ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ N02AX02 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TRAMADOL

Τραμαδόλη

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα οπιοειδή ATC κωδικός: N02AX02 ### Μηχανισμός δράσης Η τραμαδόλη είναι κεντρικά δρων οπιοειδές αναλγητικό, η αποτελεσματικότητα της οποίας οφείλεται στη συνέργεια, σε θεραπευτικές δόσεις: - μίας οπιοειδούς ενέργειας οφειλόμενης στη σύνδεση …

Εμπορικά Ονόματα

ALGOTRA SKUDEXA TRAMAL TROPIUM VIBRALIS ZALDIAR

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:

Ενήλικες και έφηβοι άνω των 12 ετών

Δόση50 - 100 mg

Μέγ. δόση400 mg ημερησίως

Κάθε 4 - 6 ώρες. Να μην υπερβαίνεται η συνολική ημερήσια δόση των 400 mg, παρά μόνο σε ειδικές κλινικές περιστάσεις.
Παιδιά κάτω των 12 ετών (καψάκια)

Τα καψάκια δεν ενδείκνυνται εξαιτίας των υψηλών δοσολογικών περιεκτικοτήτων.
Παιδιά από 1 έτους και άνω και για εφήβους (σταγόνες)

Δόση1-2 mg/kg βάρους σώματος ανά δόση

Μέγ. δόση8 mg/kg βάρους σώματος ημερησίως

Τρεις με τέσσερις φορές την ημέρα. Να μην χορηγούνται περισσότερα από 100 mg ανά δόση και 400 mg την ημέρα, ακόμη και εάν το βάρος σώματος είναι μεγαλύτερο των 50 kg.
Ηλικιωμένοι ασθενείς (μέχρι 75 ετών)

Δεν είναι συνήθως απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας εάν δεν εμφανίζουν κλινικές εκδηλώσεις ηπατικής ή νεφρικής ανεπάρκειας.
Ηλικιωμένοι ασθενείς (άνω των 75 ετών)

Η απομάκρυνση του φαρμάκου μπορεί να παραταθεί. Τα μεσοδιαστήματα μεταξύ των δόσεων μπορεί να παραταθούν ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς.
Ασθενείς με νεφρική και/ή ηπατική ανεπάρκεια

Καθυστερεί η απομάκρυνση της τραμαδόλης. Πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη παράταση των μεσοδιαστημάτων μεταξύ των δόσεων ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Χρήση σε αγωγή απεξάρτησης από ναρκωτικά
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1)
Οξεία δηλητηρίαση ή υπερδοσολογία με φάρμακα κατασταλτικά του ΚΝΣ (οινόπνευμα, υπνωτικά, αναλγητικά, οπιοειδή ή άλλα ψυχοτρόπα φαρμακευτικά προϊόντα)
Ταυτόχρονη ή πρόσφατη θεραπεία (εντός 14 ημερών) με αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (αΜΑΟ) ή λινεζολίδη
Σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια
Σοβαρή ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια
Χορήγηση καψακίων

ΠληθυσμόςΠαιδιά κάτω των 12 ετών
Χορήγηση πόσιμων σταγόνων

ΠληθυσμόςΠαιδιά κάτω του 1 έτους
Γαλουχία
Επιληψία μη ελεγχόμενη με θεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις)
Κύηση
Συνδυασμός με καρβαμαζεπίνη

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ανοχή, ψυχική και σωματική εξάρτηση
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με προδιάθεση στην κατάχρηση φαρμάκων ή στην εξάρτηση

Θεραπεία για μικρά χρονικά διαστήματα υπό αυστηρή ιατρική παρακολούθηση. Σταδιακή μείωση της δόσης για πρόληψη συμπτωμάτων στέρησης
Διαταραχές της αναπνοής που σχετίζονται με τον ύπνο (κεντρική υπνική άπνοια, υποξαιμία)
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν οπιοειδή και εμφανίζουν CSA

Εξετάστε το ενδεχόμενο μείωσης της συνολικής δοσολογίας των οπιοειδών
Μεταβολισμός CYP2D6 (ανεπάρκεια ή πλήρης έλλειψη)
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ανεπάρκεια ή πλήρη έλλειψη CYP2D6

Μη επαρκής αναλγητική δράση μπορεί να επιτευχθεί
Μεταβολισμός CYP2D6 (υπερ-ταχύς μεταβολισμός)
Υψηλός κίνδυνος

ΠληθυσμόςΑσθενείς με υπερ-ταχύ μεταβολισμό CYP2D6

Κίνδυνος οπιοειδούς τοξικότητας (σύγχυση, υπνηλία, ρηχή αναπνοή, μύση, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, ανορεξία, κυκλοφορική και αναπνευστική καταστολή)
Μετεγχειρητική χρήση μετά από αμυγδαλεκτομή ή/και αδενοτομή για αποφρακτική υπνική άπνοια
Ιδιαίτερη προσοχή

ΠληθυσμόςΠαιδιά

Ιδιαίτερη προσοχή και στενή παρακολούθηση για συμπτώματα οπιοειδούς τοξικότητας (συμπεριλαμβανομένης αναπνευστικής καταστολής)
Δυνητικά επιβαρυμένη αναπνευστική λειτουργία
Αποφεύγεται

ΠληθυσμόςΠαιδιά με νευρομυϊκές διαταραχές, βαριές καρδιακές/αναπνευστικές παθήσεις, λοιμώξεις αναπνευστικού, πολλαπλά τραύματα, εκτεταμένες χειρουργικές επεμβάσεις

Δεν συνιστάται η χρήση
Κίνδυνος σπασμών
Προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν τραμαδόλη

Ο κίνδυνος αυξάνεται με δόσεις >400 mg/ημέρα ή ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που μειώνουν τον ουδό του επιληπτικού σπασμού (SSRIs, SNRIs, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, βουπροπιόνη, μιρταζαπίνη, τετραϋδροκανναβινόλη)
Χρήση σε επιληπτικούς ασθενείς ή ασθενείς με κίνδυνο σπασμών
Προσοχή

ΠληθυσμόςΕπιληπτικοί ασθενείς ή ασθενείς που πιθανόν να παρουσιάσουν σπασμούς

Χορήγηση μόνο σε περιπτώσεις απόλυτης αναγκαιότητας
Λήψη οινοπνεύματος
Αντένδειξη

Δεν επιτρέπεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας
Γενική χρήση τραμαδόλης
Προσοχή

Προσεκτική εκτίμηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου, ανάλογα με την προέλευση του πόνου και το προφίλ του ασθενούς
Εξάρτηση από οπιοειδή, ενδοκρανιακή υπέρταση, κρανιακή κάκωση, διαταραχή συνείδησης, καταπληξία (shock), διαταραχές αναπνευστικού κέντρου/λειτουργίας
Ιδιαίτερη προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με αυτές τις καταστάσεις

Χρήση με ιδιαίτερη προσοχή
Ταυτόχρονη χρήση με κατασταλτικά φάρμακα (π.χ. βενζοδιαζεπίνες)
Σοβαρός κίνδυνος

Συνταγογράφηση μόνο αν δεν υπάρχουν εναλλακτικές. Χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και βραχύτερη διάρκεια. Στενή παρακολούθηση για αναπνευστική καταστολή και καταστολή. Ενημέρωση ασθενών/φροντιστών (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Περιεκτικότητα σε σακχαρόζη
Αντένδειξη

ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, σύνδρομο δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης-ισομαλτάσης

Δεν πρέπει να λαμβάνουν το φάρμακο
Σύνδρομο σεροτονίνης
Σοβαρός κίνδυνος

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν τραμαδόλη ταυτόχρονα με σεροτονινεργικά φάρμακα (SSRIs, SNRIs, αναστολείς MAO, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μιρταζαπίνη)

Προσοχή. Συμπτώματα: αυτόματος κλώνος, επαγόμενος/οφθαλμικός κλώνος με διέγερση/εφίδρωση, τρόμος και αύξηση αντανακλαστικών, υπερτονία και θερμοκρασία σώματος >38oC με επαγόμενο/οφθαλμικό κλώνο. Διακοπή σεροτονινεργικών φαρμάκων οδηγεί σε ταχεία βελτίωση.
Ταυτόχρονη χορήγηση με παράγωγα κουμαρίνης (π.χ. βαρφαρίνη)
Ιδιαίτερη προσοχή

Ιδιαίτερη προσοχή, κίνδυνος αύξησης INR, σοβαρής αιμορραγίας και εκχυμώσεων

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αναστολείς MAO
αντένδειξη

Επικίνδυνες για τη ζωή αλληλεπιδράσεις στο ΚΝΣ, αναπνευστική και καρδιαγγειακή λειτουργία.
Άλλες ηρεμιστικές ουσίες που δρουν κεντρικά (συμπεριλαμβανομένου του οινοπνεύματος)
προσοχή

Εντείνει τις ενέργειες στο ΚΝΣ.
Σιμετιδίνη
παρακολούθηση

Απίθανο να συμβούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις.
Καρβαμαζεπίνη
προσοχή

Μπορεί να μειώσει την αναλγητική ενέργεια και να βραχύνει τη διάρκεια της δράσης.
SSRIs, SNRIs, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αντιψυχωσικά, άλλα φάρμακα που μειώνουν τον ουδό των σπασμών (βουπροπιόνη, μιρταζαπίνη, τετραϋδροκανναβινόλη)
προσοχή

Μπορεί να προκαλέσει σπασμούς και να αυξήσει το δυναμικό πρόκλησης σπασμών.
Σεροτονινεργικά φάρμακα (SSRIs, SNRIs, αναστολείς MAO, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μιτραζαπίνη)
προσοχή

Μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα από σεροτονίνη (σύνδρομο σεροτονίνης).

