ADASUVE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ψυχοληπτικά, αντιψυχωσικά· κωδικός ATC: N05AH01.

Μηχανισμός δράσης

Η αποτελεσματικότητα της λοξαπίνης εικάζεται ότι επηρεάζεται από τον υψηλής συγγένειας ανταγωνισμό μεταξύ των υποδοχέων ντοπαμίνης D2 και των υποδοχέων σεροτονίνης 5-HT2A. Η λοξαπίνη προσκολλάται σε νοραδρενεργικούς, ισταμινεργικούς και χολινεργικούς υποδοχείς, ενώ η αλληλεπίδρασή της με τα εν λόγω συστήματα μπορεί να επηρεάσει το φάσμα των φαρμακολογικών της επιδράσεων.

Μεταβολές στο επίπεδο ευερεθιστότητας των υποφλοιωδών ανασταλτικών περιοχών έχουν παρατηρηθεί σε αρκετά ζωικά είδη και συσχετίζονται με καταπραϋντικές επιδράσεις και καταστολή της επιθετικής συμπεριφοράς.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Στις δύο μελέτες φάσης 3 οι ασθενείς που μετείχαν έπασχαν από οξεία διέγερση τουλάχιστον μέτριου επιπέδου (τουλάχιστον 14 στην κλίμακα θετικού και αρνητικού συνδρόμου (PANSS) - Excited Component (PEC)) (ανεπαρκής έλεγχος των παρορμήσεων, ένταση, εχθρότητα, μη συνεργασιμότητα και ευερεθιστότητα). Προαπαιτούμενο για τη συμμετοχή στη μελέτη 004-301 ήταν η διάγνωση σχιζοφρένειας. Για τη συμμετοχή στη μελέτη 004-302 απαιτούνταν η διάγνωση διπολικής διαταραχής (πρόσφατο μανιακό ή μικτό επεισόδιο). Οι ασθενείς έπασχαν από σημαντική και μακροχρόνια ψυχιατρική νόσο (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV)), ανάλογα με τα έτη που είχαν παρέλθει από τη διάγνωση και από προηγούμενες νοσηλείες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου, Λοξαπίνη 4,5 mg και Λοξαπίνη 9,1 mg.

Η μέση ηλικία των τυχαιοποιημένων ασθενών ήταν 43,1 έτη στη μελέτη 004-301 και 40,8 έτη στη μελέτη 004-302: το ποσοστό συμμετοχής των νεαρών ενηλίκων (ηλικίας 18-25 ετών) στις προαναφερθείσες δοκιμές ήταν πολύ μικρό (7,3%). Μικρή ήταν και η εκπροσώπηση των γυναικών στη δοκιμή σχιζοφρένειας (26,5%), ενώ στη μελέτη 004-302 σχεδόν το ήμισυ των ασθενών ήταν άνδρες (49,7%). Κατά το χρονικό διάστημα χορήγησης της δόσης, ποσοστό περίπου 35% εκ των ασθενών με σχιζοφρένεια λάμβαναν παράλληλα και αντιψυχωσικά, ενώ το ποσοστό των ασθενών με διπολική διαταραχή που λάμβανε αντιψυχωσικά φάρμακα ήταν σχεδόν 13%. Η πλειονότητα των ασθενών σε αμφότερες τις μελέτες φάσης 3 ήταν καπνιστές, ενώ κατά τη διάρκεια των μελετών κάπνιζε ποσοστό περίπου 82% των ασθενών με σχιζοφρένεια και 74% των ασθενών με διπολική διαταραχή.

Σε περίπτωση μη επαρκούς υποχώρησης της διέγερσης μετά την πρώτη δόση, χορηγούνταν δεύτερη δόση τουλάχιστον 2 ώρες αργότερα. Εφόσον ήταν αναγκαίο, χορηγούνταν τρίτη δόση τουλάχιστον 4 ώρες μετά τη δεύτερη. Σε περίπτωση ανάγκης, χορηγούνταν θεραπεία επί κρίσεως (ενδομυϊκή λοραζεπάμη). Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν η απόλυτη μεταβολή της βαθμολογίας PEC σε σχέση με την τιμή αναφοράς εντός 2 ωρών μετά την πρώτη δόση, για αμφότερες τις περιεκτικότητες του Λοξαπίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Μεταξύ άλλων τελικών σημείων αναφέρονται οι ανταποκριθέντες ασθενείς στις κλίμακες PEC και Κλινική Σφαιρική Εντύπωση - Βελτίωση (CGI-I) 2 ώρες μετά την πρώτη δόση, καθώς και ο συνολικός αριθμός των ασθενών ανά ομάδα που έλαβε 1, 2 ή 3 δόσεις του φαρμάκου της μελέτης, τόσο με όσο και χωρίς θεραπεία επί κρίσεως. Ως ανταποκριθέντες θεωρήθηκαν οι ασθενείς στους οποίους παρατηρήθηκε μείωση ≥40% από την τιμή αναφοράς στη συνολική βαθμολογία PEC ή οι ασθενείς με βαθμολογία 1 (πολύ μεγάλη βελτίωση) ή 2 (μεγάλη βελτίωση) στην κλίμακα CGI-I.

