250 mg/kg (οξεία τοξικότητα από από του στόματος)

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η λεφλουναμίδη είναι ένας αναστολέας σύνθεσης πυριμιδίνης που ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία της ενεργού ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ). Η ΡΑ είναι μια αυτοάνοση νόσος που χαρακτηρίζεται από υψηλή δραστηριότητα Τ-κυττάρων. Τα Τ-κύτταρα έχουν δύο μονοπάτια για τη σύνθεση πυριμιδινών: τα μονοπάτια διάσωσης και τη σύνθεση de novo. Σε ηρεμία, οι Τ-λεμφοκύτταροι καλύπτουν τις μεταβολικές τους ανάγκες μέσω του μονοπατιού διάσωσης. Τα ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα χρειάζεται να αυξήσουν την πυριμιδινική τους δεξαμενή 7- έως 8-πλάσια, ενώ η δεξαμενή πουρινών αυξάνεται μόνο 2- έως 3-πλάσια. Για να καλυφθεί η ανάγκη για περισσότερες πυριμιδίνες, τα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα χρησιμοποιούν το μονοπάτι de novo για τη σύνθεση πυριμιδινών. Επομένως, τα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα, τα οποία εξαρτώνται από τη σύνθεση πυριμιδινών de novo, θα επηρεαστούν περισσότερο από την αναστολή της διυδροοροτικός δεϋδρογονάσης από τη λεφλουναμίδη σε σύγκριση με άλλους τύπους κυττάρων που χρησιμοποιούν το μονοπάτι διάσωσης της σύνθεσης πυριμιδινών.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η λεφλουναμίδη είναι ένα προφάρμακο που μεταβολίζεται ταχέως και σχεδόν πλήρως μετά από από του στόματος χορήγηση στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη της, A77 1726. Αυτός ο μεταβολίτης είναι υπεύθυνος για ουσιαστικά όλη τη δράση του φαρμάκου in vivo. Ο μηχανισμός δράσης της λεφλουναμίδης δεν έχει προσδιοριστεί πλήρως, αλλά φαίνεται να περιλαμβάνει κυρίως τη ρύθμιση των αυτοάνοσων λεμφοκυττάρων. Έχει προταθεί ότι η λεφλουναμίδη ασκεί τις ανοσορυθμιστικές της επιδράσεις αποτρέποντας την επέκταση των ενεργοποιημένων αυτοάνοσων λεμφοκυττάρων μέσω παρεμβολών στην πρόοδο του κυτταρικού κύκλου. Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η λεφλουναμίδη παρεμβαίνει στην πρόοδο του κυτταρικού κύκλου αναστέλλοντας τη διυδροοροτικός δεϋδρογονάση (ένα μιτοχονδριακό ένζυμο που εμπλέκεται στη σύνθεση ριβονουκλεοτιδίου ουριδίνης μονοφωσφορικής (rUMP) de novo) και έχει αντι-πολλαπλασιαστική δραστηριότητα. Η ανθρώπινη διυδροοροτικός δεϋδρογονάση αποτελείται από 2 τομείς: έναν τομέα α/β-barrel που περιέχει την ενεργό θέση και έναν τομέα α-ελικοειδή που σχηματίζει μια σήραγγα που οδηγεί στην ενεργό θέση. Το A77 1726 συνδέεται στην υδρόφοβη σήραγγα σε μια θέση κοντά στη φλαβίνη μονονουκλεοτιδίου. Η αναστολή της διυδροοροτικός δεϋδρογονάσης από το A77 1726 αποτρέπει την παραγωγή rUMP μέσω του μονοπατιού de novo· τέτοια αναστολή οδηγεί σε μειωμένα επίπεδα rUMP, μειωμένη σύνθεση DNA και RNA, αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και κυτταρική διακοπή φάσης G1. Μέσω αυτής της δράσης, η λεφλουναμίδη αναστέλλει τον αυτοάνοσο πολλαπλασιασμό Τ-κυττάρων και την παραγωγή αυτοαντισωμάτων από Β-κύτταρα. Δεδομένου ότι τα μονοπάτια διάσωσης αναμένεται να υποστηρίζουν τα κύτταρα που έχουν σταματήσει στη φάση G1, η δράση της λεφλουναμίδης είναι κυτταροστατική παρά κυτταροτοξική. Άλλες επιδράσεις που προκύπτουν από τα μειωμένα επίπεδα rUMP περιλαμβάνουν παρεμβολές στην πρόσφυση των ενεργοποιημένων λεμφοκυττάρων στα κυτταρικά ενδοθηλιακά αγγεία του αρθρικού υμένα και αυξημένη σύνθεση ανοσοκατασταλτικών κυτοκινών όπως ο μετασχηματιστικός αυξητικός παράγοντας-β (TGF-β). Η λεφλουναμίδη είναι επίσης αναστολέας τυροσινικής κινάσης. Οι τυροσινικές κινάσες ενεργοποιούν οδούς σηματοδότησης που οδηγούν σε επιδιόρθωση DNA, απόπτωση και κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η αναστολή των τυροσινικών κινασών μπορεί να βοηθήσει στη θεραπεία του καρκίνου αποτρέποντας την επιδιόρθωση των καρκινικών κυττάρων.