ΣύστασηΗ θεραπεία εξαρτάται από τον τύπο και τη βαρύτητα των συμπτωμάτων.
Παράγωγα κουμαρίνης (π.χ. βαρφαρίνη)
προσοχή

Αύξηση του INR με επακόλουθη σοβαρή αιμορραγία και εκχυμώσεις.
Αναστολείς CYP3A4 (κετοκοναζόλη, ερυθρομυκίνη)
παρακολούθηση

Μπορεί να αναστείλουν το μεταβολισμό της τραμαδόλης (Ν-απομεθυλίωση) και πιθανόν και του ενεργού Ο-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη. Η κλινική σημασία δεν έχει μελετηθεί.
Ondansetron (5-HT3 ανταγωνιστής)
παρακολούθηση

Αύξησε την ανάγκη σε τραμαδόλη σε ασθενείς με μετεγχειρητικό πόνο.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Καρδιά

Διαταραχές καρδιακού ρυθμού
Αίσθημα παλμών
Ταχυκαρδία
Βραδυκαρδία

Αγγειακές

Υπέρταση
Ορθοστατική υπόταση
Καρδιαγγειακό collapse

Μεταβολισμός

Μεταβολές της όρεξης
Υπογλυκαιμία

Αναπνευστικό

Καταστολή αναπνευστικής λειτουργίας
Δύσπνοια
Βρογχόσπασμος
Συριγμός

Νευρικό

Ζάλη
Κεφαλαλγία
Υπνηλία
Διαταραχές λόγου
Παραισθησία
Τρόμος
Επιληπτικού τύπου σπασμοί
Ακούσιες μυϊκές συσπάσεις
Αφύσικος συντονισμός
Συγκοπή
Μεταβολές αισθητήριας αντίληψης

Ψυχιατρικές

Ψευδαισθήσεις
Σύγχυση
Διαταραχές ύπνου
Παραλήρημα
Άγχος
Εφιάλτες
Μεταβολές της ψυχικής διάθεσης
Μεταβολές της δραστηριότητας
Μεταβολές γνωστικής αντίληψης
Εξάρτηση από το φάρμακο

Ψυχιατρικές διαταραχές

συμπτώματα στέρησης (διέγερση, άγχος, νευρικότητα, αϋπνία, υπερκινητικότητα, τρόμος και συμπτώματα από το γαστρεντερικό)
επεισόδια πανικού
έντονο άγχος
παραισθησίες (μετά διακοπή)
εμβοές ώτων
ασυνήθιστα συμπτώματα από το ΚΝΣ (σύγχυση, παραλήρημα, αποπροσωποποίηση, αποπραγματοποίηση, παράνοια)

Οφθαλμικές

Μύση
Μυδρίαση
Θάμβος όρασης

Γαστρεντερικό

Ναυτία
Έμετος
Δυσκοιλιότητα
Ξηροστομία
Ανάγκη για έμετο
Γαστρεντερική δυσφορία
Αίσθημα πίεσης στο στομάχι
Μετεωρισμός
Διάρροια

Γενικές

Εφίδρωση
Κόπωση

Δέρμα

Δερματικές αντιδράσεις
Κνησμός
Εξανθήματα
Κνίδωση

Μυοσκελετικό

Κινητική αδυναμία

Εργαστηριακές

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Διαταραχές ούρησης
Δυσουρία
Επίσχεση ούρων

Ανοσοποιητικό

Αγγειονευρωτικό οίδημα
Αναφυλαξία

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Ζάλη

Νευρικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Δυσκοιλιότητα

Γαστρεντερικό

Συχνές
Εφίδρωση

Δέρμα

Συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Συχνές
Κόπωση

Γενικές

Συχνές
Ξηροστομία

Γαστρεντερικό

Συχνές
Υπνηλία

Νευρικό

Συχνές
Αίσθημα παλμών

Καρδιά

Όχι συχνές
Γαστρεντερική δυσφορία

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Δερματικές αντιδράσεις

Δέρμα

Όχι συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Όχι συχνές
Διαταραχές καρδιακού ρυθμού

Καρδιά

Όχι συχνές
Εξανθήματα

Δέρμα

Όχι συχνές
Καρδιαγγειακή κατάρρευση

Αγγειακές

Όχι συχνές
Κνίδωση

Δέρμα

Όχι συχνές
Κνησμός

Δέρμα

Όχι συχνές
Ορθοστατική υπόταση

Αγγειακές

Όχι συχνές
Ταχυκαρδία

Καρδιά

Όχι συχνές
Άγχος

Ψυχιατρικές

Σπάνιες
Ακούσιες μυϊκές συσπάσεις

Μυοσκελετικό

Σπάνιες
Αλλεργικές αντιδράσεις

Ανοσοποιητικό

Σπάνιες
Αναφυλαξία

Ανοσοποιητικό

Σπάνιες
Αφύσικος συντονισμός

Νευρικό

Σπάνιες
Βραδυκαρδία

Καρδιά

Σπάνιες
Διαταραχές λόγου

Νευρικό

Σπάνιες
Διαταραχές ούρησης

Νεφρά/Ουροποιητικό

Σπάνιες
Διαταραχές του ύπνου

Ψυχιατρικές

Σπάνιες
Δυσουρία

Νεφρά/Ουροποιητικό

Σπάνιες
Δύσπνοια

Αναπνευστικό

Σπάνιες
Επίσχεση ούρων

Νεφρά/Ουροποιητικό

Σπάνιες
Επιληπτικού τύπου σπασμοί

Νευρικό

Σπάνιες
Εφιάλτες

Ψυχιατρικές

Σπάνιες
Θάμβος όρασης

Οφθαλμικές

Σπάνιες
Καταστολή αναπνευστικής λειτουργίας

Αναπνευστικό

Σπάνιες
Κινητική αδυναμία

Μυοσκελετικό

Σπάνιες
Μεταβολές της όρεξης

Μεταβολισμός

Σπάνιες
Μυδρίαση

Οφθαλμικές

Σπάνιες
Μύση

Οφθαλμικές

Σπάνιες
Παραισθησία

Νευρικό

Σπάνιες
Παραλήρημα

Ψυχιατρικές

Σπάνιες
Συγκοπή

Νευρικό

Σπάνιες
Σύγχυση

Ψυχιατρικές

Σπάνιες
Τρόμος

Νευρικό

Σπάνιες
Υπέρταση

Αγγειακές

Σπάνιες
Ψευδαισθήσεις

Ψυχιατρικές

Σπάνιες
Έντονο άγχος

Ψυχιατρικές διαταραχές

Πολύ σπάνιες
Ασυνήθιστα συμπτώματα από το ΚΝΣ (σύγχυση, παραλήρημα, αποπροσωποποίηση, αποπραγματοποίηση, παράνοια)

Ψυχιατρικές διαταραχές

Πολύ σπάνιες
Εμβοές ώτων

Αυτί

Πολύ σπάνιες
Επεισόδια πανικού

Ψυχιατρικές

Πολύ σπάνιες
Παραισθησίες (μετά διακοπή)

Ψυχιατρικές διαταραχές

Πολύ σπάνιες
Αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Ήπαρ

Μη γνωστές
Εξάρτηση από το φάρμακο

Ψυχιατρικές διαταραχές

Μη γνωστές
Μεταβολές της γνωστικής και αισθητήριας αντίληψης

Ψυχιατρικές διαταραχές

Μη γνωστές
Μεταβολές της δραστηριότητας (καταστολή/αύξηση)

Ψυχιατρικές διαταραχές

Μη γνωστές
Μεταβολές της ψυχικής διάθεσης (ευφορία/δυσφορία)

