TEGAFUR
Τεγκαφούρη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, κωδικός ATC: L01BC53.
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από του στόματος
- Χορήγηση: δύο φορές ημερησίως (πρωί και βράδυ)
- Δόση έναρξης: 25 mg/m2 (ως περιεχόμενη τεγαφούρη) δύο φορές ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Η τοξικότητα που οφείλεται στη χορήγηση του Teysuno πρέπει να αντιμετωπισθεί με συμπτωματική αγωγή ή/και διακοπή της αγωγής ή ελάττωση της δόσης. Δόσεις που παραλείπονται για λόγους τοξικότητας δεν αντικαθίστανται, και σε περίπτωση που ένας ασθενής κάνει έμετο μετά τη λήψη μιας δόσης, η δόση αυτή δεν θα πρέπει να αντικατασταθεί. Από τη στιγμή που θα ελαττωθεί η δόση του Teysuno, δε θα πρέπει να αυξηθεί εκ νέου. Σε περίπτωση τοξικότητας μπορούν να εφαρμοστούν το μέγιστο δύο διαδοχικές μειώσεις δόσης, για κάθε φαρμακευτικό προϊόν. Κάθε μείωση έχει ως αποτέλεσμα την μείωση της δόσης κατά περίπου 20-25%.
-
Ενήλικες (Προχωρημένος καρκίνος στομάχου σε συνδυασμό με σισπλατίνη)Δόση25 mg/m2 (ως περιεχόμενη τεγαφούρη) δύο φορές ημερησίωςγια 21 συνεχόμενες μέρες ακολουθούμενη από 7 ημέρες ανάπαυσης (1 κύκλος θεραπείας). Αυτός ο κύκλος θεραπείας επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες.
-
Ενήλικες (Μεταστατικός ορθοκολικός καρκίνος ως μονοθεραπεία)Δόση30 mg/m2 b.i.d.στις ημέρες 1-14 με παύση μίας εβδομάδας (± μπεβασιζουμάμπη 7,5 mg/kg την ημέρα 1).
-
Ενήλικες (Μεταστατικός ορθοκολικός καρκίνος σε συνδυασμό)Δόση25 mg/m2 b.i.d.στις ημέρες 1-14, ακολουθούμενη από παύση μίας εβδομάδας.
-
Ηλικιωμένοι (>70 ετών)Δεν συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης.
-
Ηλικιωμένοι (ευάλωτοι, μεταστατικός ορθοκολικός καρκίνος)Δόση20 mg/m2 (ως περιεχόμενη τεγκαφούρη) δύο φορές ημερησίωςπρωί και βράδυ, επί 14 συνεχείς ημέρες ακολουθούμενες από 7 ημέρες διακοπής, σε συνδυασμό με μειωμένη δόση οξαλιπλατίνης (100 mg/m2 την ημέρα 1 ενός κύκλου 3 εβδομάδων).
-
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκειαΔε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης.
-
Ασθενείς ασιατικής εθνικότηταςΔε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός (<18 ετών)Δεν θα πρέπει να χορηγείται.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες (τεγαφούρη, γιμερακίλη και οτερακίλη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Ιστορικό σοβαρών και μη-αναμενόμενων αντιδράσεων στην αγωγή με φθοριοπυριμιδίνη
-
Γνωστή πλήρης έλλειψη διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD)
-
Κύηση και θηλασμός
-
Σοβαρή καταστολή του μυελού των οστών (σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία)
-
Νεφρική νόσος τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση
-
Συγχορήγηση άλλων φθοριοπυριμιδινών με το Teysuno
-
Πρόσφατη ή ταυτόχρονη θεραπεία με βριβουδίνη
-
Αντενδείξεις για σισπλατίνη, οξαλιπλατίνη, ιρινοτεκάνη και μπεβασιζουμάμπη
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Καταστολή του μυελού των οστώνΠληθυσμόςΑσθενείς που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνηΑσθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων: παρακολούθηση για λοιμώξεις και κίνδυνο άλλων επιπλοκών ουδετεροπενίας, εφαρμογή ενδεικνυόμενης ιατρικής αγωγής (π.χ., αντιβιοτικά, G-CSF). Ασθενείς με χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων: προσεκτική παρακολούθηση για αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Προσαρμογή δοσολογίας (βλ. Δοσολογία).
-
Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας ΒΠληθυσμόςΦορείς της ηπατίτιδας Β, αρνητικοί για HBc αντιγόνο και θετικοί για HBc αντίσωμα, ή αρνητικοί για HBs αντιγόνο και θετικοί για HBs αντίσωμαΈλεγχος για HBV λοίμωξη πριν την έναρξη. Εάν θετικοί ή βρεθούν θετικοί κατά τη διάρκεια: συμβουλή ειδικών, στενή παρακολούθηση για σημεία/συμπτώματα ενεργού λοίμωξης κατά τη θεραπεία, μετέπειτα παρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας/ιολογικών δεικτών.
-
ΔιάρροιαΠληθυσμόςΑσθενείς με διάρροιαΠροσεκτική παρακολούθηση, χορήγηση υγρών και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών αν αφυδατωθούν. Προληπτική θεραπεία αν ενδείκνυται. Έναρξη αντιδιαρροϊκής αγωγής (π.χ. λοπεραμίδη) και ενδοφλέβια υγρά/ηλεκτρολύτες νωρίς. Διακοπή/προσαρμογή δόσης για διάρροια Βαθμού ≥2 αν τα συμπτώματα επιμένουν.
-
Αφυδάτωση και διαταραχές ηλεκτρολυτώνΠληθυσμόςΑσθενείς με ανορεξία, εξασθένιση, ναυτία, έμετο, διάρροια, στοματίτιδα, γαστρεντερική απόφραξηΠρόληψη ή διόρθωση. Στενή παρακολούθηση για σημεία αφυδάτωσης. Αντιμετώπιση επιθετικά με επανυδάτωση. Εάν αφυδάτωση Βαθμού ≥2, διακοπή θεραπείας, διόρθωση αφυδάτωσης. Επανάληψη θεραπείας μόνο αφού διορθωθούν οι αιτίες. Τροποποιήσεις δόσης (βλ. Δοσολογία).
-
Νεφρική τοξικότηταΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνηΠαρακολούθηση νεφρικής λειτουργίας. Εάν επιδείνωση, προσαρμογή δόσης Teysuno ή/και σισπλατίνης (βλ. Δοσολογία). Υποστηρικτικά μέτρα. Υπερυδάτωση (αναγκαστική διούρηση) σύμφωνα με την ΠΧΠ της σισπλατίνης.
-
Σοβαρή νεφρική ανεπάρκειαΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκειαΔεν συνιστάται, εκτός αν τα οφέλη υπερσκελίζουν τους κινδύνους (βλ. Δοσολογία, Ανεπιθύμητες ενέργειες, Φαρμακοκινητικές).
-
Οφθαλμική τοξικότηταΠληθυσμόςΑσθενείς σε αγωγή Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνηΔιακοπή φαρμάκου, κατάλληλη θεραπεία (τεχνητά δάκρυα, αντιβιοτικές σταγόνες, εμφύτευση σωληνίσκων, γυαλιά αντί φακών επαφής). Έγκαιρη ανίχνευση, προσφυγή σε οφθαλμίατρο αν επίμονα/περιοριστικά συμπτώματα. Αναφορά στην ΠΧΠ σισπλατίνης.
-
ΥπεραμμωνιαιμίαΠληθυσμόςΑσθενείς που εμφανίζουν ανεξήγητα νευρολογικά συμπτώματα (αταξία, λήθαργος, αλλαγές ψυχικής κατάστασης)Μέτρηση επιπέδων αμμωνίας, εφαρμογή κατάλληλων κλινικών διαδικασιών. Εάν νευρολογικά συμπτώματα επιδεινωθούν σε υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια, διακοπή Teysuno.
-
Αλληλεπίδραση με αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπουΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή από του στόματος με κουμαρινικά παράγωγαΣτενή παρακολούθηση της ανταπόκρισης (INR/PT). Προσαρμογή δόσης αντιπηκτικού (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
-
Ταυτόχρονη χορήγηση με βριβουδίνηΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείςΒριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με Teysuno. Τουλάχιστον 4-εβδομάδες περίοδος αναμονής μετά τη βριβουδίνη πριν την έναρξη Teysuno. Θεραπεία με βριβουδίνη μπορεί να αρχίσει 24 ώρες μετά την τελευταία δόση Teysuno (βλ. Αντενδείξεις και Αλληλεπιδράσεις). Σε περίπτωση τυχαίας συγχορήγησης: άμεσα μέτρα για μείωση τοξικότητας Teysuno, άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο. Πρόληψη συστηματικών λοιμώξεων και αφυδάτωσης.