Η λεφλουναμίδη εμφανίζει αντιφλεγμονώδη δράση αναστέλλοντας την κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2).

Έχει προταθεί ότι η λεφλουναμίδη ασκεί τις ανοσορυθμιστικές της επιδράσεις αποτρέποντας την επέκταση των ενεργοποιημένων αυτοάνοσων λεμφοκυττάρων μέσω παρεμβολών στην πρόοδο του κυτταρικού κύκλου. … Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η λεφλουναμίδη παρεμβαίνει στην πρόοδο του κυτταρικού κύκλου αναστέλλοντας το μιτοχονδριακό ένζυμο διυδροοροτικός δεϋδρογονάση· υπάρχουν επίσης ενδείξεις in vitro ότι το φάρμακο αναστέλλει τη δραστηριότητα της πρωτεϊνικής τυροσινικής κινάσης σε διαιρούμενα κύτταρα και εμφανίζει άλλες επιδράσεις που μπορεί να συμβάλλουν στην ανοσορυθμιστική της δράση.

… Σε αυτή τη μελέτη, εξετάσαμε την επίδραση του A771726 /ενεργός μεταβολίτης της λεφλουναμίδης/ στον σχηματισμό οστεοκλαστικών κυττάρων και στη δραστηριότητα απορρόφησης οστών in vitro, χρησιμοποιώντας καλλιέργειες προγονικών οστεοκλαστικών κυττάρων που προέρχονται από μυελό και καθαρισμένα λειτουργικά ώριμα οστεοκλαστικά κύτταρα, και στη συνέχεια αποσαφηνίσαμε τον μοριακό μηχανισμό δράσης της επίδρασης του A771726 στα οστεοκλαστικά κύτταρα. Το A771726 ανέστειλε τον σχηματισμό οστεοκλαστικών κυττάρων από προγονικά οστεοκλαστικά κύτταρα εξαρτώμενα από τον παράγοντα διέγερσης αποικιών μακροφάγων (M-CSF) παρουσία του υποδοχέα ενεργοποιητή του πυρηνικού παράγοντα κ-B (NF-kappaB) ligand (RANKL), χωρίς παρουσία άλλων τύπων κυττάρων, με τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση, παρόμοια με την αναστολή σε καλλιέργειες μη ταξινομημένων κυττάρων μυελού των οστών. Επιπλέον, το A771726 κατέστειλε την οστική απορρόφηση από απομονωμένα ώριμα οστεοκλαστικά κύτταρα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το A771726 ανέστειλε άμεσα και εγγενώς τη διαφοροποίηση και τη λειτουργία των κυτταρικών σειρών των οστεοκλαστικών κυττάρων χωρίς καμία διαμεσολάβηση από άλλα κύτταρα. Η αναστολή από το A771726 δεν αποκαταστάθηκε με την ταυτόχρονη προσθήκη ουριδίνης και μπορεί να είναι ανεξάρτητη από την αναστολή της ενεργοποίησης του NF-kappaB και τη φωσφορυλίωση τυροσίνης των πρωτεϊνών. Έτσι, η λεφλουναμίδη, μέσω του ενεργού μεταβολίτη της, έχει τη δυνατότητα να αποτρέψει την απώλεια οστικής μάζας αναστέλλοντας άμεσα την οστεοκλαστογένεση και τη λειτουργία των οστεοκλαστικών κυττάρων. Αυτή η αναστολή υποδηλώνει έναν νέο μηχανισμό για τη λεφλουναμίδη στην επιβράδυνση της καταστροφής των αρθρώσεων που παρατηρείται σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Απορρόφηση: Καλά απορροφάται, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εμφανίζονται 6-12 ώρες μετά τη χορήγηση.
Μεταβολισμός: Ο ενεργός μεταβολίτης (A77 1726) σχηματίζεται ταχέως στον γαστρεντερικό βλεννογόνο και στο ήπαρ μετά από από του στόματος χορήγηση.