Ψυχιατρικές διαταραχές

Μη γνωστές
Συμπτώματα στέρησης (διέγερση, άγχος, νευρικότητα, αϋπνία, υπερκινητικότητα, τρόμος, γαστρεντερικά συμπτώματα)

Ψυχιατρικές διαταραχές

Μη γνωστές
Υπογλυκαιμία

Μεταβολισμός

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

Οι μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι σε πολύ υψηλές δόσεις, παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην ανάπτυξη των οργάνων, στην οστεοποίηση και στη θνησιμότητα των νεογνών. Η τραμαδόλη διέρχεται το φραγμό του πλακούντα. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την ασφάλεια της τραμαδόλης στις έγκυες γυναίκες. Αυτή η διαπίστωση δεν οδηγεί αυτόματα στη σύσταση ότι πρέπει να διακοπεί η κύηση, αλλά οδηγεί σε στάση επαγρύπνησης και θέτει σαν στόχο τον προγεννητικό έλεγχο. Η τραμαδόλη - χορηγηγούμενη πριν ή κατά τη διάρκεια του τοκετού - δεν επηρεάζει τη συσταλτικότητα της μήτρας. Στα νεογνά μπορεί να επιφέρει αλλαγές στον αναπνευστικό ρυθμό που συνήθως δεν έχουν συσχετισθεί κλινικά. Η χρόνια χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα εξάρτησης του νεογνού.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Κατά τη διάρκεια του θηλασμού περίπου 0,1% της δόσης που χορηγείται στη μητέρα εκκρίνεται στο γάλα. Μετά από μία εφάπαξ χορήγηση τραμαδόλης δεν είναι συνήθως αναγκαία η διακοπή του θηλασμού.
Γονιμότητα
Χωρίς επίδραση

Η εμπειρία μετά την κυκλοφορία δεν υποδηλώνει επίδραση της τραμαδόλης στη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση της τραμαδόλης στη γονιμότητα.

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:

άλλα οπιοειδή ATC κωδικός: N02AX02

Μηχανισμός δράσης

Η τραμαδόλη είναι κεντρικά δρων οπιοειδές αναλγητικό, η αποτελεσματικότητα της οποίας οφείλεται στη συνέργεια, σε θεραπευτικές δόσεις:

μίας οπιοειδούς ενέργειας οφειλόμενης στη σύνδεση με τους υποδοχείς οπιοειδών τύπου μ,
μίας κεντρικής μονοαμινεργικής ενέργειας οφειλόμενης σε αναστολή της επαναπρόσληψης της νοραδρεναλίνης και της σεροτονίνης, του μηχανισμού που συμμετέχει στον έλεγχο της μεταβίβασης του πόνου στους νευρώνες του ΚΝΣ.

Όπως τα άλλα προϊόντα αυτής της κατηγορίας, η τραμαδόλη έχει αντιβηχικές ιδιότητες. Σε θεραπευτικές δόσεις, οι ενέργειες στο γαστρεντερικό σύστημα είναι ασθενείς. Οι κατασταλτικές ενέργειες της τραμαδόλης στο αναπνευστικό είναι ηπιότερες από εκείνες της μορφίνης. Μελέτες σε ζώα έδειξαν μειωμένη πιθανότητα εξάρτησης σε σύγκριση με αυτή της μορφίνης και πολύ μικρή ανοχή.

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι δράσεις της εντερικά και παρεντερικά χορηγούμενης τραμαδόλης ερευνήθηκαν σε κλινικές δοκιμές που περιλαμβάνουν περισσότερους από 2.000 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από νεογέννητα έως 17 ετών. Οι ενδείξεις για τη θεραπεία του πόνου που μελετήθηκαν σε αυτές τις δοκιμές περιελάμβαναν μετεγχειρητικό πόνο (κυρίως κοιλιακό), πόνο μετά από χειρουργικές εξαγωγές οδόντων, πόνο από κατάγματα, εγκαύματα και τραύματα όπως επίσης άλλες επώδυνες καταστάσεις που πιθανώς απαιτούν αναλγητική θεραπεία για τουλάχιστον 7 ημέρες. Σε εφάπαξ δόσεις μέχρι 2 mg/kg ή πολλαπλές δόσεις μέχρι 8 mg/kg την ημέρα (με μέγιστο τα 400 mg ανά ημέρα), η αποτελεσματικότητα της τραμαδόλης βρέθηκε να είναι ανώτερη αυτής του placebo και ανώτερη ή ισοδύναμη με αυτή της παρακεταμόλης, της ναλβουφίνης, της πεθιδίνης ή χαμηλής δόσης μορφίνης. Οι μελέτες που διενεργήθηκαν επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της τραμαδόλης. Το προφίλ ασφάλειας της τραμαδόλης ήταν παρόμοιο σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς άνω του 1 έτους (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοκινητική

Μετά από ενδομυϊκή χορήγηση στον άνθρωπο, η τραμαδόλη απορροφάται ταχέως και πλήρως: η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) δημιουργείται μετά από 45 λεπτά και η βιοδιαθεσιμότητα είναι σχεδόν 100%. Στον άνθρωπο περίπου 90% της τραμαδόλης απορροφάται μετά τη χορήγηση από το στόμα (καψάκια). Για την απορρόφηση ο χρόνος ημιζωής είναι 0,38 ± 0,18 ώρες.

Η σύγκριση των περιοχών κάτω από τη καμπύλη (AUC) συγκέντρωσης της τραμαδόλης στο πλάσμα μετά από του στόματος ή μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δείχνει απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 68 ± 13% για τα καψάκια. Σε σύγκριση με άλλα οπιοειδή αναλγητικά η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των καψακίων ΤRΑΜΑL® είναι πάρα πολύ υψηλή. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 2 ώρες μετά τη χορήγηση των καψακίων ΤRΑΜΑL®. Η φαρμακοκινητική των δισκίων και των σταγόνων δεν διαφέρει σημαντικά από τη φαρμακοκινητική των καψακίων σε σχέση με το βαθμό της βιοδιαθεσιμότητας όπως προσδιορίστηκε από την AUC. Υπήρξε μια κατά 10% διαφορά της Cmax μεταξύ των από του στόματος χορηγουμένων μορφών, καψακίων και δισκίων. Ο χρόνος μέχρι να επιτευχθεί η Cmax ήταν 1 ώρα για τις σταγόνες, 1,5 ώρες για τα δισκία και 2,2 ώρες για τα καψάκια, απόδειξη της ταχείας απορρόφησης των από του στόματος χορηγούμενων υγρών μορφών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα των υποθέτων είναι 78 ± 10%.

Η τραμαδόλη παρουσιάζει μεγάλη συγγένεια με τους ιστούς (Vd,β = 203 ± 40 l). Συνδέεται με πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό περίπου 20%. Η τραμαδόλη διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και το φραγμό του πλακούντα. Πολύ μικρές ποσότητες της δραστικής ουσίας και του Ο-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη της ανευρίσκονται στο μητρικό γάλα (0,1% και 0,02% αντίστοιχα της προηγούμενης δόσης).

Η αναστολή του ενός ή και των δύο τύπων των ισοενζύμων CYP3A4 και CYP2D6 που συμμετέχουν στον βιομετασχηματισμό της τραμαδόλης μπορούν να επηρεάσουν τη συγκέντρωση της τραμαδόλης ή του δραστικού μεταβολίτη της στο πλάσμα.

Η τραμαδόλη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται σχεδόν εξ ολοκλήρου από τους νεφρούς. Συνολικά στα ούρα αποβάλλεται το 90% της ολικής ραδιενέργειας της χορηγούμενης δόσης. Για την αποβολή ο χρόνος ημιζωής (t1/2,β) είναι περίπου 6 ώρες, ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης. Σε άτομα άνω των 75 ετών μπορεί να παραταθεί κατά ένα συντελεστή περίπου 1,4. Σε πάσχοντες από κίρρωση του ήπατος, η αποβολή έχει χρόνο ημιζωής 13,3 ± 4,9 ώρες (τραμαδόλη) και 18,5 ± 9,4 ώρες (Ο-απομεθυλοτραμαδόλη) και σε ακραία περίπτωση 22,3 ώρες και 36 ώρες αντίστοιχα. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 5 ml/min) οι τιμές ήταν 11 ± 3,2 ώρες και 16,9 ± 3 ώρες και σε ακραία περίπτωση 19,5 ώρες και 43,2 ώρες, αντίστοιχα.