-
Επαγωγείς DPDΕάν χορηγηθεί επαγωγέας DPD ταυτόχρονα, έκθεση σε 5-FU μπορεί να μην επιτύχει αποτελεσματικό επίπεδο. Δεν υπάρχουν γνωστοί επαγωγείς DPD.
-
Έλλειψη DPDΠληθυσμόςΑσθενείς με έλλειψη DPDΑυξημένος κίνδυνος τοξικότητας φθοριοπυριμιδινών (στοματίτιδα, διάρροια, φλεγμονή βλεννογόνου, ουδετεροπενία, νευροτοξικότητα). Πλήρης έλλειψη DPD: δεν πρέπει να λαμβάνουν Teysuno (βλ. Αντενδείξεις). Μερική έλλειψη DPD: εξετάζεται χορήγηση μειωμένης αρχικής δόσης, προσεκτική παρακολούθηση.
-
Εξέταση για έλλειψη DPDΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείςΣυνιστάται φαινοτυπική ή/και γονοτυπική εξέταση πριν την έναρξη Teysuno. Εξέταση συνιστάται σε ασθενείς που εξετάζονται για μετάβαση σε Teysuno από άλλη φθοριοπυριμιδίνη λόγω συνδρόμου χειρός-ποδός ή καρδιαγγειακής τοξικότητας.
-
Γονοτυπικός χαρακτηρισμός έλλειψης DPDΕξέταση πριν τη θεραπεία για σπάνιες μεταλλάξεις του γονιδίου DPYD μπορεί να αναγνωρίσει ασθενείς με έλλειψη DPD. Ορισμένες παραλλαγές (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) σχετίζονται με πλήρη απουσία ή μείωση DPD και αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας.
-
Φαινοτυπικός χαρακτηρισμός έλλειψης DPDΣυνιστάται μέτρηση επιπέδων ουρακίλης (U) στο πλάσμα, πριν τη θεραπεία. Επίπεδο ουρακίλης ≥ 16 ng/ml και < 150 ng/ml ενδεικτικό μερικής έλλειψης DPD. Επίπεδο ουρακίλης ≥ 150 ng/ml ενδεικτικό πλήρους έλλειψης DPD.
-
Αστάθεια του μικροδορυφορικού DNAΠληθυσμόςΑσθενείς με καρκίνο του στομάχου με αστάθεια του μικροδορυφορικού DNAΤο Teysuno δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς. Η συσχέτιση ευαισθησίας σε 5-FU και αστάθειας DNA σε γαστρικό καρκίνο δεν είναι σαφής, η συσχέτιση Teysuno και αστάθειας DNA σε γαστρικό καρκίνο είναι άγνωστη.
-
Δυσανεξία/δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζηςΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζηςΔεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
-
Σύγκριση με άλλες από του στόματος φθοριοπυριμιδίνεςΤο Teysuno δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως υποκατάστατο άλλων από του στόματος προϊόντων 5-FU.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
αντένδειξηΚλινικά σημαντική αλληλεπίδραση λόγω αναστολής της διϋδροπυριμιδινικής δεϋδρογονάσης (DPD) που οδηγεί σε αυξημένη, δυνητικά θανάσιμη τοξικότητα της φθοριοπυριμιδίνης.ΣύστασηΔεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα. Θα πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μία περίoδος αναμονής 4-εβδομάδων ανάμεσα στο τέλος της θεραπείας με βριβουδίνη και την έναρξη θεραπείας με Teysuno. Η θεραπεία με βριβουδίνη μπορεί να ξεκινήσει 24 ώρες μετά την τελευταία δόση του Teysuno.
-
αντένδειξηΕπιπρόσθετες τοξικότητες.ΣύστασηΣυνιστάται ελάχιστη περίοδος έκπλυσης 7 ημερών.
-
Γνωστοί αναστολείς του CYP2A6προσοχήΜείωση της αποτελεσματικότητας του Teysuno.ΣύστασηΗ συγχορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται.
-
Φολινικός εστέρας/φολινικό οξύπροσοχήΕνίσχυση της δράσης της 5-FU, αυξάνοντας ενδεχομένως την κυτταροτοξικότητα της.
-
Νιτροϊμιδαζόλες (μετρονιδαζόλη, μισονιδαζόλη)προσοχήΜείωση της κάθαρσης της 5-FU, αύξηση των επιπέδων της 5-FU στο πλάσμα, αύξηση της τοξικότητας του Teysuno.
-
προσοχήΑυξάνει ενδεχομένως την κυτταροτοξικότητα της 5-FU.
-
προσοχήΔυνατές συνεργιστικές φαρμακοδυναμικές επιδράσεις (μυελοτοξικότητα), αύξηση του κινδύνου και της σοβαρότητας αιματολογικής τοξικότητας του Teysuno.
-
προσοχήΜείωση της κάθαρσης και αύξηση των επιπέδων της 5-FU στο πλάσμα, αύξηση της τοξικότητας του Teysuno.
-
Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπουπροσοχήΕνίσχυση της δραστικότητας του αντιπηκτικού, αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας.ΣύστασηΣυνιστάται παρακολούθηση του INR (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).
-
παρακολούθησηΑύξηση της συγκέντρωσης φαινυτοΐνης στο πλάσμα, πρόκληση τοξικότητας από φαινυτοΐνη.ΣύστασηΣυχνή παρακολούθηση των επιπέδων φαινυτοΐνης στο αίμα/πλάσμα. Προσαρμογή δόσης φαινυτοΐνης εάν ενδείκνυται. Λήψη κατάλληλων μέτρων αν εμφανιστεί τοξικότητα.
-
προσοχήΜείωση της αντινεοπλασματικής δράσης του Teysuno λόγω καταστολής της φωσφορυλίωσης της 5-FU.ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται.
-
ΤροφήπροσοχήΜείωση της έκθεσης στην οτερακίλη και τη γιμερακίλη.ΣύστασηΤα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται με νερό τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 1 ώρα μετά από κάποιο γεύμα.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Ουδετεροπενική σηψαιμία
- Σηπτική καταπληξία
- Σηψαιμία
- Λοίμωξη
- Πνευμονία
- Βακτηριαιμία
- Λοίμωξη της αναπνευστικής οδού
- Λοίμωξη ανώτερου αναπνευστικού συστήματος
- Οξεία πυελονεφρίτιδα
- Ουρολοίμωξη
- Φαρυγγίτιδα
- Ρινοφαρυγγίτιδα
- Οδοντική λοίμωξη
- Καντιντίαση
- Στοματικός έρπης
- Παρωνυχία
- Δοθιήνας
- Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β
- Γαστρεντερικές λοιμώξεις
- Ρινίτιδα
- Δύσπνοια
- Επίσταξη
- Λόξυγκας
- Βήχας
- Πνευμονική εμβολή
- Αιμορραγία αναπνευστικής οδού
- Δύσπνοια κόπωσης
- Φαρυγγολαρυγγικό άλγος
- Ρινόρροια
- Φαρυγγικό ερύθημα
- Αλλεργική ρινίτιδα
- Δυσφωνία
- Παραγωγικός βήχας
- Ρινική συμφόρηση
- Διάμεση πνευμονοπάθεια
- Αιμορραγία όγκου
- Καρκινικό άλγος
- Ουδετεροπενία
- Λευκοπενία
- Αναιμία
- Θρομβοπενία
- Εμπύρετη ουδετεροπενία
- Λεμφοπενία
- Πανκυτταροπενία
- Παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης
- Υποπροθρομβιναιμία
- Ελαττωμένος χρόνος προθρομβίνης
- Κοκκιοκυτταροπενία
- Λευκοκυττάρωση
- Ηωσινοφιλία
- Λεμφοκυττάρωση
- Μειωμένος αριθμός μονοκυττάρων
- Αυξημένος αριθμός μονοκυττάρων
- Θρομβοκυττάρωση
- Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη
- Αυξημένη διεθνής ομαλοποιημένη σχέση (INR)
- Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος
- Αυξημένη γαλακτική αφυδρογενάση αίματος
- Υπερμαγνησιαιμία
- Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης
- Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση
- Αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση
- Αυξημένη κρεατινίνη αίματος
- Αυξημένη ουρία αίματος
- Μειωμένη κρεατινίνη αίματος
- Υπερευαισθησία
- Επινεφριδιακή αιμορραγία
- Ανορεξία
- Αφυδάτωση
- Υποκαλιαιμία
- Υπονατριαιμία
- Υπασβεστιαιμία
- Υπομαγνησιαιμία
- Υπολευκωματιναιμία
- Υπερκαλιαιμία
- Υπεργλυκαιμία
- Υποφωσφαταιμία
- Ουρική αρθρίτιδα
- Υποπρωτεϊναιμία
- Υπερσφαιριναιμία
- Υπερλιπιδαιμία
- Μειωμένη πρόσληψη τροφής από το στόμα
- Υπεραμμωνιαιμία
- Μειωμένο σωματικό βάρος
- Αυξημένο σωματικό βάρος
- Αϋπνία
- Συγχυτική κατάσταση
- Ανησυχία
- Διαταραχές προσωπικότητας
- Ψευδαισθήσεις
- Κατάθλιψη
- Άγχος
- Μειωμένη γενετήσια ορμή
- Σεξουαλική αναστολή
- Περιφερική νευροπάθεια
- Ζάλη
- Κεφαλαλγία
- Δυσγευσία
- Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
- Έμφρακτο παρεγκεφαλίδας
- Σπασμοί
- Ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
- Συγκοπή
- Ημιπάρεση
- Αφασία
- Αταξία
- Μεταβολική εγκεφαλοπάθεια
- Απώλεια συνείδησης
- Ακουστική νευρίτιδα
- Επηρεασμένη μνήμη
- Διαταραχές ισορροπίας
- Υπνηλία
- Τρόμος
- Αγευσία
- Παροσμία
- Αίσθηση εγκαύματος
- Λευκοεγκεφαλοπάθεια
- Ίλιγγος
- Διαταραχή των αγγείων του εγκεφάλου
- Υπόταση
- Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
- Υπέρταση
- Θρόμβωση λαγόνιας αρτηρίας
- Υποογκαιμική καταπληξία
- Θρόμβωση αρτηριακού σκέλους
- Θρόμβωση
- Έξαψη
- Θρόμβωση πυελικής φλέβας
- Θρομβοφλεβίτιδα
- Φλεβίτιδα
- Επιπολής φλεβίτιδα
- Ορθοστατική υπόταση
- Αιμάτωμα
- Υπεραιμία
- Μυρμηκίαση
- Σύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίας
- Εξάνθημα
- Υπέρχρωση δέρματος
- Ξηροδερμία
- Κνησμός
- Αλωπεκία
- Αποφολιδωτικό εξάνθημα
- Αποφολίδωση δέρματος
- Νεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημα
- Φλύκταινα με αιματηρό υγρό
- Αλλεργική δερματίτιδα
- Δερματική αντίδραση
- Δερματίτιδα ακμής
- Ερύθημα
- Αυξημένη τάση εκχυμώσεων
- Πορφύρα
- Υπεριδρωσία
- Νυχτερινές εφιδρώσεις
- Ατροφία των νυχιών
- Διαταραχή μελάγχρωσης
- Αποχρωματισμός δέρματος
- Υπερτρίχωση
- Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Αντίδραση φωτοευαισθησίας
- Διαταραχή των ονύχων
- Οίδημα προσώπου
- ανοσμία
- Διαταραχές όρασης
- Δακρυϊκή διαταραχή
- Επιπεφυκίτιδα
- Οφθαλμικές διαταραχές
- Διαταραχή κερατοειδούς
- Οφθαλμική αλλεργία
- Βλεφαρόπτωση
- Ερύθημα βλεφάρου
- Έκπτωση ακουστικής οξύτητας
- Κώφωση
- Συμφόρηση ωτός
- Δυσφορία ωτός
- Καρδιακή ανεπάρκεια
- Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου
- Περικαρδιακή συλλογή
- Κολπική μαρμαρυγή
- Στηθάγχη
- Καρδιακή μαρμαρυγή
- Ταχυκαρδία
- Αίσθημα παλμών
- Διάρροια
- Έμετος
- Ναυτία
- Δυσκοιλιότητα
- Γαστρεντερική αιμορραγία
- Στοματίτιδα
- Φλεγμονή γαστρεντερικού
- Μετεωρισμός
- Κοιλιακό άλγος
- Δυσφαγία
- Κοιλιακή δυσφορία
- Δυσπεψία
- Ξηροστομία
- Διάτρηση γαστρεντερικού σωλήνα