Εμφανής ήταν η μείωση της διέγερσης 10 λεπτά (πρώτο χρονικό σημείο) μετά τη δόση 1, αλλά και σε όλες τις επόμενες αξιολογήσεις κατά τη διάρκεια του 24ωρου διαστήματος παρακολούθησης, για αμφότερες τις περιεκτικότητες 4,5 mg και 9,1 mg, σε ασθενείς τόσο με σχιζοφρένεια όσο και με διπολική διαταραχή.

Από την εξέταση των υποσυνόλων του πληθυσμού (ηλικία, φυλή και φύλο) δεν προέκυψε διαφοροποιημένη απόκριση συναρτήσει των εν λόγω υποκατηγοριοποιήσεων.

Για τα βασικά αποτελέσματα, ανατρέξτε στον πίνακα που ακολουθεί.

Κύρια αποτελέσματα των βασικών μελετών αποτελεσματικότητας: συγκρίσεις μεταξύ Λοξαπίνη 4,5 mg, 9,1 mg και εικονικού φαρμάκου

• = p<0,0001, + = p<0,01 Ανταποκριθέντες PEC = Μεταβολή > 40% από την τιμή αναφοράς PEC Ανταποκριθέντες CGI-I = Βαθμολογία 1 (πολύ μεγάλη βελτίωση) ή 2 (μεγάλη βελτίωση) PBO = εικονικό φάρμακο SD = τυπική απόκλιση

Σε υποστηρικτική μελέτη φάσης 2 μίας δόσης, στην οποία μετείχαν 129 ασθενείς με σχιζοφρένεια και σχιζοσυναισθηματική διαταραχή, η μείωση της μεταβολής στην κλίμακα PEC μετά από 2 ώρες ήταν 5,0 για το εικονικό φάρμακο, -6,7 για το Λοξαπίνη 4,5 mg και -8,6 (p<0,001) για το Λοξαπίνη 9,1 mg. Θεραπεία επί κρίσεως χορηγήθηκε στο 32,6%, 11,1% και 14,6% των ασθενών, αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Λοξαπίνη στην υποκατηγορία του παιδιατρικού πληθυσμού έως κάτω των 12 ετών για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας και στην υποκατηγορία έως κάτω των 10 ετών για τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής (βλ. Δοσολογία).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Λοξαπίνη στην υποκατηγορία του παιδιατρικού πληθυσμού από 12 έως κάτω των 18 ετών για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας και στην υποκατηγορία από 10 έως κάτω των 18 ετών για τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής (βλ. Δοσολογία).

Απορρόφηση

Η χορήγηση Λοξαπίνη οδήγησε σε ταχεία απορρόφηση της λοξαπίνης με διάμεσο χρόνο μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Tmax) τα 2 λεπτά. Η έκθεση στη λοξαπίνη κατά τις 2 πρώτες ώρες μετά τη χορήγηση (AUC0-2h, μέτρηση της πρώιμης έκθεσης που σχετίζεται με την έναρξη της θεραπευτικής επίδρασης) ήταν 25,6 ng*h/mL για τη δόση των 4,5 mg και 66,7 ng*h/mL για τη δόση των 9,1 mg σε υγιή άτομα.

Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της λοξαπίνης προσδιορίστηκαν σε άτομα που ακολουθούσαν χρόνια σταθερή αντιψυχωσική αγωγή κατόπιν επαναληπτικής χορήγησης Λοξαπίνη ανά 4 ώρες για 3 συνολικά δόσεις (είτε 4,5 mg είτε 9,1 mg). Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα ήταν παρόμοιες μετά την πρώτη και την τρίτη δόση Λοξαπίνη, γεγονός που υποδεικνύει ελάχιστη συσσώρευση κατά το διάστημα των 4 ωρών μεταξύ των δόσεων.

Κατανομή

Η λοξαπίνη αποβάλλεται ταχέως από το πλάσμα και κατανέμεται στους ιστούς. Μελέτες σε ζώα μετά από χορήγηση από το στόμα καταδεικνύουν αρχική προτιμώμενη κατανομή στους πνεύμονες, τον εγκέφαλο, τον σπλήνα, την καρδιά και το νεφρό. Η λοξαπίνη προσκολλάται σε ποσοστό 96,6% στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Η λοξαπίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ και σχηματίζονται πολλοί μεταβολίτες. Στις κύριες μεταβολικές οδούς περιλαμβάνονται η υδροξυλίωση με την οποία σχηματίζονται 8-OH-λοξαπίνη και 7-OH-λοξαπίνη, η N-οξείδωση με την οποία σχηματίζεται το N-οξείδιο λοξαπίνης, και η απομεθυλίωση με την οποία σχηματίζεται αμοξαπίνη. Για το Λοξαπίνη, η σειρά των μεταβολιτών που παρατηρήθηκε σε ανθρώπους (βάσει συστηματικής έκθεσης) ήταν 8-OH-λοξαπίνη » N-οξείδιο λοξαπίνης > 7-OH-λοξαπίνη > αμοξαπίνη, με επίπεδα 8-OH-λοξαπίνης στο πλάσμα παρόμοια με εκείνα της αρχικής ένωσης. Η 8-OH-λοξαπίνη δεν είναι φαρμακολογικά ενεργή στον υποδοχέα D2, ενώ ο ελάσσων μεταβολίτης, η 7-OH-λοξαπίνη, έχει υψηλή συγγένεια προσκόλλησης σε υποδοχείς D2.