Στον άνθρωπο η τραμαδόλη μεταβολίζεται κυρίως με Ν- και Ο-απομεθυλίωση και σύζευξη των προϊόντων της Ο-απομεθυλίωσης με γλυκουρονικό οξύ. Μόνο η Ο-απομεθυλοτραμαδόλη είναι φαρμακολογικά δραστική. Υπάρχουν από άτομο σε άτομο σημαντικές ποιοτικές διαφορές μεταξύ των άλλων μεταβολιτών. Μέχρι τώρα στα ούρα έχουν ανευρεθεί ένδεκα μεταβολίτες. Πειράματα σε ζώα έχουν αποδείξει ότι η Ο-απομεθυλοτραμαδόλη έχει ισχυρότερη δράση από τη μητρική ουσία κατά ένα συντελεστή 2-4. Ο χρόνος ημιζωής της t1/2,β (6 υγιείς εθελοντές) είναι 7,9 ώρες (όρια 5,4 - 9,6 ώρες), δηλαδή ουσιαστικά ίδιος με το χρόνο ημιζωής της τραμαδόλης. Η τραμαδόλη έχει ένα γραμμικό φαρμακοκινητικό προφίλ όταν χορηγείται στις θεραπευτικές δόσεις. Η σχέση μεταξύ συγκεντρώσεων στο πλάσμα και αναλγητικής ενέργειας είναι δοσοεξαρτώμενη, αλλά ποικίλλει σημαντικά σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Συγκέντρωση στο πλάσμα 100-300 ng/ml είναι συνήθως αποτελεσματική.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της τραμαδόλης και της Ο-απομεθυλτραμαδόλης μετά την από του στόματος χορήγηση εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων σε άτομα ηλικίας 1 έτους έως 16 ετών βρέθηκε να είναι γενικά παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων όταν η προσαρμογή της δόσης γινόταν με βάση το σωματικό βάρος, αλλά με υψηλότερη διατομική μεταβλητότητα σε παιδιά ηλικίας 8 ετών και κάτω. Η φαρμακοκινητική της τραμαδόλης και της Ο-απομεθυλτραμαδόλης έχει ερευνηθεί σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους, αλλά δεν έχει πλήρως χαρακτηριστεί. Πληροφορίες από μελέτες που περιλαμβάνουν αυτήν την ηλικιακή ομάδα δείχνουν ότι ο ρυθμός σχηματισμού της Ο-απομεθυλ-τραμαδόλης μέσω του CYP2D6 αυξάνει συνεχώς σε νεογέννητα και τα επίπεδα της δραστηριότητας του CYP2D6 των ενηλίκων υποτίθεται ότι επιτυγχάνονται στην ηλικία του 1 έτους περίπου. Επιπλέον, ανώριμα συστήματα γλυκουρονιδίωσης και ανώριμη νεφρική λειτουργία μπορεί να οδηγήσουν σε αργή απομάκρυνση και συσσώρευση της Ο-απομεθυλτραμαδόλης σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους.

Μηχανισμός δράσης

Μηχανισμός Δράσης Η τραμαδόλη και ο μεταβολίτης της O-δεσμεθυλοτραμαδόλη (M1) είναι εκλεκτικοί, ασθενείς αγωνιστές των OP3-υποδοχέων. Οι οπιοειδείς υποδοχείς συνδέονται με G-πρωτεϊνικούς υποδοχείς και λειτουργούν τόσο ως θετικοί όσο και ως αρνητικοί…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα οπιοειδή ATC κωδικός: N02AX02 ### Μηχανισμός δράσης Η τραμαδόλη είναι κεντρικά δρων οπιοειδές αναλγητικό, η αποτελεσματικότητα της οποίας οφείλεται στη συνέργεια, σε θεραπευτικές δόσεις: - μίας οπιοειδούς ενέργειας…

Φαρμακοκινητική

Μεταβολισμός

Απέκκριση

Νεφρά

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αναπνευστική λειτουργία	pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία	Στενή	Παιδιά μετεγχειρητικά μετά από αμυγδαλεκτομή ή/και αδενοτομή
Αναπνευστική λειτουργία	pulmonologyΑναπνευστική λειτουργία	Στενά	Συγχορήγηση με κατασταλτικά φάρμακα
Συμπτώματα οπιοειδούς τοξικότητας	stethoscopeΚλινική παρακολούθηση (γενική)	Στενή	Παιδιά μετεγχειρητικά μετά από αμυγδαλεκτομή ή/και αδενοτομή

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

5,9 mL/min/Kg [Υγιείς Ενήλικες, 100 mg qid, MD p.o]
8,5 mL/min/Kg [Υγιείς Ενήλικες, 100 mg SD p.o]
6,89 mL/min/Kg [Ηλικιωμένοι (<75 έτη), 50 mg SD p.o.]
4,23 mL/min/Kg [Ηπατική Ανεπάρκεια, 50 mg SD p.o.]
4,23 mL/min/Kg [Νεφρική Ανεπάρκεια, Clcr10-3mL/min, 100 mg SD i.v.]
3,73 mL/min/Kg [Νεφρική Ανεπάρκεια, CLcr<5 mL/min, 100 mg SD i.v.]
6,4 mL/min/Kg [Άνδρες μετά από δόση 100 mg IV]
5,7 mL/min/Kg [Γυναίκες μετά από δόση 100 mg IV]

DrugBank

Toxicity

expand_more

Τοξικότητα

LD50=350mg/kg (από του στόματος σε ποντίκια)

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Ο τραμαδόλη τροποποιεί τις φθίνουσες οδούς πόνου εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος μέσω της πρόσδεσης της μητρικής ουσίας και του μεταβολίτη Μ1 στους μ-οπιοειδείς υποδοχείς και της ασθενούς αναστολής της επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης. Εκτός από την αναλγησία, η τραμαδόλη μπορεί να προκαλέσει ένα σύνολο συμπτωμάτων (συμπεριλαμβανομένων ζάλης, υπνηλίας, ναυτίας, δυσκοιλιότητας, εφίδρωσης και κνησμού) παρόμοια με αυτά άλλων οπιοειδών.

Κεντρικό Νευρικό Σύστημα Σε αντίθεση με τη μορφίνη, η τραμαδόλη δεν έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί απελευθέρωση ισταμίνης. Σε θεραπευτικές δόσεις, η τραμαδόλη δεν επηρεάζει τον καρδιακό ρυθμό, τη λειτουργία της αριστερής κοιλίας ή τον καρδιακό δείκτη. Έχει παρατηρηθεί ορθοστατική υπόταση.

Η τραμαδόλη προκαλεί αναπνευστική καταστολή με άμεση δράση στα αναπνευστικά κέντρα του εγκεφαλικού στελέχους. Η αναπνευστική καταστολή περιλαμβάνει τόσο μείωση της ανταπόκρισης των κέντρων του εγκεφαλικού στελέχους στην αύξηση της τάσης CO2 όσο και στην ηλεκτρική διέγερση.

Η τραμαδόλη καταστέλλει το αντανακλαστικό του βήχα μέσω άμεσης επίδρασης στο κέντρο του βήχα στον προμήκη. Αντιβηχικά αποτελέσματα μπορεί να εμφανιστούν με δόσεις χαμηλότερες από αυτές που συνήθως απαιτούνται για την αναλγησία.

Η τραμαδόλη προκαλεί μυδρίαση, ακόμη και σε πλήρες σκοτάδι. Οι κεντρικές κόρες είναι σημείο υπερδοσολογίας οπιοειδών, αλλά δεν είναι παθογνωμονικές (π.χ., βλάβες της γέφυρας αιμορραγικής ή ισχαιμικής αιτιολογίας μπορεί να προκαλέσουν παρόμοια ευρήματα). Σημαντική μυδρίαση αντί για μυόωση μπορεί να παρατηρηθεί με υποξία στο πλαίσιο υπερδοσολογίας οξυκωδόνης.

Έχουν αναφερθεί επιληπτικές κρίσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν τραμαδόλη εντός του συνιστώμενου εύρους δοσολογίας. Αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία δείχνουν ότι ο κίνδυνος επιληπτικών κρίσεων αυξάνεται με δόσεις τραμαδόλης άνω του συνιστώμενου εύρους. Ο κίνδυνος σπασμών μπορεί επίσης να αυξηθεί σε ασθενείς με επιληψία, σε αυτούς με ιστορικό σπασμών ή σε ασθενείς με αναγνωρισμένο κίνδυνο σπασμών (όπως τραυματισμός κεφαλής, μεταβολικές διαταραχές, στέρηση αλκοόλ και ουσιών, λοιμώξεις του ΚΝΣ), ή με ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμάκων που μειώνουν το όριο σπασμών.

