TETRABENAZINE
Τετραβεναζίνη
**Φαρμακοδυναμική** * Παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QTc σε δόσεις 50 mg. * Σε αρουραίους, διαπιστώθηκε ότι η τετραβενζίνη ή οι μεταβολίτες της συνδέονται με μελανοφόρα κύτταρα, όπως τα μάτια και το δέρμα. * Μετά από μία μόνο από του στόματος δόση σημασμένης με …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
- Παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QTc σε δόσεις 50 mg.
- Σε αρουραίους, διαπιστώθηκε ότι η τετραβενζίνη ή οι μεταβολίτες της συνδέονται με μελανοφόρα κύτταρα, όπως τα μάτια και το δέρμα.
- Μετά από μία μόνο από του στόματος δόση σημασμένης με ραδιοϊσότοπο τετραβενζίνης, η ραδιενέργεια εξακολουθούσε να ανιχνεύεται στα μάτια και στη γούνα 21 ημέρες μετά τη χορήγηση.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η τετραβενζίνη είναι αναστολέας του ανθρώπινου κυσικού μεταφορέα μονοαμινών τύπου 2 (Ki = 100 nM). Δρα εντός των βασικών γάγγλιων και προάγει την εξάντληση των αποθηκών μονοαμινικών νευροδιαβιβαστών σεροτονίνης, νορεπινεφρίνης και ντοπαμίνης. Επίσης, μειώνει την πρόσληψη στις συναπτικές κυστικές αποθήκες. Η ντοπαμίνη είναι απαραίτητη για τις λεπτές κινητικές κινήσεις, επομένως η αναστολή της μετάδοσής της είναι αποτελεσματική για την υπερκινητική κίνηση. Η τετραβενζίνη παρουσιάζει ασθενή in vitro συγγένεια σύνδεσης στον υποδοχέα ντοπαμίνης D2 (Ki = 2100 nM).
Οι φαρμακολογικές μελέτες δείχνουν ότι η τετραβενζίνη αναστέλλει αναστρέψιμα τη δραστηριότητα του κυσικού μεταφορέα μονοαμινών 2, οδηγώντας σε εξάντληση της κεντρικής ντοπαμίνης.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση ανέρχεται τουλάχιστον στο 75%. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 12,5 έως 50 mg, οι συγκεντρώσεις τετραβενζίνης στο πλάσμα είναι γενικά κάτω από το όριο ανίχνευσης λόγω της ταχείας και εκτεταμένης ηπατικής μεταβολισμού της τετραβενζίνης.
Η τροφή δεν επηρεάζει την απορρόφηση της τετραβενζίνης.
- Cmax, από του στόματος = 4,8 ng/mL σε ασθενείς με HD ή δυσκινησία.
- Tmax, από του στόματος = 69 λεπτά σε ασθενείς με HD ή δυσκινησία.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η τετραβενζίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως νεφρικά (75%). Η τετραβενζίνη αποβάλλεται επίσης με τα κόπρανα (7% έως 16%). Αμετάβλητη τετραβενζίνη δεν έχει ανιχνευθεί στα ούρα. Η νεφρική απέκκριση των α-HTBZ ή β-HTBZ (των κύριων μεταβολιτών) αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 10% της χορηγηθείσας δόσης.
Σε κατάσταση ισορροπίας, IV, σε ασθενείς με HD ή δυσκινησία: 385 L.
Η τετραβενζίνη κατανέμεται ταχέως στον εγκέφαλο μετά από ενδοφλέβια χορήγηση. Η περιοχή με την υψηλότερη δέσμευση είναι το ραβδωτό σώμα, ενώ η χαμηλότερη δέσμευση παρατηρήθηκε στον φλοιό.
IV, 1,67 L/min σε ασθενείς με HD ή δυσκινησία.
Η in vitro δέσμευση στο πλάσμα της τετραβενζίνης, της άλφα-διυδροτετραβενζίνης (a-HTBZ) και της βήτα-διυδροτετραβενζίνης (b-HTBZ) εξετάστηκε σε ανθρώπινο πλάσμα για συγκεντρώσεις από 50 έως 200 ng/mL. Η δέσμευση της τετραβενζίνης κυμάνθηκε από 82% έως 85%, της a-HTBZ από 60% έως 68% και της b-HTBZ από 59% έως 63%.
Τα αποτελέσματα μελετών PET-scan σε ανθρώπους δείχνουν ότι η ραδιενέργεια κατανέμεται ταχέως στον εγκέφαλο μετά από ενδοφλέβια χορήγηση (11)C-σημασμένης τετραβενζίνης ή άλφα-διυδροτετραβενζίνης (a-HTBZ), με την υψηλότερη δέσμευση στο ραβδωτό σώμα και τη χαμηλότερη στον φλοιό.
Η τετραβενζίνη ή οι μεταβολίτες της συνδέονται με μελανοφόρα κύτταρα (δηλ. μάτια, δέρμα, γούνα) σε χρωματιστούς αρουραίους. Μετά από μία μόνο από του στόματος δόση σημασμένης με ραδιοϊσότοπο τετραβενζίνης, η ραδιενέργεια εξακολουθούσε να ανιχνεύεται στα μάτια και στη γούνα 21 ημέρες μετά τη χορήγηση.