- Οισοφαγίτιδα
- Ειλεός
- Γαστρεντερική απόφραξη
- Ασκίτης
- Οίδημα χειλέων
- Σπασμός οισοφάγου
- Γαστρικό έλκος
- Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
- Γαστρίτιδα παλινδρόμησης
- Γαστρεντερικές διαταραχές
- Πρωκτική αιμορραγία
- Αιμορροΐδες
- Υπερέκκριση σιέλου
- Ακούσια προσπάθεια για έμετο
- Διαταραχές σιελογόνων αδένων
- Χειλίτιδα
- Αεροφαγία
- Ερυγή
- Γλωσσοδυνία
- Στοματικό άλγος
- Εύθραυστα δόντια
- Οξεία παγκρεατίτιδα
- Οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση
- τελική ειλεΐτιδα
- Υπερχολερυθριναιμία
- Μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας
- Οξεία ηπατική ανεπάρκεια
- Μυοσκελετικό άλγος
- Μυϊκοί σπασμοί
- Αρθραλγία
- Άλγος των άκρων
- Οσφυαλγία
- Αυχεναλγία
- Οστικό άλγος
- Διόγκωση αρθρώσεων
- Δυσφορία άκρων
- Μυϊκή δυσκαμψία
- Μυϊκή αδυναμία
- Ραβδομυόλυση
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Μειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης
- Τοξική νεφροπάθεια
- Ολιγουρία
- Αιματουρία
- Πολλακιουρία
- Στυτική δυσλειτουργία
- Ευαισθησία μαστού
- Άλγος θηλής μαστού
- Κόπωση
- Εξασθένιση
- Φλεγμονή βλεννογόνου
- Πυρεξία
- Περιφερικό οίδημα
- Ρίγη
- Πολυοργανική ανεπάρκεια
- Ελαττωμένη φυσική κατάσταση
- Άλγος
- Οίδημα
- Θωρακικό άλγος
- Θωρακική δυσφορία
- Γενικευμένο οίδημα
- Τοπικό οίδημα
- Εντοπισμένο οίδημα
- Πρόωρος κορεσμός
- Αίσθημα ψύχους
- Αντίδραση της θέσης ένεσης
- Αίσθημα κακουχίας
- Μώλωπας
- Λανθασμένη χορήγηση φαρμάκων
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΑλωπεκίαΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΑναιμίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΑνορεξίαΜεταβολισμός
-
Πολύ συχνέςΒήχαςΑναπνευστικό
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΔύσπνοιαΑναπνευστικό
-
Πολύ συχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΕξασθένισηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΕπίσταξηΑναπνευστικό
-
Πολύ συχνέςΘρομβοπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΛευκοπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΛόξυγκαςΑναπνευστικό
-
Πολύ συχνέςΜυοσκελετικό άλγοςΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΞηροδερμίαΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΟυδετεροπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΠεριφερική νευροπάθειαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΣύνδρομο παλαμοπελματιαίας ερυθροδυσαισθησίαςΔέρμα
-
Πολύ συχνέςΥπέρχρωση δέρματοςΔέρμα
-
ΣυχνέςΆλγος άκρωνΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΈκπτωση ακουστικής οξύτηταςΑυτί
-
ΣυχνέςΑιμορραγία αναπνευστικής οδούΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΑλλεργική δερματίτιδαΔέρμα
-
ΣυχνέςΑλλεργική ρινίτιδαΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΑποφολίδωση δέρματοςΔέρμα
-
ΣυχνέςΑποφολιδωτικό εξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΑποχρωματισμός του δέρματοςΔέρμα
-
ΣυχνέςΑρθραλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΑτροφία νυχιώνΔέρμα
-
ΣυχνέςΑυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνηςΉπαρ
-
ΣυχνέςΑυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράσηΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑυξημένη κρεατινίνη αίματοςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑυξημένη ουρία αίματοςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΑυξημένη τάση εκχυμώσεωνΔέρμα
-
ΣυχνέςΑυχεναλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΑφυδάτωσηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΑϋπνίαΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΓαστρεντερική αιμορραγίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔακρυϊκή διαταραχήΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΔερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμήΔέρμα
-
ΣυχνέςΔερματική αντίδρασηΔέρμα
-
ΣυχνέςΔιαταραχές όρασηςΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΔιαταραχή κερατοειδούςΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΔιαταραχή μελάγχρωσηςΔέρμα
-
ΣυχνέςΔιόγκωση αρθρώσεωνΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΔυσγευσίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσφαγίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔυσφορία άκρωνΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΔυσφωνίαΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΔύσπνοια κόπωσηςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΕμπύρετη ουδετεροπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΕν τω βάθει φλεβική θρόμβωσηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΕπιπεφυκίτιδαΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΕρύθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚοιλιακή δυσφορίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΚώφωσηΑυτί
-
ΣυχνέςΛεμφοπενίαΑίμα
-
ΣυχνέςΜειωμένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜειωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησηςΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΜετεωρισμόςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΜυϊκή αδυναμίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΜυϊκή δυσκαμψίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΜυϊκοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΝεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΝεφρική ανεπάρκειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΝυχτερινές εφιδρώσειςΔέρμα
-
ΣυχνέςΞηροστομίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΟστικό άλγοςΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΟσφυαλγίαΜυοσκελετικό
-
ΣυχνέςΟφθαλμικές διαταραχέςΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΠαραγωγικός βήχαςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΠνευμονική εμβολήΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΠορφύραΔέρμα
-
ΣυχνέςΠυρεξίαΓενικές
-
ΣυχνέςΡίγηΓενικές
-
ΣυχνέςΡινική συμφόρησηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΡινόρροιαΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΣτοματίτιδαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΥπέρτασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΥπασβεστιαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπεριδρωσίαΔέρμα
-
ΣυχνέςΥπερκαλιαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπερτρίχωσηΔέρμα
-
ΣυχνέςΥπερχολερυθριναιμίαΉπαρ
-
ΣυχνέςΥποκαλιαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπολευκωματιναιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπομαγνησιαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπονατριαιμίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΦαρυγγικό ερύθημαΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΦαρυγγολαρυγγικό άλγοςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΦλεγμονή βλεννογόνουΓενικές
-
ΣυχνέςΦλεγμονή του γαστρεντερικούΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΦλύκταινα με αιματηρό υγρόΔέρμα
-
Όχι συχνέςΆγχοςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΆλγοςΓενικές
-
Όχι συχνέςΆλγος θηλής μαστούΑναπαραγωγικό
-
Όχι συχνέςΈμφρακτο παρεγκεφαλίδαςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΈξαψηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΊλιγγοςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΑίσθημα κακουχίαςΓενικές
-
Όχι συχνέςΑίσθημα παλμώνΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΑίσθημα ψύχουςΓενικές
-
Όχι συχνέςΑίσθηση εγκαύματοςΔέρμα
-
Όχι συχνέςΑγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιοΝευρικό
-
Όχι συχνέςΑγευσίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΑεροφαγίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΑιμάτωμαΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΑιματουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΑιμορραγία όγκουΝεοπλάσματα
-
Όχι συχνέςΑιμορροΐδεςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΑκουστική νευρίτιδαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΑκούσια προσπάθεια για έμετοΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΑνησυχίαΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΑντίδραση στη θέση ένεσηςΓενικές
-
Όχι συχνέςΑπώλεια συνείδησηςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΑσκίτηςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΑταξίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΑυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματοςΉπαρ
-
Όχι συχνέςΑυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράσηΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΑυξημένη γαλακτική αφυδρογενάση αίματος
-
Όχι συχνέςΑυξημένη διεθνής ομαλοποιημένη σχέση (INR)Εργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΑυξημένο σωματικό βάροςΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΑυξημένος αριθμός μονοκυττάρωνΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΑφασίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΒακτηριαιμίαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΒλεφαρόπτωσηΟφθαλμικές