Η τραμαδόλη μπορεί να προκαλέσει μια σπάνια αλλά δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση που προκύπτει από την ταυτόχρονη χορήγηση σεροτονινεργικών φαρμάκων (π.χ., αντικαταθλιπτικά, φάρμακα για ημικρανία). Η θεραπεία με το σεροτονινεργικό φάρμακο θα πρέπει να διακόπτεται εάν συμβούν τέτοια συμβάντα (που χαρακτηρίζονται από συστάδες συμπτωμάτων όπως υπερθερμία, ακαμψία, μυόκλονος, αυτόνομη αστάθεια με πιθανές ταχείες διακυμάνσεις των ζωτικών σημείων, αλλαγές ψυχικής κατάστασης, συμπεριλαμβανομένης της σύγχυσης, ευερεθιστότητας, ακραίας διέγερσης που εξελίσσεται σε παραλήρημα και κώμα) και θα πρέπει να ξεκινήσει υποστηρικτική συμπτωματική θεραπεία. Η τραμαδόλη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αναστολείς ΜΑΟ ή πρόδρομους της σεροτονίνης (όπως L-τρυπτοφάνη, οξιτριπτάνη) και πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε συνδυασμό με άλλα σεροτονινεργικά φάρμακα (τρυπτάνες, ορισμένα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, λίθιο, Βαλσαμόχορτο) λόγω του κινδύνου συνδρόμου σεροτονίνης.

Γαστρεντερικός Σωλήνας και Άλλος Λείος Μυς Η τραμαδόλη προκαλεί μείωση της κινητικότητας που σχετίζεται με αύξηση του τόνου του λείου μυός στην άντρη της στομάχου και του δωδεκαδακτύλου. Η πέψη των τροφών στο λεπτό έντερο καθυστερεί και οι προωθητικές συσπάσεις μειώνονται. Οι προωθητικές περισταλτικές κυματώσεις στο κόλον μειώνονται, ενώ ο τόνος μπορεί να αυξηθεί στο σημείο του σπασμού, οδηγώντας σε δυσκοιλιότητα. Άλλες επιδράσεις που προκαλούνται από οπιοειδή μπορεί να περιλαμβάνουν μείωση των γαστρικών, χολικών και παγκρεατικών εκκρίσεων, σπασμό του σφιγκτήρα του Oddi και παροδικές αυξήσεις της αμυλάσης του ορού.

Ενδοκρινικό Σύστημα Τα οπιοειδή μπορεί να επηρεάσουν τους άξονες υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων ή-γονοσωμάτων. Ορισμένες αλλαγές που μπορεί να παρατηρηθούν περιλαμβάνουν αύξηση της προλακτίνης του ορού και μειώσεις της κορτιζόλης και της τεστοστερόνης στο πλάσμα. Κλινικά σημεία και συμπτώματα μπορεί να εκδηλωθούν από αυτές τις ορμονικές αλλαγές.

Έχει αναφερθεί πολύ σπάνια υπονατριαιμία με τη χρήση τραμαδόλης, συνήθως σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου, όπως ηλικιωμένοι ασθενείς ή/και ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν υπονατριαιμία (π.χ., αντικαταθλιπτικά, βενζοδιαζεπίνες, διουρητικά). Σε ορισμένες αναφορές, η υπονατριαιμία φάνηκε να είναι αποτέλεσμα του συνδρόμου της ανεπαρκούς έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH) και υποχώρησε με τη διακοπή της τραμαδόλης και την κατάλληλη θεραπεία (π.χ., περιορισμός υγρών). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τραμαδόλη, συνιστάται παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα υπονατριαιμίας σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες κινδύνου.

Καρδιαγγειακό Η χορήγηση τραμαδόλης μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή υπόταση σε ασθενείς των οποίων η ικανότητα διατήρησης επαρκούς αρτηριακής πίεσης είναι συμβιβασμένη λόγω μειωμένου όγκου αίματος, ή ταυτόχρονης χορήγησης φαρμάκων όπως φαινοθειαζίνες και άλλα ηρεμιστικά, ηρεμιστικά/υπνωτικά, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή γενικά αναισθητικά. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία υπότασης μετά την έναρξη ή τη ρύθμιση της δόσης της τραμαδόλης.

Παράταση Διαστήματος QTc Η μέγιστη προσαρμοσμένη για εικονικό φάρμακο μεταβολή από τη βασική γραμμή στο διάστημα QTcF ήταν 5,5 ms στον βραχίονα θεραπείας με 400 mg/ημέρα και 6,5 ms στον βραχίονα θεραπείας με 600 mg/ημέρα, και στις δύο περιπτώσεις σημειώθηκε στην χρονική στιγμή των 8 ωρών. Και οι δύο ομάδες θεραπείας ήταν εντός του ορίου των 10 ms για παράταση του QT. Η εμπειρία μετά την κυκλοφορία με τη χρήση προϊόντων που περιέχουν τραμαδόλη περιελάμβανε σπάνιες αναφορές παράτασης του QT σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται κατά τη χορήγηση τραμαδόλης σε ασθενείς που υποπτεύονται ότι διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης torsade de pointes κατά τη διάρκεια θεραπείας με φάρμακο που παρατείνει το QT.

Κατάχρηση και Κακή Χρήση Όπως όλα τα οπιοειδή, η τραμαδόλη έχει τη δυνατότητα κατάχρησης και κακής χρήσης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε υπερδοσολογία και θάνατο. Επομένως, η τραμαδόλη πρέπει να συνταγογραφείται και να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Εξάρτηση/Ανοχή Η σωματική εξάρτηση και η ανοχή αντικατοπτρίζουν τη νευροπροσαρμογή των οπιοειδών υποδοχέων στη χρόνια έκθεση σε ένα οπιοειδές και είναι ξεχωριστές και διακριτές από την κατάχρηση και τον εθισμό. Η ανοχή, καθώς και η σωματική εξάρτηση, μπορεί να αναπτυχθεί με επαναλαμβανόμενη χορήγηση οπιοειδών, και δεν αποτελούν από μόνα τους απόδειξη διαταραχής εθισμού ή κατάχρησης. Οι ασθενείς σε παρατεταμένη θεραπεία θα πρέπει να μειώνουν σταδιακά το φάρμακο εάν δεν απαιτείται πλέον για τον έλεγχο του πόνου. Μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα στέρησης μετά από αιφνίδια διακοπή της θεραπείας ή μετά τη χορήγηση ανταγωνιστή οπιοειδών. Ορισμένα από τα συμπτώματα που μπορεί να σχετίζονται με αιφνίδια στέρηση αναλγητικού οπιοειδούς περιλαμβάνουν μυαλγίες, διάρροια, ανατριχίλα, ανορεξία, ναυτία, νευρικότητα ή ανησυχία, άγχος, ρινόρροια, φτέρνισμα, τρόμους ή ρίγη, στομαχικές κράμπες, ταχυκαρδία, δυσκολία στον ύπνο, ασυνήθιστη αύξηση εφίδρωσης, αίσθημα παλμών, ανεξήγητο πυρετό, αδυναμία και χασμουρητό.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Η τραμαδόλη είναι ένας κεντρικά δρών αγωνιστής μ-οπιοειδών υποδοχέων και SNRI (αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης/νορεπινεφρίνης) που σχετίζεται δομικά με την κωδεΐνη και τη μορφίνη. Η τραμαδόλη συνδέεται ασθενώς στους κ- και δ-οπιοειδείς υποδοχείς και στον μ-οπιοειδή υποδοχέα με 6000 φορές μικρότερη συγγένεια από τη μορφίνη.

Η τραμαδόλη υπάρχει ως ρακεμικό μείγμα που αποτελείται από δύο φαρμακολογικά ενεργά εναντιομερή, τα οποία συμβάλλουν στην αναλγητική της ιδιότητα μέσω διαφορετικών μηχανισμών: η (+)-τραμαδόλη και ο κύριος μεταβολίτης της (+)-O-δεσμεθυλτραμαδόλη (M1) είναι αγωνιστές του μ-οπιοειδούς υποδοχέα, ενώ η (+)-τραμαδόλη αναστέλλει την επαναπρόσληψη σεροτονίνης και η (-)-τραμαδόλη αναστέλλει την επαναπρόσληψη νορεπινεφρίνης. Αυτές οι οδοί είναι συμπληρωματικές και συνεργιστικές, βελτιώνοντας την ικανότητα της τραμαδόλης να ρυθμίζει την αντίληψη και την αντίδραση στον πόνο.

Σε ζωικά μοντέλα, το M1 είναι έως και 6 φορές πιο ισχυρό από την τραμαδόλη στην πρόκληση αναλγησίας και 200 φορές πιο ισχυρό στην πρόσδεση σε μ-οπιοειδείς υποδοχείς.