Η λοξαπίνη αποτελεί υπόστρωμα για αρκετά ισοένζυμα CYP450. Μελέτες in vitro καταδεικνύουν ότι:

• η 7-OH-λοξαπίνη σχηματίζεται κυρίως από τα CYP3A4 και 2D6
• η 8-OH-λοξαπίνη σχηματίζεται κυρίως από τα CYP1A2
• η αμοξαπίνη σχηματίζεται κυρίως από τα CYP3A4, 2C19 και 2C8
• το δε N-οξείδιο λοξαπίνης από μονο-οξυγενάσες που περιέχουν φλαβίνη (FMO).

Η δυνατότητα της λοξαπίνης και των μεταβολιτών της (αμοξαπίνη, 7-OH-λοξαπίνη, 8-OH-λοξαπίνη και N-οξείδιο λοξαπίνης) να αναστείλουν τον μεταβολισμό φαρμάκων με τη μεσολάβηση του CYP450 έχει εξεταστεί in vitro για τα κυτοχρώματα (CYP) 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 και 3A4. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική αναστολή. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η λοξαπίνη και η 8-OH-λοξαπίνη σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις δεν είναι επαγωγείς των ενζύμων CYP1A2, 2B6 ή 3Α4. Επιπλέον, μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η λοξαπίνη και η 8-ΟΗ λοξαπίνη δεν είναι αναστολείς του UGT1A1, 1A3, 1A4, 2B7 και 2B15.

Αποβολή

Η λοξαπίνη απεκκρίνεται συνήθως εντός των πρώτων 24 ωρών. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στα ούρα ως συζευγμένες ενώσεις και στα κόπρανα ως μη συζευγμένες ενώσεις. Η τελική ημιζωή αποβολής (T½) κυμαίνεται από 6 έως 8 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Οι μέσες συγκεντρώσεις λοξαπίνης στο πλάσμα μετά από τη χορήγηση Λοξαπίνη ήταν γραμμικές για όλο το κλινικό εύρος δόσεων. Η αύξηση των τιμών AUC0-2h, AUCinf, και Cmax ήταν δοσοεξαρτώμενη.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών

Καπνιστές Σύμφωνα με ανάλυση της φαρμακοκινητικής πληθυσμού στο πλαίσιο της οποίας συγκρίθηκε η έκθεση σε καπνιστές έναντι μη καπνιστών, προέκυψε ότι το κάπνισμα, το οποίο επάγει το CYP1A2, ελάχιστα επηρέασε την έκθεση στο Λοξαπίνη. Δεν συντρέχει λόγος ρύθμισης της δοσολογίας βάσει του επιπέδου καπνίσματος. Στις καπνίστριες η έκθεση (AUCinf) στο Λοξαπίνη και στον ενεργό μεταβολίτη 7-OH-λοξαπίνη είναι χαμηλότερη σε σχέση με τις μη καπνίστριες (σχέση 7-OH-λοξαπίνης/λοξαπίνη 84% έναντι 109%), γεγονός που οφείλεται πιθανόν στην αυξημένη κάθαρση της λοξαπίνης στους καπνιστές.

Δημογραφικά στοιχεία Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές όσον αφορά την έκθεση ή τη συμπεριφορά της λοξαπίνης μετά τη χορήγηση Λοξαπίνη οι οποίες να σχετίζονται με την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, το βάρος ή τον δείκτη μάζας σώματος (BMI).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ψυχοληπτικά, αντιψυχωσικά· κωδικός ATC: N05AH01. ### Μηχανισμός δράσης Η αποτελεσματικότητα της λοξαπίνης εικάζεται ότι επηρεάζεται από τον υψηλής συγγένειας ανταγωνισμό μεταξύ των υποδοχέων ντοπαμίνης D2 και των…

Απορρόφηση Η χορήγηση Λοξαπίνη οδήγησε σε ταχεία απορρόφηση της λοξαπίνης με διάμεσο χρόνο μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Tmax) τα 2 λεπτά. Η έκθεση στη λοξαπίνη κατά τις 2 πρώτες ώρες μετά τη χορήγηση (AUC0-2h, μέτρηση της πρώιμης έκθεσης που…