-
Όχι συχνέςΓαστρίτιδα από παλινδρόμησηΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΓαστρεντερικές διαταραχέςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΓαστρεντερικές λοιμώξειςΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΓαστρεντερική απόφραξηΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΓαστρικό έλκοςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΓαστροοισοφαγική παλινδρόμησηΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΓενικευμένο οίδημαΓενικές
-
Όχι συχνέςΓλωσσοδυνίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΔιάτρηση γαστρεντερικού σωλήναΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΔιαταραχές ισορροπίαςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΔιαταραχές προσωπικότηταςΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΔιαταραχές σιελογόνων αδένωνΆλλο
-
Όχι συχνέςΔιαταραχή αγγείων εγκεφάλουΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΔοθιήναςΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΔυσφορία ωτόςΑυτί
-
Όχι συχνέςΕιλεόςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΕλαττωμένη φυσική κατάστασηΓενικές
-
Όχι συχνέςΕλαττωμένος χρόνος προθρομβίνηςΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΕντοπισμένο οίδημαΓενικές
-
Όχι συχνέςΕπηρεασμένη μνήμηΝευρικό
-
Όχι συχνέςΕπιπολής φλεβίτιδαΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΕρυγήΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΕρύθημα βλεφάρουΟφθαλμικές
-
Όχι συχνέςΕυαισθησία μαστούΑναπαραγωγικό
-
Όχι συχνέςΕύθραυστα δόντιαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΗμιπάρεσηΝευρικό
-
Όχι συχνέςΗωσινοφιλίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΘρομβοκυττάρωσηΑίμα
-
Όχι συχνέςΘρομβοφλεβίτιδαΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΘρόμβωσηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΘρόμβωση αρτηριακού σκέλουςΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΘρόμβωση λαγόνιας αρτηρίαςΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΘρόμβωση πυελικής φλέβαςΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΘωρακική δυσφορίαΓενικές
-
Όχι συχνέςΘωρακικό άλγοςΓενικές
-
Όχι συχνέςΙσχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιοΝευρικό
-
Όχι συχνέςΚαντιντίασηΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΚαρδιακή ανεπάρκειαΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΚαρδιακή μαρμαρυγήΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΚαρκινικό άλγοςΆλλο
-
Όχι συχνέςΚατάθλιψηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΚοκκιοκυτταροπενίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΚολπική μαρμαρυγήΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΛανθασμένη χορήγηση φαρμάκωνΤραυματισμοί
-
Όχι συχνέςΛεμφοκυττάρωσηΑίμα
-
Όχι συχνέςΛευκοκυττάρωσηΑίμα
-
Όχι συχνέςΛοίμωξηΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΛοίμωξη αναπνευστικής οδούΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΛοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματοςΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΜειωμένη γενετήσια ορμήΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΜειωμένη κρεατινίνη αίματοςΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΜειωμένη πρόσληψη τροφής από το στόμαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΜειωμένος αριθμός μονοκυττάρωνΑίμα
-
Όχι συχνέςΜεταβολική εγκεφαλοπάθειαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΜη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίαςΉπαρ
-
Όχι συχνέςΜυρμηκίασηΔέρμα
-
Όχι συχνέςΜώλωπαςΤραυματισμοί
-
Όχι συχνέςΟίδημαΓενικές
-
Όχι συχνέςΟίδημα προσώπουΓενικές
-
Όχι συχνέςΟίδημα χειλέωνΔέρμα
-
Όχι συχνέςΟδοντική λοίμωξηΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΟισοφαγίτιδαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΟλιγουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΟξεία πυελονεφρίτιδαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΟξύ έμφραγμα του μυοκαρδίουΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΟπισθοπεριτοναϊκή ίνωσηΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΟρθοστατική υπότασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΟυδετεροπενική σηψαιμίαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΟυρική αρθρίτιδαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΟυρολοίμωξηΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΟφθαλμική αλλεργίαΟφθαλμικές
-
Όχι συχνέςΠανκυτταροπενίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΠαρατεταμένος χρόνος προθρομβίνηςΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΠαροσμίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΠαρωνυχίαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΠερικαρδιακή συλλογήΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΠνευμονίαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΠολλακιουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΠολυοργανική ανεπάρκειαΓενικές
-
Όχι συχνέςΠρωκτική αιμορραγίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΠρόωρος κορεσμόςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΡινίτιδαΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΡινοφαρυγγίτιδαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΣεξουαλική αναστολήΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΣηπτική καταπληξίαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΣηψαιμίαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΣπασμοίΝευρικό
-
Όχι συχνέςΣπασμός οισοφάγουΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΣτηθάγχηΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΣτοματικό άλγοςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΣτοματικός έρπηςΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΣτυτική δυσλειτουργίαΑναπαραγωγικό
-
Όχι συχνέςΣυγκοπήΝευρικό
-
Όχι συχνέςΣυγχυτική κατάστασηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΣυμφόρηση ωτόςΑυτί
-
Όχι συχνέςΤαχυκαρδίαΚαρδιά
-
Όχι συχνέςΤοξική νεφροπάθειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΤοπικό οίδημαΓενικές
-
Όχι συχνέςΤρόμοςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΥπερέκκριση σιέλουΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΥπεραιμίαΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΥπεργλυκαιμίαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΥπερευαισθησίαΑνοσοποιητικό
-
Όχι συχνέςΥπερλιπιδαιμίαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΥπερμαγνησιαιμίαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΥπερσφαιριναιμίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΥπνηλίαΝευρικό
-
Όχι συχνέςΥποογκαιμική καταπληξίαΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΥποπροθρομβιναιμίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΥποπρωτεϊναιμίαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΥποφωσφαταιμίαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΦαρυγγίτιδαΛοιμώξεις
-
Όχι συχνέςΦλεβίτιδαΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΧειλίτιδαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΨευδαισθήσειςΨυχιατρικές
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΑνοσμίαΝευρικό
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΑντίδραση φωτοευαισθησίαςΔέρμα
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΔιάμεση πνευμονοπάθειαΑναπνευστικό
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΔιάχυτη ενδαγγειακή πήξηΑίμα
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΔιαταραχή ονύχωνΔέρμα
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΕπανενεργοποίηση ηπατίτιδας ΒΛοιμώξεις
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΕπινεφριδιακή αιμορραγίαΕνδοκρινικό
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΛευκοεγκεφαλοπάθειαΝευρικό
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΟξεία ηπατική ανεπάρκειαΉπαρ
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΟξεία παγκρεατίτιδαΓαστρεντερικό
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΡαβδομυόλυσηΜυοσκελετικό
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔέρμα
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΤελική ειλεΐτιδα
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΤοξική επιδερμική νεκρόλυσηΔέρμα
-
Σπάνιες/Πολύ σπάνιεςΥπεραμμωνιαιμίαΜεταβολισμός
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΥπήρξαν ορισμένες αναφορές περιστατικού εμβρυϊκών ανωμαλιών. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα. Η χορήγηση Teysuno προκάλεσε εμβρυϊκή θνησιμότητα και τερατογένεση σε ζώα. Σε περίπτωση που η ασθενής μείνει έγκυος, διακοπή αγωγής και εξήγηση δυνητικού κινδύνου. Εξέταση δυνατότητας γενετικής συμβουλευτικής.