Η τραμαδόλη έχει επίσης αποδειχθεί ότι επηρεάζει ορισμένους ρυθμιστές του πόνου, συμπεριλαμβανομένων των α2-αδρενεργικών υποδοχέων, των υποδοχέων νευροκινίνης 1, της υπομονάδας άλφα II του υποδοχέα νατρίου-τάσης, του υποδοχέα διαύλου κατιόντων μεταβαλλόμενης ανασφάλειας υποοικογένειας V μέλος 1 (TRPV1 - γνωστός και ως υποδοχέας καψαϊκίνης), των μουσκαρινικών υποδοχέων (M1 και M3), του υποδοχέα N-μεθυλ-D-ασπαρτικού οξέος (γνωστός και ως υποδοχέας NMDA ή υποδοχέας γλουταμίνης), των υποδοχέων αδενοσίνης Α1 και του νικοτινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης.

Εκτός από τους παραπάνω νευρωνικούς στόχους, η τραμαδόλη έχει ορισμένες επιδράσεις σε φλεγμονώδεις και ανοσολογικούς μεσολαβητές που εμπλέκονται στην απόκριση του πόνου. Αυτό περιλαμβάνει ανασταλτικές επιδράσεις σε κυτοκίνες, προσταγλανδίνη Ε2 (PGE2), πυρηνικό παράγοντα-κΒ και γλοιακά κύτταρα, καθώς και αλλαγή στην κατάσταση πόλωσης των μακροφάγων Μ1.

Η τραμαδόλη είναι ένα ρακεμικό μείγμα (R & S) με περίπλοκο μηχανισμό δράσης. Έχει κάποια δράση στους μ-οπιοειδείς υποδοχείς, αλλά αυτή η επίδραση είναι 10 φορές χαμηλότερη από την κωδεΐνη και 6000 φορές χαμηλότερη από τη μορφίνη. Η τραμαδόλη αναστέλλει επίσης την επαναπρόσληψη νορεπινεφρίνης (NE) και σεροτονίνης (5 HT) και παράγει δευτερογενείς επιδράσεις στους α2-αδρενεργικούς υποδοχείς στις οδούς πόνου. Ένα εναντιομερές έχει μεγαλύτερη επίδραση στην επαναπρόσληψη 5 HT και μεγαλύτερη συγγένεια για τους μ-οπιοειδείς υποδοχείς. Το άλλο εναντιομερές είναι πιο ισχυρό για την επαναπρόσληψη NE και λιγότερο ενεργό στην αναστολή της επαναπρόσληψης 5 HT. Συνολικά, οι επιδράσεις της τραμαδόλης μπορούν να εξηγηθούν μέσω της αναστολής της επαναπρόσληψης 5 HT, της δράσης στους α2 υποδοχείς και της ήπιας δραστηριότητας στους μ-οπιοειδείς υποδοχείς.

Οι υποδοχείς μεταβαλλόμενης ανασφάλειας TRPV1 και οι υποδοχείς μεταβαλλόμενης ανασφάλειας TRPA1, που εκφράζονται σε αισθητικούς νευρώνες, είναι πολυτροπικοί μη εκλεκτικοί δίαυλοι κατιόντων που ανιχνεύουν επώδυνα ερεθίσματα. Πρόσφατες αναφορές έδειξαν ότι αυτοί οι δίαυλοι παίζουν σημαντικό ρόλο στον φλεγμονώδη, νευροπαθητικό ή καρκινικό πόνο, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να αποτελούν ελκυστικούς αναλγητικούς φαρμακολογικούς στόχους. Η τραμαδόλη είναι ένα αποτελεσματικό αναλγητικό που χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πρακτική. Αναφέρεται ότι η τραμαδόλη και ο μεταβολίτης της (M1) συνδέονται με τους μ-οπιοειδείς υποδοχείς ή/και αναστέλλουν την επαναπρόσληψη μονοαμινών στο κεντρικό νευρικό σύστημα, οδηγώντας στην ενεργοποίηση του φθίνοντος ανασταλτικού συστήματος. Ωστόσο, οι θεμελιώδεις μηχανισμοί της τραμαδόλης στον έλεγχο του πόνου παραμένουν ασαφείς. Οι TRPV1 και TRPA1 μπορεί να είναι στόχοι της τραμαδόλης· ωστόσο, δεν έχουν μελετηθεί εκτενώς. Εξετάσαμε εάν και πώς η τραμαδόλη και το M1 δρουν σε κύτταρα νεφρού εμβρύου ανθρώπου 293 (HEK293) που εκφράζουν ανθρώπινο TRPV1 (hTRPV1) ή hTRPA1 χρησιμοποιώντας δοκιμασία απεικόνισης Ca και καταγραφή με patch-clamp σε όλο το κύτταρο. Η τραμαδόλη και το M1 (0,01-10 μM) από μόνα τους δεν αύξησαν την ενδοκυττάρια συγκέντρωση Ca ([Ca]i) σε κύτταρα HEK293 που εκφράζουν hTRPV1 ή hTRPA1 σε σύγκριση με την καψαϊκίνη (αγωνιστής TRPV1) ή την αλλυλισοθειοκυανική (AITC, αγωνιστής TRPA1), αντίστοιχα. Επιπλέον, σε κύτταρα HEK293 που εκφράζουν hTRPV1, η προ-θεραπεία με τραμαδόλη ή M1 για 5 λεπτά δεν άλλαξε την αύξηση της [Ca]i που προκλήθηκε από την καψαϊκίνη. Αντίθετα, η προ-θεραπεία με τραμαδόλη (0,1-10 μM) και M1 (1-10 μM) καταστέλλει σημαντικά τις αυξήσεις της [Ca]i που προκλήθηκαν από AITC σε κύτταρα HEK293 που εκφράζουν hTRPA1. Επιπλέον, η μελέτη patch-clamp έδειξε ότι η προ-θεραπεία με τραμαδόλη και M1 (10 μM) μείωσε τα εισερχόμενα ρεύματα που προκλήθηκαν από AITC. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η τραμαδόλη και το M1 αναστέλλουν επιλεκτικά τη λειτουργία του hTRPA1, αλλά όχι του hTRPV1, και ότι ο hTRPA1 μπορεί να παίζει ρόλο στα αναλγητικά αποτελέσματα αυτών των ενώσεων.

Η τραμαδόλη είναι μια αποτελεσματική αναλγητική ουσία που χρησιμοποιείται ευρέως στην ιατρική πρακτική. Η θεραπευτική της δράση έχει αποδοθεί κυρίως στην ενεργοποίηση των μ-οπιοειδών υποδοχέων, καθώς και στην αναστολή των μηχανισμών επαναπρόσληψης νευροδιαβιβαστών και διαφόρων ιοντικών διαύλων που ενεργοποιούνται από τάση και συνδέτες του συστήματος πόνου. Καθώς ο υποδοχέας μεταβαλλόμενης ανασφάλειας-1 (TRPV1, «ο υποδοχέας καψαϊκίνης») έχει αποδειχθεί ότι λειτουργεί ως κεντρικός ολοκληρωτής μόριο αίσθησης πόνου, ο στόχος μας στην παρούσα μελέτη ήταν να καθορίσουμε την εμπλοκή του TRPV1 στον πολύπλοκο μηχανισμό δράσης της τραμαδόλης. Για την επίτευξη αυτών των στόχων, χρησιμοποιήσαμε μονής κυψέλης Ca-imaging, καθώς και μεθόδους φθορισμού σε πλάκα-αναγνώστη σε κύτταρα κινέζικων ωοθηκών (CHO) που υπερεκφράζουν ετερολογικά TRPV1. Διαπιστώσαμε ότι (1) η τραμαδόλη, παρόμοια με τον γνωστό αγωνιστή TRPV1, την καψαϊκίνη, αύξησε σημαντικά την Ca(2+) των κυττάρων TRPV1-CHO με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση· (2) η επίδρασή της εμποδίστηκε αναστρέψιμα από τον ανταγωνιστή TRPV1 καψαζεπίνη· (3) η επαναλαμβανόμενη χορήγηση τραμαδόλης οδήγησε σε έντονη ταχυφυλαξία· και (4) η τραμαδόλη δεν τροποποίησε την Ca(2+) σε κύτταρα CHO ελέγχου (που εκφράζουν κενό φορέα). Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν έντονα την ενδιαφέρουσα και νέα έννοια ότι η τραμαδόλη δρα ως αγωνιστής του TRPV1. Λαμβάνοντας υπόψη ότι η ενεργοποίηση του TRPV1 στους αισθητικούς νευρώνες ακολουθείται από τοπική απελευθέρωση αγγειοδραστικών νευροπεπτιδίων και σημαντική απευαισθητοποίηση των προσαγωγών ινών (επομένως τερματισμός της αίσθησης πόνου), τα ευρήματά μας μπορούν επίσης να εξηγήσουν τόσο την επιθυμητή αναλγητική όσο και τις συχνά παρατηρούμενες, αν και «απροσδόκητες», τοπικές παρενέργειες (π.χ., έναρξη καυσαλγίας και ερυθρότητας) της τραμαδόλης.