Κατανομή: Ο μεταβολίτης M1 έχει χαμηλό όγκο κατανομής (Vss = 0.13 L/kg) και δεσμεύεται εκτενώς (>99.3%) στην αλβουμίνη σε υγιείς εθελοντές. Η δέσμευση πρωτεϊνών έχει αποδειχθεί γραμμική σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Το ελεύθερο κλάσμα του M1 είναι ελαφρώς υψηλότερο σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και διπλασιάζεται περίπου σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.
Απέκκριση: Ο ενεργός μεταβολίτης απεκκρίνεται μέσω περαιτέρω μεταβολισμού και επακόλουθης νεφρικής απέκκρισης, καθώς και μέσω άμεσης χολικής απέκκρισης. Σε μια μελέτη απέκκρισης φαρμάκου 28 ημερών (n=3) με μία δόση σημασμένης ραδιοισοτόπου ουσίας, περίπου το 43% της συνολικής ραδιοδραστικότητας απεκκρίθηκε στα ούρα και το 48% στα κόπρανα.
Γαλακτοπαραγωγή: Δεν είναι γνωστό εάν η λεφλουναμίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Πολλά φάρμακα απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα και υπάρχει πιθανότητα σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων σε θηλάζοντα βρέφη από τη λεφλουναμίδη.

Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την Απορρόφηση, Κατανομή και Απέκκριση (Πλήρη) δεδομένα για τη LEFLUNOMIDE (8 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα καταχώρησης HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Δέσμευση Πρωτεϊνών

99.3%

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Κύριος τόπος: Κυρίως ηπατικός. Η λεφλουναμίδη μετατρέπεται στην ενεργό της μορφή μετά από λήψη από το στόμα.
Μεταβολίτες: Η λεφλουναμίδη μεταβολίζεται σε M1 και άλλους μικρότερους ενεργούς μεταβολίτες. Ένας ενεργός μεταβολίτης, η 4-τριφθορομεθυλανιλίνη, ανιχνεύεται στο πλάσμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις.
Μηχανισμός: Αν και η ακριβής θέση του μεταβολισμού της λεφλουναμίδης είναι άγνωστη, έχει προταθεί ότι το γαστρεντερικό τοίχωμα και το ήπαρ παίζουν ρόλο στον μεταβολισμό.

Ο 3-μη υποκατεστημένος ισοξαζολικός δακτύλιος στο αντιφλεγμονώδες φάρμακο λεφλουναμίδη υφίσταται μια μοναδική διάσπαση δεσμού N-O στον ενεργό α-κυανοενολικό μεταβολίτη A771726, ο οποίος βρίσκεται στην ίδια κατάσταση οξείδωσης με το μητρικό μόριο. Μελέτες in vitro διεξήχθησαν για να χαρακτηριστούν τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για το άνοιγμα του δακτυλίου και για να αποκτηθεί κατανόηση του μηχανισμού του ανοίγματος του δακτυλίου. … Παρόλο που ο σχηματισμός A771726 σε μικροσωμάτια ανθρώπινου ήπατος ή ανασυνδυασμένο p4501A2 απαιτούσε NADPH, ο σχηματισμός του μειώθηκε σημαντικά από οξυγόνο ή μονοξείδιο του άνθρακα, υποδεικνύοντας ότι το άνοιγμα του ισοξαζολικού δακτυλίου καταλυόταν από τη μορφή p450Fe(II) του ενζύμου. Προτείνεται ένας μηχανισμός για τη διάσπαση του δακτυλίου που μεσολαβείται από p450, στον οποίο το άζωτο ή το οξυγόνο του ισοξαζολικού δακτυλίου συντονίζεται με την αναγμένη μορφή του αίματος ακολουθούμενη από μεταφορά φορτίου από το p450Fe(II) στον δεσμό C=N ή αποπρωτονίωση του C3-H, η οποία οδηγεί σε διάσπαση του δεσμού N-O.