-
ΓαλουχίαΑντενδείκνυταιΔεν είναι γνωστό εάν το Teysuno ή οι μεταβολίτες του εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά στοιχεία σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση του Teysuno ή των μεταβολιτών του στο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της αγωγής.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μη κλινικές μελέτες έδειξαν ότι το Teysuno δεν εμφανίζεται να επηρεάζει την γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων.
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, κωδικός ATC: L01BC53.
Μηχανισμός δράσης
To Teysuno είναι ένα από του στόματος χορηγούμενο αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν με βάση την φθοριοπυριμιδίνη. Είναι ένας συνδυασμός σταθερής δόσης τριών δραστικών ουσιών, της τεγαφούρης, η οποία μετά την απορρόφηση μετατρέπεται στην αντικαρκινική ουσία 5-FU, της γιμερακίλης, ενός αναστολέα της διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD), για την αποτροπή της αποικοδόμησης της 5-FU από τον οργανισμό, και της οτερακίλης, ενός αναστολέα της οροτικής φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης (OPRT), ο οποίος μειώνει τη δραστηριότητα της 5-FU στο φυσιολογικό γαστρεντερικό βλεννογόνο. Ο συνδυασμός των τεγαφούρης, γιμερακίλης και οτερακίλης επιλέχθηκε να είναι σε μοριακή αναλογία 1:0.4:1 ως τη βέλτιστη για τη διατήρηση της έκθεσης στη 5-FU και κατά συνέπεια της αντινεοπλασματικής δράσης με ταυτόχρονη ελάττωση της τοξικότητας που σχετίζεται με τη 5-FU μόνο. Η τεγαφούρη είναι ένα πρόδρομο φάρμακο της 5-FU με καλή βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η τεγαφούρη μετατρέπεται σταδιακά σε 5-FU in vivo, κυρίως μέσω της ενζυμικής δραστηριότητας του CYP2A6 στο ήπαρ. Η 5-FU μεταβολίζεται από το ηπατικό ένζυμο DPD. Η 5-FU ενεργοποιείται στο εσωτερικό των κυττάρων με φωσφορυλίωση προς τον ενεργό της μεταβολίτη, μονοφωσφορική 5-φθορο-δεοξυουριδίνη (FdUMP). Η FdUMP και ο ανηγμένος φολινικός εστέρας συνδέονται με τη θυμιδιλική συνθετάση προς σχηματισμό μιας τριαδικής δομής, η οποία αναστέλλει τη σύνθεση DNA. Επιπρόσθετα, η τριφωσφορική 5-φθοριοουριδίνη (FUTP) ενσωματώνεται στο RNA διαταράσσοντας τις λειτουργίες του RNA. Η γιμερακίλη αναστέλλει το μεταβολισμό της 5-FU, καθώς αναστέλλει αντιστρεπτά και επιλεκτικά την DPD, το κύριο μεταβολικό ένζυμο της 5-FU, με αποτέλεσμα να επιτυγχάνονται υψηλότερες συγκεντρώσεις 5-FU στο πλάσμα με τη χορήγηση χαμηλότερης δόσης τεγαφούρης. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η οτερακίλη κατανεμήθηκε σε υψηλές συγκεντρώσεις σε φυσιολογικούς ιστούς του γαστρεντερικού σωλήνα, ενώ σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν στο αίμα και στον ιστό του όγκου σε μελέτες σε ζώα.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μία μελέτη κλιμάκωσης της δόσης, η οποία συνέκρινε την ανεκτικότητα της 5-FU στο Teysuno και της τεγαφούρης+γιμερακίλης (χωρίς οτερακίλη), το επίπεδο δόσης 25 mg/m2 δεν στάθηκε δυνατό να επιτευχθεί απουσία οτερακίλης λόγω της εμφάνισης τοξικότητας που περιορίζει τη δόση (Βαθμού 3 διάρροια σε 2 ασθενείς και καρδιο-αναπνευστική ανακοπή σε 1 ασθενή) στον κλάδο τεγαφούρης+γιμερακίλης. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της 5-FU ήταν παρόμοιο παρουσία και απουσία οτερακίλης. Η μέση μέγιστη συγκέντρωση 5-FU στο πλάσμα (Cmax) και το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC) συγκέντρωσης-χρόνου ήταν περίπου 3 φορές υψηλότερη μετά τη χορήγηση Teysuno από ό, τι μετά τη χορήγηση τεγαφούρης μόνο, παρά την κατά 16 φορές χαμηλότερη δόση Teysuno (50 mg τεγαφούρης) σε σύγκριση με τη δόση τεγαφούρης μόνο (800 mg), και αποδίδεται στην αναστολή της DPD από την γιμερακίλη. Η μέγιστη συγκέντρωση ουρακίλης στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4 ώρες, με επιστροφή στη γραμμή βάσης εντός 48 ωρών περίπου μετά τη χορήγηση, υποδεικνύοντας την αναστρεψιμότητα της αναστολής της DPD από τη γιμερακίλη. Μια μελέτη της επίδρασης του Teysuno στην καρδιακή επαναπόλωση, η οποία διεξήχθη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, ικανοποίησε τον ορισμό της μελέτης με αρνητικό αποτέλεσμα, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Διεθνούς Διάσκεψης για την Εναρμόνιση (ICH). Δεν παρατηρήθηκε σταθερή σχέση μεταξύ των απόλυτων τιμών του διαστήματος QTcF ή της διαφοράς από τις τιμές γραμμής βάσης και της μέγιστης συγκέντρωσης των συστατικών του Teysuno στο πλάσμα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Μια μελέτη Φάσης Ι καθιέρωσε το τρέχον δοσολογικό σχήμα με την αξιολόγηση κοόρτεων Teysuno και σισπλατίνης 30 mg/m2 και 60 mg/m2 (παρατηρηθείσες τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση [DLT] ήταν κόπωση, και διάρροια και αφυδάτωση); 25 mg/m2 και 60 mg/m2; και 25 mg/m2 και 75 mg/m2. Παρά την απουσία DLT στην τελευταία κοόρτη, η δόση της σισπλατίνης δεν αυξήθηκε πάνω από τα 75 mg/m2. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ FLAGS δεν αναδείχθηκε σχέση μεταξύ του AUC της 5-FU (σκέλος Teysuno/σισπλατίνης) ή της συγκέντρωσης 5-FU (σκέλος 5-FU/σισπλατίνης) κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1 και της αποτελεσματικότητας για τη συνολική επιβίωση (overall survival, OS) ή την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS). Μία μελέτη Φάσης I πραγματοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η φαρμακοκινητική των συνιστωσών του Teysuno και των μεταβολιτών τους σε ασθενείς με καρκίνο με μειωμένη νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε αυτήν τη μελέτη η αντιογκική δράση μετρήθηκε με βάση την καλύτερη συνολική ανταπόκριση του όγκου. Η πλειοψηφία (70,4%) των ασθενών είχε ως καλύτερη ανταπόκριση «σταθερή νόσο» (σύμφωνα με αξιολόγηση ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST) και 29,6% των ασθενών είχαν ως καλύτερη συνολική ανταπόκριση «πρόοδο νόσου». Δεν παρατηρήθηκαν τοξικότητες περιοριστικές της δόσης κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας.