Σε μελέτη ισοζυγίου μάζας σε 6 υγιείς εθελοντές, περίπου το 75% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα, και η ανάκτηση από τα κόπρανα αντιστοιχούσε περίπου στο 7% έως 16% της δόσης. Αμετάβλητη τετραβενζίνη δεν ανιχνεύθηκε στα ανθρώπινα ούρα.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση ανέρχεται τουλάχιστον στο 75%. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 12,5 έως 50 mg, οι συγκεντρώσεις τετραβενζίνης στο πλάσμα είναι γενικά κάτω από το όριο ανίχνευσης λόγω της ταχείας και εκτεταμένης ηπατικής μεταβολισμού της τετραβενζίνης από καρβονυλική αναγωγάση σε ενεργούς μεταβολίτες άλφα-διυδροτετραβενζίνη (a-HTBZ) και βήτα-διυδροτετραβενζίνη (b-HTBZ). Οι a-HTBZ και b-HTBZ μεταβολίζονται κυρίως από CYP2D6. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) των a-HTBZ και b-HTBZ επιτυγχάνονται εντός 1 έως 1,5 ώρας μετά τη χορήγηση. Η a-HTBZ στη συνέχεια μεταβολίζεται σε έναν δευτερεύοντα μεταβολίτη, την 9-δεσμεθυλ-a-DHTBZ. Η b-HTBZ στη συνέχεια μεταβολίζεται σε έναν άλλο κύριο κυκλοφορούντα μεταβολίτη, την 9-δεσμεθυλ-b-DHTBZ, για την οποία η Cmax επιτυγχάνεται περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
- Τετραβενζίνη = 82% - 88%
- α-HTBZ = 60% - 68%
- β-HTBZ = 59% - 63%
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η τετραβενζίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Η καρβονυλική αναγωγάση στο ήπαρ είναι υπεύθυνη για τον σχηματισμό δύο κύριων ενεργών μεταβολιτών: α-διυδροτετραβενζίνης (α-HTBZ) και β-διυδροτετραβενζίνης (β-HTBZ).
Η α-HTBZ μεταβολίζεται περαιτέρω σε 9-δεσμεθυλ-α-DHTBZ, έναν δευτερεύοντα μεταβολίτη, από το CYP2D6 με κάποια συμβολή του CYP1A2. Η β-HTBZ μεταβολίζεται σε έναν άλλο κύριο κυκλοφορούντα μεταβολίτη, την 9-δεσμεθυλ-β-DHTBZ, από το CYP2D6.
Η Tmax αυτού του μεταβολίτη είναι 2 ώρες μετά τη χορήγηση τετραβενζίνης.
Σε μελέτη ισοζυγίου μάζας σε 6 υγιείς εθελοντές, περίπου το 75% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα, και η ανάκτηση από τα κόπρανα αντιστοιχούσε περίπου στο 7% έως 16% της δόσης. Αμετάβλητη τετραβενζίνη δεν ανιχνεύθηκε στα ανθρώπινα ούρα. Η νεφρική απέκκριση της άλφα-διυδροτετραβενζίνης (a-HTBZ) ή βήτα-διυδροτετραβενζίνης (b-HTBZ) αντιστοιχούσε σε λιγότερο από 10% της χορηγηθείσας δόσης. Οι κυκλοφορούντες μεταβολίτες, συμπεριλαμβανομένων των θειικών και γλυκουρονιδικών συζευγμάτων των μεταβολιτών HTBZ, καθώς και προϊόντα οξειδωτικού μεταβολισμού, αποτελούν την πλειοψηφία των μεταβολιτών στα ούρα.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η τετραβενζίνη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως νεφρικά.
Τα αποτελέσματα in vitro μελετών δεν υποδεικνύουν ότι η τετραβενζίνη, η άλφα-διυδροτετραβενζίνη (a-HTBZ), η βήτα-διυδροτετραβενζίνη (b-HTBZ) ή η 9-δεσμεθυλ-βήτα-διυδροτετραβενζίνη είναι πιθανό να οδηγήσουν σε κλινικά σημαντική αναστολή των CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ή CYP3A. Οι in vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι ούτε η τετραβενζίνη ούτε οι μεταβολίτες της a- ή b-HTBZ ή 9-δεσμεθυλ-βήτα-διυδροτετραβενζίνη είναι πιθανό να οδηγήσουν σε κλινικά σημαντική επαγωγή των CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ή CYP2C19.