Η λεφλουναμίδη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν την (E)-3-Υδροξυ-2-μεθανιμιδοϋλ-N-[4-(τριφθορομεθυλ)φαινυλ]βουτ-2-εναμίδη.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Χρόνος Ημίσειας Ζωής: 2 εβδομάδες
Χρόνος Ημίσειας Ζωής (Μεταβολίτης M1): 2 εβδομάδες

MeSH classification

expand_more

Ταξινόμηση MeSH

Αναστολείς Ενζύμων: Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
Ανοσοκατασταλτικά: Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω διαφόρων μηχανισμών δράσης. Τα κλασικά κυτταροτοξικά ανοσοκατασταλτικά δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλα μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Ταξινόμηση FDA

Κωδικός FDA: G162GK9U4W
Όνομα Φαρμάκου: LEFLUNOMIDE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC]: Αντιρρευματικό Φάρμακο
Περιγραφή: Η λεφλουναμίδη είναι ένα αντιρρευματικό φάρμακο.
Συντομογραφία: LEFLUNOMIDE
Κατηγορία: Αντιρρευματικό Φάρμακο [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

2 εβδομάδες

DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

>99.3%

DrugBank

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ

DrugBank

science

Scientific Profile

CID

3899

Μοριακός τύπος

C12H9F3N2O2

Μοριακό βάρος

270.21

IUPAC

5-methyl-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxamide

InChIKey

VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N

Κατάταξη MeSH

Ταξινόμηση MeSH

Αναστολείς Ενζύμων: Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τέτοιο τρόπο ώστε να εμποδίζουν τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
Ανοσοκατασταλτικά: Παράγοντες που καταστέλλουν την ανοσολογική λειτουργία μέσω διαφόρων μηχανισμών δράσης. Τα κλασικά κυτταροτοξικά ανοσοκατασταλτικά δρουν αναστέλλοντας τη σύνθεση DNA. Άλλα μπορεί να δρουν μέσω ενεργοποίησης των Τ-ΚΥΤΤΑΡΩΝ ή αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των ΒΟΗΘΗΤΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ. Ενώ η ανοσοκαταστολή έχει επιτευχθεί στο παρελθόν κυρίως για την πρόληψη της απόρριψης μεταμοσχευμένων οργάνων, αναδύονται νέες εφαρμογές που αφορούν τη διαμεσολάβηση των επιδράσεων των ΙΝΤΕΡΛΕΥΚΙΝΩΝ και άλλων ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ.

Σχετικά Εργαλεία

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Εργαλείο Ψωριασικής Αρθρίτιδας Πρωτόκολλο 2024 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 Ψωριασική Αρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες DAPSA, csDMARD → bDMARD → tsDMARD ladder, anti-TNF/IL-17/IL-23, JAK inhibitors Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024 / EULAR Ελκώδης Κολίτιδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Ψωριασική Αρθρίτιδα Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Ρευματολογικών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 1 L04AA13

ΒΗΜΑ 1 — Αρχική αγωγή με csDMARD ως μονοθεραπεία
- Διαγνωσμένη ΨΑ — έναρξη θεραπείας
- Χωρίς προηγούμενη αποτυχία csDMARD
Δοσολογία: 10–20 mg/ημέρα PO · Συνεχής

📋 Ρευματοειδής Αρθρίτιδα Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Ρευματολογικών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 1 L04AA13

ΒΗΜΑ 1 — Αρχική αγωγή με csDMARD ως μονοθεραπεία
- Διαγνωσμένη ΡΑ — έναρξη θεραπείας
Δοσολογία: 20 mg/ημέρα PO · Συνεχής