Προχωρημένος γαστρικός καρκίνος Τα δεδομένα μιας πολυκεντρικής, πολυεθνικής (εκτός Ασίας), τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης, ανοικτής κλινικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ (FLAGS) υποστηρίζουν τη χρήση του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη ως θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο. Στη μελέτη αυτή, 521 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με Teysuno (25 mg/m2 από το στόματος δύο φορές ημερησίως για 21 ημέρες ακολουθούμενες από περίοδο ανάπαυσης 7 ημερών) σε συνδυασμό με σισπλατίνη (75 mg/m2 ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 4 εβδομάδες) και 508 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με 5-FU (1000 mg/m2/24 ώρες ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση τις Ημέρες 1 έως 5, επαναλαμβανόμενη κάθε 4 εβδομάδες) και σισπλατίνη (100 mg/m2 ως ενδοφλέβια έγχυση την Ημέρα 1, επαναλαμβανόμενη κάθε 4 εβδομάδες). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών παρατίθενται στον Πίνακα 10.
Πίνακας 10: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών στη μελέτη FLAGS.
| Teysuno + σισπλατίνη 75mg/m2 (N=521) | 5-FU + σισπλατίνη 100 mg/m2 (N=508) | |
|---|---|---|
| Φύλο, n (%) | ||
| Άρρενες | 382 (73) | 347 (68) |
| Θήλεις | 139 (27) | 161 (32) |
| Ηλικία, έτη | ||
| Διάμεσος (Διακύμανση) | 59 (18-83) | 60 (20-85) |
| ≥65, n (%) | 160 (31) | 164 (32) |
| Φυλή, n (%) | ||
| Λευκοί | 447 (86) | 438 (86) |
| Μαύροι ή Αφρικανοαμερικάνοι | 5 (1,0) | 7 (1,4) |
| Ασιάτες | 4 (0,8) | 4 (0,8) |
| Ινδιάνοι ή Αυτόχθονες της Αλάσκας | 4 (0,8) | 6 (1,2) |
| Άλλοι | 61 (12) | 53 (10) |
| Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG, n (%) | ||
| 0 | 226 (43) | 200 (39) |
| 1 | 295 (57) | 308 (61) |
| Θέση της πρωτογενούς βλάβης, n (%) | ||
| Στόμαχος | 438 (84) | 417 (82) |
| Γαστρο-οισοφαγική συμβολή | 82 (16) | 88 (17) |
| Αμφότερα | 1 (0,2) | 3 (0,6) |
| Μεταστατική νόσος, n (%) | ||
| ≥2 μεταστατικά κέντρα | 497 (95) | 488 (96) |
| 340 (65) | 327 (64) |
Όσον αφορά στο κύριο τελικό σημείο της συνολικής επιβίωσης, το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν τουλάχιστον ισοδύναμο της 5-FU σε συνδυασμό με σισπλατίνη (βλέπε Πίνακα 11). Κατά το χρόνο της πρωτογενούς ανάλυσης, η διάμεσος της παρακολούθησης της συνολικής επιβίωσης στην πλήρη ομάδα ανάλυσης ήταν 18,3 μήνες.
Πίνακας 11: Συνολική επιβίωση και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στη μελέτη FLAGS
| Στόχος Πληθυσμός | N | Διάμεσος [95% CI] μήνες | N | Διάμεσος [95% CI] μήνες | Λόγος κινδύνου [95% CI] | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Συνολική επιβίωση | ||||||
| Πρόθεση για θεραπεία | 527 | 8,5 [7,9, 9,3] | 526 | 7,9 [7,2, 8,5] | 0,94 [0,82, 1,07] | |
| Πλήρης ομάδα ανάλυσης | 521 | 8,6 [7,9, 9,5] | 508 | 7,9 [7,2, 8,5] | 0,92 [0,80, 1,05] | |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου | ||||||
| Πλήρης ομάδα ανάλυσης | 521 | 4,8 [4,0, 5,5] | 508 | 5,5 [4,4, 5,8] | 0,99 [0,86, 1,14] | |
| CI = διάστημα εμπιστοσύνης: Πλήρης ομάδα ανάλυσης = δεδομένα όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών που έλαβαν αγωγή, τα οποία έχουν αναλυθεί σύμφωνα με την κατανομή τους (πληθυσμός πρωτογενούς ανάλυσης) |
Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Teysuno σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο αδενοκαρκίνωμα του στομάχου (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Μεταστατικός ορθοκολικός καρκίνος μετά από αλλαγή σε Teysuno όταν δεν ήταν δυνατή η συνέχιση της θεραπείας με άλλη φθοριοπυριμιδίνη λόγω συνδρόμου χειρός-ποδός ή καρδιαγγειακής τοξικότητας Σε μια ευρωπαϊκή μελέτη κοόρτης 200 ασθενών που άλλαξαν από θεραπεία με βάση την 5-FU ή την καπεσιταβίνη λόγω καρδιοτοξικότητας για να συνεχίσουν με θεραπεία με βάση το Teysuno, υπάρχει μια υποομάδα ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (n=53). Σε αυτή την υποομάδα του mCRC, η πλειονότητα των ασθενών (92%) ήταν σε θέση να αλλάξουν με ασφάλεια σε Teysuno και να συνεχίσουν τη θεραπεία ανεξάρτητα από τους συνδυασμούς θεραπείας, ενώ υποτροπιάζουσα καρδιοτοξικότητα παρατηρήθηκε στο 8% (όλες οι περιπτώσεις ήταν βαθμού 1). Με την αλλαγή αυτή, το 100% των ασθενών μπόρεσε να ολοκληρώσει την προγραμματισμένη χημειοθεραπεία τους. Επιπλέον, για τους ασθενείς με CRC με μεταστατική νόσο, η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 26 μήνες (95% CI 22-31), με ποσοστό 5-ετούς επιβίωσης 12%. Σε μια αναδρομική μελέτη κοόρτης 47 ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο από το Ολλανδικό μητρώο ορθοκολικού καρκίνου (PLCRC) που άλλαξαν σε S-1 λόγω συνδρόμου χειρός-ποδός (HFS) που προκλήθηκε από την καπεσιταβίνη (n=36) ή λόγω καρδιοτοξικότητας (n=10), ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της θεραπείας με καπεσιταβίνη έως την πρώτη τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου μετά την έναρξη της θεραπείας με S-1 ήταν 414 ημέρες (95% διάστημα εμπιστοσύνης 332-568 ημέρες).
Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) απλής και πολλαπλής δόσης του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες. Δεκαοκτώ επιπλέον ΦΚ μελέτες διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το σχετικό σχήμα ως μονοθεραπεία. Όλες οι μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με καρκίνο.
Απορρόφηση
Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης των 50 mg Teysuno (εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης) στον άνθρωπο (περίπου 30 mg/m2 με βάση επιφάνεια σώματος 1,56 - 2,10 m2 για ένα τυπικό ασθενή, Ν = 14), η διάμεση τιμή Tmax για τα συστατικά του Teysuno τεγαφούρη, γιμερακίλη και οτερακίλη ήταν 0,5, 1,0 και 2,0 ώρες αντίστοιχα, και η μέση τιμή ± τυπική απόκλιση (SD) του AUC0-inf και της Cmax ήταν 14595 ± 4340 ng.hr/ml και 1762 ± 279 ng/ml για την τεγαφούρη, 1884 ± 640 ng.hr/ml και 452 ± 102 ng/ml για τη γιμερακίλη, 556 ± 281 ng.hr/ml και 112 ± 52 ng/ml για την οτερακίλη. Η διάμεση τιμή Tmax για τη 5-FU ήταν 2,0 ώρες και οι μέσες τιμές του AUC0-inf και της Cmax ήταν 842 ± 252 ng.hr/ml και 174 ± 58 ng/ml. Τα επίπεδα τεγαφούρης, γιμερακίλης, οτερακίλης και 5-FU ήταν ποσοτικά προσδιορίσιμα μέχρι και 10 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Μετά τη χορήγηση δόσεων 30 mg/m2, οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη το αργότερο έως την Ημέρα 8. Μετά τη χορήγηση πολλαπλής δόσης (30 mg/m2, εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης, δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες, N=10), η διάμεση τιμή Tmax για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη ήταν 0,8, 1,0, και 2,0 ώρες αντίστοιχα και η αντίστοιχη μέση τιμή ± SD του AUC(0-12h) και της Cmax ήταν 19967 ± 6027 ng.hr/ml και 2970 ± 852 ng/ml για την τεγαφούρη, 1483 ± 527 ng.hr/ml και 305 ± 116 ng/ml για τη γιμερακίλη, και 692 ± 529 ng.hr/ml και 122 ± 82 ng/ml για την οτερακίλη. Η διάμεση τιμή Tmax για τη 5-FU ήταν 2,0 ώρες και οι μέσες τιμές του AUC(0-12h) και της Cmax ήταν 870 ± 405 ng.hr/ml και 165 ± 62 ng/ml αντίστοιχα. Η χορήγηση Teysuno μεταγευματικά οδήγησε σε μείωση του AUC0-inf της οτερακίλης κατά περίπου 71% και της γιμερακίλης κατά περίπου 25% σε σχέση με την χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα αντλίας πρωτονίων (PPI) μείωσε την επίδραση της τροφής στο φαρμακοκινητικό προφίλ της οτερακίλης, αλλά όχι με περιθώριο επαρκές για να αναιρέσει πλήρως την επίδραση της τροφής. Υπήρξε 15% μείωση του AUC0-inf της 5-FU όταν χορηγήθηκε μεταγευματικά, σε σύγκριση με τη χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας, και η έκθεση στην τεγαφούρη δεν μεταβλήθηκε λόγω της τροφής (καταδεικνύοντας έτσι απουσία επίδρασης της τροφής). Η μέση τιμή του AUC0-inf και της Cmax της 5-FU ήταν περίπου 3 φορές μεγαλύτερες μετά τη χορήγηση του Teysuno (50 mg εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης) από ό, τι μετά τη χορήγηση τεγαφούρης μόνο (800 mg), ενώ οι τιμές του AUC0-inf και της Cmax για τον μεταβολίτη της 5-FU α φθορο-β-αλανίνη (FBAL) ήταν περίπου 15 έως 22 φορές χαμηλότερες μετά τη χορήγηση του Teysuno από ότι μετά τη χορήγηση της τεγαφούρης. Το συστατικό οτερακίλη του Teysuno δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ της 5-FU, της τεγαφούρης, της γιμερακίλης, της FBAL, ή της ουρακίλης. Το συστατικό γιμερακίλη δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ της τεγαφούρης.