Μετά από από του στόματος χορήγηση σε ανθρώπους, έχουν αναγνωριστεί τουλάχιστον 19 μεταβολίτες της τετραβενζίνης. Η άλφα-διυδροτετραβενζίνη (a-HTBZ), η βήτα-διυδροτετραβενζίνη (b-HTBZ) και η 9-δεσμεθυλ-βήτα-διυδροτετραβενζίνη είναι οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες και στη συνέχεια μεταβολίζονται σε θειικά ή γλυκουρονιδικά συζεύγματα. Οι a-HTBZ και b-HTBZ σχηματίζονται από καρβονυλική αναγωγάση, η οποία συμβαίνει κυρίως στο ήπαρ. Η a-HTBZ υφίσταται O-δεαλκυλίωση από ένζυμα CYP450, κυρίως CYP2D6, με κάποια συμβολή του CYP1A2, για να σχηματίσει την 9-δεσμεθυλ-άλφα-διυδροτετραβενζίνη, έναν δευτερεύοντα μεταβολίτη. Η b-HTBZ υφίσταται O-δεαλκυλίωση κυρίως από CYP2D6 για να σχηματίσει την 9-δεσμεθυλ-βήτα-διυδροτετραβενζίνη.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η απορρόφηση ανέρχεται τουλάχιστον στο 75%. Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 12,5 έως 50 mg, οι συγκεντρώσεις τετραβενζίνης στο πλάσμα είναι γενικά κάτω από το όριο ανίχνευσης λόγω της ταχείας και εκτεταμένης ηπατικής μεταβολισμού της τετραβενζίνης από καρβονυλική αναγωγάση σε ενεργούς μεταβολίτες άλφα-διυδροτετραβενζίνη (a-HTBZ) και βήτα-διυδροτετραβενζίνη (b-HTBZ). Οι a-HTBZ και b-HTBZ μεταβολίζονται κυρίως από CYP2D6. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax) των a-HTBZ και b-HTBZ επιτυγχάνονται εντός 1 έως 1,5 ώρας μετά τη χορήγηση. Η a-HTBZ στη συνέχεια μεταβολίζεται σε έναν δευτερεύοντα μεταβολίτη, την 9-δεσμεθυλ-a-DHTBZ. Η b-HTBZ στη συνέχεια μεταβολίζεται σε έναν άλλο κύριο κυκλοφορούντα μεταβολίτη, την 9-δεσμεθυλ-b-DHTBZ, για την οποία η Cmax επιτυγχάνεται περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Υπάρχει διατομική μεταβλητότητα στον χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της τετραβενζίνης ήταν 10 ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση bolus. Οι από του στόματος χρόνοι ημίσειας ζωής των μεταβολιτών της, α-HTBZ, β-HTBZ και 9-δεσμεθυλ-β-DHTBZ, είναι επτά ώρες, πέντε ώρες και 12 ώρες, αντίστοιχα. Μετά από μία μόνο από του στόματος δόση 25 mg τετραβενζίνης, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής ήταν περίπου 17,5 ώρες σε άτομα με ηπατική ανεπάρκεια.
Η άλφα-διυδροτετραβενζίνη (a-HTBZ), η βήτα-διυδροτετραβενζίνη (b-HTBZ) και η 9-δεσμεθυλ-βήτα-διυδροτετραβενζίνη έχουν χρόνους ημίσειας ζωής 7 ώρες, 5 ώρες και 12 ώρες αντίστοιχα. /Μεταβολίτες τετραβενζίνης/
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Φάρμακα που αναστέλλουν τη μεταφορά α-αδρενεργικών μεταβιβαστών στους τερματικούς νευράξονες ή στις αποθήκες των τερματικών άκρων. Αντικαταθλιπτικά τρικυκλικά (ANTIDEPRESSIVE AGENTS, TRICYCLIC) και αμφεταμίνες περιλαμβάνονται στα θεραπευτικά σημαντικά φάρμακα που μπορεί να δρουν μέσω αναστολής της α-αδρενεργικής μεταφοράς. Πολλά από αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν επίσης τη μεταφορά σεροτονίνης.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA Φαρμακολογίας
Z9O08YRN8O
TETRABENAZINE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Κυσικού Μεταφορέα Μονοαμινών 2
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Κυσικού Μεταφορέα Μονοαμινών 2
Η τετραβενζίνη είναι Αναστολέας Κυσικού Μεταφορέα Μονοαμινών 2. Ο μηχανισμός δράσης της τετραβενζίνης είναι ως Αναστολέας Κυσικού Μεταφορέα Μονοαμινών 2.
TETRABENAZINE
Αναστολέας Κυσικού Μεταφορέα Μονοαμινών 2 [EPC]; Αναστολείς Κυσικού Μεταφορέα Μονοαμινών 2 [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH Φαρμακολογίας
Φάρμακα που αναστέλλουν τη μεταφορά α-αδρενεργικών μεταβιβαστών στους τερματικούς νευράξονες ή στις αποθήκες των τερματικών άκρων. Αντικαταθλιπτικά τρικυκλικά (ANTIDEPRESSIVE AGENTS, TRICYCLIC) και αμφεταμίνες περιλαμβάνονται στα θεραπευτικά σημαντικά φάρμακα που μπορεί να δρουν μέσω αναστολής της α-αδρενεργικής μεταφοράς. Πολλά από αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν επίσης τη μεταφορά σεροτονίνης.