Κατανομή
Η οτερακίλη, η γιμερακίλη, η 5-FU και η τεγαφούρη δεσμεύονται σε πρωτεΐνη κατά 8,4%, 32,2%, 18,4%, και 52,3% αντίστοιχα. Η δέσμευση σε πρωτεΐνη στον ανθρώπινο ορό δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση σε ένα εύρος από 0,1 έως 1,0 μg/ml για την οτερακίλη, τη γιμερακίλη και τη 5-FU και 1,2 με 11,8 μg/ml για την τεγαφούρη. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την κατανομή ραδιοσημασμένων συστατικών του Teysuno. Αν και δεν υπάρχουν δεδομένα ενδοφλέβιας χρήσης για το Teysuno στον άνθρωπο, ο όγκος κατανομής μπορεί να εκτιμηθεί σε γενικές γραμμές από το φαινομενικό όγκο κατανομής και τα δεδομένα ουρικής απέκκρισης ως 16 l/m2, 17 l/m2, and 23 l/m2 για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη, αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός
Η κύρια μεταβολική οδός της τεγαφούρης είναι μέσω της μετατροπής της σε 5-FU μέσω του CYP2A6 στο ήπαρ, ενώ η γιμερακίλη ήταν σταθερή σε ανθρώπινο ομογενοποιημένο ήπαρ (κλάσμα S9) με άλας λιθίου της 3’-φωσφορικής 5’-φωσφοθειικής αδενοσίνης (PAPS, συμπαράγοντας της θειοτρανσφεράσης) ή φωσφορικό δινουκλεοτίδιο νικοτιναμιδίου-αδενίνης (NADPH). Με βάση τα αποτελέσματα in vitro μελετών, ένα μέρος της οτερακίλης αποδομείται μη ενζυματικά προς 5-αζωουρακίλη (5-AZU) από το γαστρικό υγρό, και στη συνέχεια μετατρέπεται σε κυανουρικό οξύ (CA) στον πεπτικό σωλήνα. Τα 5-AZU και CA δεν αναστέλλουν την ενζυματική δραστηριότητα της OPRT. Μόνο ένα μικρό μέρος οτερακίλης μεταβολίζεται στο ήπαρ, λόγω της χαμηλής διαπερατότητας της. Μια in vitro αξιολόγηση, για την οποία χρησιμοποιήθηκαν μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, υπέδειξε ότι κανένα από τα τεγαφούρη, γιμερακίλη, ή οτερακίλη δεν παρουσίασε σημαντικές ανασταλτικές επιδράσεις στην ενζυματική δραστηριότητα των ισομορφών του κυτοχρώματος P450 που εξετάστηκαν (δηλαδή, των CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A4). Μια in vitro αξιολόγηση, για την οποία χρησιμοποιήθηκαν πρωτογενείς καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων, υπέδειξε ότι η τεγαφούρη (0,7-70 μΜ), η γιμερακίλη (0,2-25 μΜ) και η οτερακίλη (0,04-4 μΜ) είχαν μικρή ή καθόλου επαγωγική επίδραση στη μεταβολική δραστηριότητα των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4/5. Χρησιμοποιώντας τις συγκεντρώσεις της ουρακίλης στο πλάσμα για την αξιολόγηση της δραστηριότητας της DPD σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στις συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 800 mg τεγαφούρης, ενώ οι συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα αυξήθηκαν σημαντικά μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg Teysuno (γεγονός που αντανακλά την αναστολή της DPD από τη γιμερακίλη). Μετά τη χορήγηση τόσο εφάπαξ (50 mg) όσο και πολλαπλής (30 mg/m2 δύο φορές ημερησίως) δόσης Teysuno στον άνθρωπο, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ουρακίλης, που αντανακλούν αναστολή της DPD, παρατηρήθηκαν περίπου 4 ώρες μετά τη δόση. Παρόμοια αναστολή παρατηρήθηκε μετά την εφάπαξ ή πολλαπλή δοσολογία. Οι συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα περίπου 48 ώρες μετά τη χορήγηση, υποδεικνύοντας αναστρεψιμότητα της αναστολής της DPD από τη γιμερακίλη.
Απομάκρυνση
Στον άνθρωπο, ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής επί της τελικής αποβολής (T1/2) της 5-FU που παρατηρείται μετά από χορήγηση Teysuno (που περιέχει τεγαφούρη, ένα πρόδρομο φάρμακο της 5-FU) ήταν μεγαλύτερος (περίπου 1,6 - 1,9 ώρες) από τον χρόνο που έχει στο παρελθόν αναφερθεί μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 5-FU (10 έως 20 λεπτά). Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης Teysuno, οι τιμές του T1/2 κυμαίνονταν από 6,7 έως 11,3 ώρες για την τεγαφούρη, από 3,1 έως 4,1 ώρες για τη γιμερακίλη και από 1,8 έως 9,5 ώρες για την οτερακίλη. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης Teysuno, περίπου 3,8% έως 4,2% της χορηγηθείσας τεγαφούρης, 65% έως 72% της χορηγηθείσας γιμερακίλης και 3,5% έως 3,9% της χορηγηθείσας οτερακίλης είχαν απεκκριθεί αμετάβλητα στα ούρα. Μεταξύ των μεταβολιτών, 9,5% με 9,7% της χορηγηθείσας τεγαφούρης απεκκρίθηκε στα ούρα ως 5-FU και περίπου 70% με 77% ως FBAL, αντιπροσωπεύοντας το 83% έως 91% περίπου της χορηγηθείσας δόσης Teysuno (συνολική τεγαφούρη + 5-FU + FBAL). Δεν υπήρξε επίδραση της γιμερακίλης στη νεφρική κάθαρση της τεγαφούρης, της FBAL ή της 5-FU μετά τη χορήγηση Teysuno σε σύγκριση με την κάθαρσή τους μετά τη χορήγηση τεγαφούρης μόνο.
Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα
Σε μια ιαπωνική μελέτη Φάσης Ι, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν 5 ομάδες δόσης με δόσεις που κυμαίνονταν από 25 έως 200 mg/σώμα, παρατηρήθηκε αναλογική της δόσης αύξηση της έκθεσης στην τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη. Ωστόσο, η αύξηση στη 5-FU έτεινε να είναι μεγαλύτερη από ανάλογη της αύξησης της δόσης τεγαφούρης.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των συστατικών και μεταβολιτών του Teysuno αξιολόγησε την επίδραση διαφόρων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, της τροφής, της εθνικότητας (Καυκάσιοι έναντι Ασιατών), της νεφρικής λειτουργίας και της ηπατικής λειτουργίας σε 315 ασθενείς. Η νεφρική λειτουργία, όπως αντικατοπτρίζεται στην κάθαρση κρεατινίνης, ήταν ο πρωταρχικός παράγοντας που επηρέασε την έκθεση σε γιμερακίλη και 5-FU. Με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, παρατηρήθηκε αύξηση της έκθεσης σε 5-FU σε σταθερή κατάσταση. Αυτή η ανάλυση κατέδειξε επίσης ότι η τάση των αλλαγών στη φαρμακοκινητική του Teysuno που παρατηρούνται με την αύξηση της ηλικίας σχετίζονταν με τη μεταβολή της νεφρικής λειτουργίας, όπως μετράται μέσω της κάθαρσης κρεατινίνης.
Νεφρική ανεπάρκεια Σε μια μελέτη Φάσης Ι μονοθεραπείας με Teysuno, η οποία διερεύνησε τη φαρμακοκινητική συστατικών και μεταβολιτών σε ασθενείς με φυσιολογική και μειωμένη νεφρική λειτουργία, ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 51 έως 80 ml/min) που ελάμβαναν την ίδια δόση μονοθεραπείας των 30 mg/m2 δύο φορές ημερησίως (τη μέγιστη ανεκτή δόση για μονοθεραπεία) όπως ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl >80 ml/min) παρουσίασαν αύξηση στο μέσο AUC0-inf της 5-FU σε σχέση με εκείνο των φυσιολογικών ασθενών. Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 30 έως 50 ml/min) που έλαβαν μειωμένη δόση 20 mg/m2 δύο φορές την ημέρα δεν έδειξαν σημαντική αύξηση στο μέσο AUC0-inf της 5-FU σε σχέση με εκείνη της φυσιολογικής ομάδας. Η αύξηση της έκθεσης στη 5-FU σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια σε αυτή τη μελέτη μαζί με τα αποτελέσματα προσομοίωσης στην φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού υποδεικνύουν ότι μια δόση Teysuno των 25 mg/m2 δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια θα μπορούσε να επιτύχει συγκεντρώσεις πλάσματος 5-FU παρόμοιες με εκείνες που επιτυγχάνονται σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που λαμβάνουν 30 mg/m2 δύο φορές ημερησίως ως μονοθεραπεία και ακόμα σε άτομα με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια που λαμβάνουν 20 mg/m2 δύο φορές την ημέρα. Μετά τη χορήγηση μειωμένης δόσης Teysuno 20 mg/m2 άπαξ ημερησίως στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCl <30 ml/min), οι τιμές AUC0-inf μεμονωμένης και AUC0-τ πολλαπλής δόσης για τη 5-FU ήταν περίπου δύο φορές υψηλότερες στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν στην ομάδα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία ελάμβανε 30 mg/m2 δις ημερησίως. Συνεπώς, η ημερήσια έκθεση στη 5-FU θα αναμενόταν να είναι συγκρίσιμη σε αυτές τις ομάδες, καθώς η ημερήσια έκθεση σε ασθενείς στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια βασίζεται στη χορήγηση Teysuno άπαξ ημερησίως, ενώ η ημερήσια έκθεση στη 5-FU στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία βασίζεται στη χορήγηση Teysuno δις ημερησίως. Εντούτοις, πρέπει να σημειωθεί ότι η έκθεση στη 5-FU ενδέχεται να κυμαίνεται και να είναι μη αναμενόμενα υψηλή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια λόγω της επίδρασης των διακυμάνσεων της νεφρικής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς.
Ηπατική ανεπάρκεια Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα AUC των 5-FU, τεγαφούρης, γιμερακιλης ή οτερακίλης μετά τη χορήγηση είτε εφάπαξ είτε πολλαπλών δόσεων Teysuno 30 mg/m2 δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης, υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση της Cmax της 5-FU και της γιμερακίλης στην ομάδα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε σχέση με εκείνη της φυσιολογικής ομάδας, αλλά αυτή η διαφορά δεν παρατηρήθηκε μετά από χορήγηση πολλαπλής δόσης.
Εθνικές διαφορές Μια μελέτη Φάσης Ι εξέτασε τη φαρμακοκινητική του Teysuno ως μονοθεραπείας σε Ασιάτες (κινέζους/μαλαίσιους) και Καυκάσιους (ΗΠΑ) ασθενείς. Σε συμφωνία με την παρατηρούμενη χαμηλότερη δραστηριότητα του CYP2A6 σε Ασιάτες ασθενείς, η τιμή του AUC0-12 της τεγαφούρης ήταν υψηλότερη και ο T1/2 υψηλότερος στην Ασιατική ομάδα σε σύγκριση με την Καυκάσια. Οι τιμές του AUC0-12 της γιμερακίλης και της ουρακίλης ήταν συγκρίσιμες στις δυο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι η αναστολή της DPD ήταν παρόμοια στην Ασιατική και την Καυκάσια ομάδα. Η έκθεση στη 5-FU δεν διέφερε στατιστικά σημαντικά στις δύο ομάδες. Οι τιμή του AUC0-12 της οτερακίλης στην Ασιατική ομάδα ήταν κατά προσέγγιση το ήμισυ της τιμής στην Καυκάσια ομάδα. Εντούτοις, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική, λόγω της μεγάλης ατομικής μεταβλητότητας. Μελέτες σε Ιάπωνες ασθενείς υπέδειξαν μία επίδραση του πολυμορφισμού του CYP2A64 στη φαρμακοκινητική του Teysuno. Αν και παραλλαγές του CYP2A6 συνδέονται με την φαρμακοκινητική μεταβλητότητα της τεγαφούρης, το AUC της γιμερακίλης, το οποίο επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία, αποτελεί τον καθοριστικό παράγοντα για τη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα της 5-FU. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ (FLAGS), το AUC της τεγαφούρης ήταν σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς με το αλληλόμορφο CYP2A64. Ωστόσο, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά του AUC της 5-FU και της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Συνεπώς, οι διαφορές στον πολυμορφισμό του CYP2A6 μεταξύ Ασιατικών και Δυτικών πληθυσμών δεν φαίνεται να είναι ο καθοριστικός παράγοντας για τις διαφορές στη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) μεταξύ των πληθυσμών. Εντούτοις, περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα για τον γονότυπο του CYP2A6*4/4 σε Ιάπωνες ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Teysuno υποδεικνύουν σημαντικά μειωμένα επίπεδα 5-FU σε αυτόν τον υποπληθυσμό. Δεν μπορεί να δοθεί σύσταση δόσης για αυτόν τον υποπληθυσμό. Το συγκεκριμένο αλληλόμορφο CYP2A64 δεν είναι συχνό στον Καυκάσιο πληθυσμό.
Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με το Teysuno σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Αρχικός έλεγχος — πριν την έναρξη
- Έλεγχος λοίμωξης HBV · Πριν την έναρξη της αγωγής
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) | water_dropΝεφρική λειτουργία | κατά τη διάρκεια της αγωγής | — |
| Κρεατινίνη ορού | water_dropΝεφρική λειτουργία | κατά τη διάρκεια της αγωγής | — |
| Αμμωνία ορού | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | — | Ανεξήγητα νευρολογικά συμπτώματα |
| Ηπατική λειτουργία | gastroenterologyΗπατική λειτουργία | Μετέπειτα παρακολούθηση | Φορείς HBV |
| Αιμοπετάλια | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | — | Καταστολή μυελού των οστών |
| Λευκά αιμοσφαίρια (WBC) | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | — | Καταστολή μυελού των οστών |
| Ουδετερόφιλα | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | — | Καταστολή μυελού των οστών |
| Ιολογικοί δείκτες | coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος | Μετέπειτα παρακολούθηση | Φορείς HBV |
| Σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης HBV | coronavirusΛοιμώξεις & ιολογικός έλεγχος | Κατά τη διάρκεια της θεραπείας | Φορείς HBV |
| Ουρακίλη πλάσματος (U) | medicationΕπίπεδα φαρμάκου (TDM) | Πριν από τη θεραπεία | — |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Έλεγχος έλλειψης DPD | more_horizΆλλο / λοιπά | Πριν από την έναρξη της θεραπείας | — |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Η Τεγαφούρη εμφανίζει φαρμακοκινητικές ιδιότητες ανάλογες της δόσης. Η Τεγαφούρη απορροφάται ταχέως και πλήρως στην συστηματική κυκλοφορία, φθάνοντας στη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση εντός 1 έως 2 ωρών από τη χορήγηση.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, περίπου λιγότερο από 20% της συνολικής τεγαφούρης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.
Ο όγκος κατανομής με βάση τον φαινόμενο όγκο κατανομής και τα δεδομένα νεφρικής απέκκρισης της τεγαφούρης είναι 16 L/m2.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Το ηπατικό ένζυμο CYP2A6 είναι το κυρίαρχο ένζυμο που διαμεσολαβεί την 5-υδροξυλίωση της τεγαφούρης για την παραγωγή 5’-υδροξυτεγαφούρης. Αυτός ο μεταβολίτης είναι ασταθής και υφίσταται αυθόρμητη αποικοδόμηση για να σχηματίσει 5-FU, η οποία είναι ένας ενεργός αντινεοπλαστικός παράγοντας που ασκεί φαρμακολογική δράση στους όγκους. Η 5-FU μεταβολίζεται ταχέως από το ηπατικό ένζυμο διυδροπυριμιδινική δεϋδρογονάση (DPD).
Η Τεγαφούρη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν την 5-Φθοροουρακίλη.