Η τραμαδόλη έχει διπλό μηχανισμό δράσης που περιλαμβάνει ασθενείς αγωνιστικές επιδράσεις στον μ-οπιοειδή υποδοχέα, καθώς και αναστολή της επαναπρόσληψης μονοαμινών (σεροτονίνης, νορεπινεφρίνης). Ο κύριος μεταβολίτης της (M1) μονο-O:-δεσμεθυλτραμαδόλη, ο οποίος σχηματίζεται γρήγορα in vivo, έχει σημαντικά υψηλότερη συγγένεια για τους μ-υποδοχείς και μπορεί έτσι να συμβάλει στα αποτελέσματα της μητρικής ουσίας. Επιπλέον, οι φαρμακολογικές επιδράσεις της τραμαδόλης φαίνεται να σχετίζονται με τις διαφορετικές, αλλά συμπληρωματικές και αλληλεπιδραστικές φαρμακολογίες των εναντιομερών της.

Η τραμαδόλη χρησιμοποιείται ως αναλγητικό για αρκετές δεκαετίες. Οι μ-οπιοειδείς υποδοχείς (μORs) είναι οι κύριοι υποδοχείς που μεσολαβούν στα αναλγητικά αποτελέσματα των οπιοειδών. Αν και οι μORs θεωρούνταν ένας από τους τόπους δράσης της τραμαδόλης, δεν υπήρχε καμία αναφορά που να αποδεικνύει άμεσα αν η τραμαδόλη είναι αγωνιστής των μORs ή όχι. Σε αυτή τη μελέτη, εξετάσαμε τις επιδράσεις της τραμαδόλης και του κύριου ενεργού μεταβολίτη της O-δεσμεθυλτραμαδόλης (M1) στη λειτουργία των μORs χρησιμοποιώντας ωάρια Xenopus που εκφράζουν κλωνοποιημένους ανθρώπινους μORs. Οι επιδράσεις της τραμαδόλης και του M1 αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο ανάλυσης ρεύματος Cl(-)-που ενεργοποιείται από Ca(2+) για G(i/o)-συζευγμένους υποδοχείς χρησιμοποιώντας ένα μOR συνδεδεμένο με G(qi5) (μOR-G(qi5)) σε ωάρια Xenopus. Το DAMGO [(D-Ala(2), N-MePhe(4), Gly(5)-ol)-enkephalin] προκάλεσε ρεύματα Cl(-) σε ωάρια που εκφράζουν μOR-G(qi5) με τρόπο εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση. Η τραμαδόλη και το M1 προκάλεσαν επίσης ρεύματα Cl(-) σε ωάρια που εκφράζουν μOR-G(qi5)· ωστόσο, απαιτήθηκαν σχετικά υψηλότερες συγκεντρώσεις (σε σύγκριση με το DMAGO) για την πρόκληση τέτοιων ρευμάτων. Η τραμαδόλη και το M1 είχαν άμεση επίδραση στους μORs που εκφράζονται σε ωάρια Xenopus. Παρόλο που το σύστημα πρόσληψης μονοαμινών και διάφοροι τύποι ιοντικών διαύλων που συνδέονται με συνδέτες θεωρούνται ένας από τους στόχους της τραμαδόλης, η αντικαταβολική δράση που προκαλείται από την τραμαδόλη μπορεί να μεσολαβείται τουλάχιστον εν μέρει, μέσω της άμεσης ενεργοποίησης των μORs.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Στοματική Χορήγηση Η τραμαδόλη χορηγείται ως ρακεμικό μείγμα, με την ανίχνευση τόσο της [-] όσο και της [+] μορφής τόσο της τραμαδόλης όσο και του μεταβολίτη M1 στην κυκλοφορία. Μετά τη χορήγηση, η ρακεμική τραμαδόλη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως, με βιοδιαθεσιμότητα 75%. Αυτή η διαφορά στην απορρόφηση και τη βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αποδοθεί στον μεταβολισμό πρώτης διόδου 20-30%. Οι μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις της τραμαδόλης και του κύριου μεταβολίτη M1 εμφανίζονται σε δύο και τρεις ώρες, αντίστοιχα. Μετά από μία μεμονωμένη από του στόματος δόση 100mg τραμαδόλης, η Cmax βρέθηκε να είναι περίπου 300μg/L με Tmax 1,6-1,9 ώρες, ενώ ο μεταβολίτης M1 βρέθηκε να έχει Cmax 55μg/L με Tmax 3 ώρες.

Οι σταθερές πλασματικές συγκεντρώσεις τόσο της τραμαδόλης όσο και του M1 επιτυγχάνονται εντός δύο ημερών από τη χορήγηση. Δεν υπάρχει ένδειξη αυτο-επαγωγής. Μετά από πολλαπλές από του στόματος δόσεις, η Cmax είναι 16% υψηλότερη και η AUC 36% υψηλότερη από ό,τι μετά από μία μεμονωμένη δόση, αποδεικνύοντας πιθανό ρόλο του κορεσμού του ηπατικού μεταβολισμού πρώτης διόδου στην αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας.

Ενδομυϊκή Χορήγηση Η τραμαδόλη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως μετά από ενδομυϊκή χορήγηση. Μετά από ένεση 50mg τραμαδόλης, βρέθηκε Cmax 166μg/L με Tmax 0,75 ώρες.

Ορθική Χορήγηση Μετά από ορθική χορήγηση με υπόθετα που περιείχαν 100mg τραμαδόλης, βρέθηκε Cmax 294μg/L με Tmax 3,3 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα βρέθηκε να είναι υψηλότερη από την από του στόματος χορήγηση (77% έναντι 75%), πιθανώς λόγω μειωμένου μεταβολισμού πρώτης διόδου με ορθική χορήγηση σε σύγκριση με τη από του στόματος χορήγηση.

Η τραμαδόλη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το ήπαρ και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς, αντιπροσωπεύοντας το 90% της απέκκρισης, ενώ το υπόλοιπο 10% απεκκρίνεται μέσω κοπράνων. Περίπου το 30% της δόσης απεκκρίνεται στα ούραρα ως αμετάβλητο φάρμακο, ενώ το 60% της δόσης απεκκρίνεται ως μεταβολίτες.

Ο μέσος όρος του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα της ρακεμικής τραμαδόλης και του ρακεμικού M1 είναι 6,3 ± 1,4 και 7,4 ± 1,4 ώρες, αντίστοιχα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα της ρακεμικής τραμαδόλης αυξήθηκε από περίπου έξι ώρες σε επτά ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις.

Ο όγκος κατανομής της τραμαδόλης αναφέρεται ότι κυμαίνεται από 2,6-2,9 L/kg. Η τραμαδόλη έχει υψηλή συγγένεια στους ιστούς. Ο συνολικός όγκος κατανομής μετά από από του στόματος χορήγηση ήταν 306L και 203L μετά από παρεντερική χορήγηση. Η τραμαδόλη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό με μέγιστες συγκεντρώσεις στον εγκέφαλο να εμφανίζονται 10 λεπτά μετά από από του στόματος χορήγηση. Διασχίζει επίσης τον πλακουντιακό φραγμό με συγκεντρώσεις στον ομφάλιο λώρο που είναι περίπου 80% των μητρικών συγκεντρώσεων.

Σε κλινικές δοκιμές, ο ρυθμός κάθαρσης της τραμαδόλης κυμάνθηκε από 3,73 ml/min/kg σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια έως 8,50 ml/min/kg σε υγιείς ενήλικες.

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν ο προσδιορισμός της φαρμακοκινητικής δύο από του στόματος χορηγούμενων δόσεων τραμαδόλης (5 και 10 mg/kg) και του κύριου μεταβολίτη της (O-δεσμεθυλτραμαδόλη) (M1) σε θαλάσσιες χελώνες Loggerhead (Caretta caretta). Μετά από από του στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής της τραμαδόλης που χορηγήθηκε σε δόσεις 5 και 10 mg/kg ήταν 20,35 και 22,67 ώρες, ενώ ο χρόνος ημίσειας ζωής του M1 ήταν 10,23 και 11,26 ώρες, αντίστοιχα. Η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) για την τραμαδόλη μετά από από του στόματος χορήγηση σε δόσεις 5 mg/kg και 10 mg/kg ήταν 373 και 719 ng/mL, ενώ για το M1 ήταν 655 και 1.376 ng/mL, αντίστοιχα. Η τραμαδόλη που χορηγήθηκε από του στόματος σε θαλάσσιες χελώνες Loggerhead και στις δύο δοσολογίες παρείχε ανιχνεύσιμες πλασματικές συγκεντρώσεις τραμαδόλης και O-δεσμεθυλτραμαδόλης για αρκετές ημέρες χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πλασματικές συγκεντρώσεις τραμαδόλης και O-δεσμεθυλτραμαδόλης παρέμειναν >/= 100 ng/mL για τουλάχιστον 48 και 72 ώρες όταν χορηγήθηκε τραμαδόλη σε δόση 10 mg/kg.

Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας από του στόματος δόσης 100 mg είναι περίπου 75%. Η μέση μέγιστη πλασμική συγκέντρωση της ρακεμικής τραμαδόλης και του M1 εμφανίζεται σε δύο και τρεις ώρες, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση σε υγιείς ενήλικες. Γενικά, και τα δύο εναντιομερή της τραμαδόλης και του M1 ακολουθούν παράλληλη χρονική πορεία στο σώμα μετά από μεμονωμένες και πολλαπλές δόσεις, αν και υπάρχουν μικρές διαφορές (περίπου 10%) στο απόλυτο ποσό κάθε εναντιομερούς που υπάρχει.

Η τραμαδόλη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το ήπαρ και οι μεταβολίτες αποβάλλονται κυρίως από τους νεφρούς.

Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν η διερεύνηση της βιοδιαθεσιμότητας υδροχλωρικής τραμαδόλης μετά από από του στόματος χορήγηση καψουλών Tramadol–50 mg, που παρασκευάστηκαν στην φαρμακευτική-χημική εταιρεία Synteza στην Πόζναν. Ως σκεύασμα αναφοράς της Τραμαδόλης χρησιμοποιήθηκαν οι κάψουλες Tramal–50 mg (Grunenthal, Γερμανία). Τα σκευάσματα διερευνήθηκαν σε 20 υγιείς εθελοντές, σύμφωνα με τυχαιοποιημένο σχέδιο διασταυρούμενης χορήγησης δύο περιόδων, σε κατάσταση νηστείας. Δείγματα αίματος για τον προσδιορισμό των πλασμικών συγκεντρώσεων τραμαδόλης συλλέχθηκαν σε προκαθορισμένα χρονικά σημεία έως 24 ώρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Μια περίοδος αποχής 1 εβδομάδας χώριζε τις δύο περιόδους θεραπείας. Οι πλασματικές συγκεντρώσεις τραμαδόλης προσδιορίστηκαν με επικυρωμένη μέθοδο HPLC (ανιχνευτής φθορισμού, βεραπαμίλη ως εσωτερικό πρότυπο). Τιμές 1.226,4 ng/hr/ml (Tramadol) & 1.397,01 ng/hr/ml (Tramal) για την παράμετρο AUC(0-άπειρο) αποδεικνύουν σχεδόν πανομοιότυπο βαθμό απορρόφησης του φαρμάκου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις–Cmax (217,81 ng/ml & 246,0 ng/ml) & χρόνος για την επίτευξη μέγιστης πλασμικής συγκέντρωσης–Tmax (2,14 & 2,31 ώρες) που επιτεύχθηκαν για την Τραμαδόλη & το σκεύασμα αναφοράς δεν διέφεραν σημαντικά. … Η βιοδιαθεσιμότητα υδροχλωρικής τραμαδόλης μετά τη χορήγηση Τραμαδόλης είναι ίδια με αυτή μετά τη χορήγηση Tramal, του οποίου η κλινική αποτελεσματικότητα δοκιμάστηκε προηγουμένως.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την TRAMADOL (20 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Περίπου το 20% της χορηγούμενης δόσης δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η πρωτεϊνική δέσμευση φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις έως 10μg/mL. Ο κορεσμός συμβαίνει μόνο σε συγκεντρώσεις εκτός του κλινικού εύρους.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Η τραμαδόλη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ μέσω N- και O- δεμεθυλίωσης και συζυγίας. Από τον εκτεταμένο μεταβολισμό, έχουν ταυτοποιηθεί τουλάχιστον 23 μεταβολίτες. Υπάρχουν δύο κύριες μεταβολικές οδοί: η O-δεμεθυλίωση της τραμαδόλης για παραγωγή O-δεσμεθυλτραμαδόλης (M1) καταλυόμενη από CYP2D6 και η N-δεμεθυλίωση σε N-δεσμεθυλτραμαδόλη (M2) καταλυόμενη από CYP3A4 και CYP2B6.

Η μεγάλη μεταβλητότητα στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες μεταξύ των ασθενών μπορεί εν μέρει να αποδοθεί σε πολυμορφισμούς στο γονίδιο για το CYP2D6 που καθορίζουν την ενζυμική του δραστηριότητα. Το CYP2D6*1 θεωρείται το αλληλόμορφο αγρίου τύπου που σχετίζεται με φυσιολογική ενζυμική δραστηριότητα και φαινότυπο “εκτεταμένου μεταβολιστή”. 90-95% των Καυκάσιων θεωρούνται “εκτεταμένοι μεταβολιστές” (με φυσιολογική λειτουργία CYP2D6), ενώ το υπόλοιπο 5-10% θεωρούνται “φτωχοί μεταβολιστές” με μειωμένο ή μη λειτουργικό ένζυμο. Τα αλληλόμορφα CYP2D6 που σχετίζονται με μη λειτουργικό ένζυμο περιλαμβάνουν τα *3, *4, *5, και *6, ενώ τα αλληλόμορφα που σχετίζονται με μειωμένη δραστηριότητα περιλαμβάνουν τα *9, *10, *17, και *41.

Οι φτωχοί μεταβολιστές έχουν μειωμένη δραστηριότητα του ενζύμου CYP2D6 και επομένως μικρότερη παραγωγή των μεταβολιτών M1 και M2 της τραμαδόλης, γεγονός που τελικά οδηγεί σε μειωμένο αναλγητικό αποτέλεσμα, καθώς η τραμαδόλη αλληλεπιδρά με τον μ-οπιοειδή υποδοχέα κυρίως μέσω του M1.

Υπάρχουν επίσης μεγάλες διαφορές στη συχνότητα αυτών των αλληλομόρφων μεταξύ διαφορετικών εθνοτήτων: τα *3, *4, *5, *6, και *41 είναι συχνότερα στους Καυκάσιους, ενώ το 17 είναι συχνότερο στους Αφρικανούς, για παράδειγμα. Σε σύγκριση με το 5-10% των Καυκάσιων, μόνο περίπου το 1% των Ασιατών θεωρείται φτωχός μεταβολιστής, ωστόσο οι ασιατικοί πληθυσμοί φέρουν πολύ υψηλότερη συχνότητα (51%) του αλληλομόρφφου CYP2D610, το οποίο είναι σχετικά σπάνιο στους Καυκάσιους πληθυσμούς και οδηγεί σε υψηλότερη έκθεση στην τραμαδόλη.

Ορισμένα άτομα θεωρούνται “υπέρ-ταχύ μεταβολιστές”, όπως αυτά που φέρουν διπλασιασμούς (CYP2D6*DUP) ή πολλαπλασιασμούς του γονιδίου CYP2D6. Αυτά τα άτομα διατρέχουν κίνδυνο δηλητηρίασης ή υπερβολικών επιδράσεων της τραμαδόλης λόγω υψηλότερων συγκεντρώσεων του ενεργού μεταβολίτη της (M1). Η εμφάνιση αυτού του φαινοτύπου παρατηρείται περίπου στο 1% έως 2% των Ανατολικοασιατών (Κινέζοι, Ιάπωνες, Κορεάτες), 1% έως 10% των Καυκάσιων, 3% έως 4% των Αφροαμερικανών, και μπορεί να είναι >10% σε ορισμένες φυλετικές/εθνοτικές ομάδες (δηλ., Ωκεανοί, Βόρειοι Αφρικανοί, Μέσης Ανατολής, Ασκενάζι Εβραίοι, Πορτορικανοί). Η ετικέτα του FDA συνιστά την αποφυγή χρήσης τραμαδόλης σε αυτά τα άτομα.

Η τραμαδόλη μεταβολίζεται εκτενώς μετά από από του στόματος χορήγηση μέσω διαφόρων οδών, συμπεριλαμβανομένων των CYP2D6 και CYP3A4, καθώς και μέσω συζυγίας της μητρικής ουσίας και των μεταβολιτών. Περίπου το 30% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο, ενώ το 60% της δόσης απεκκρίνεται ως μεταβολίτες. Το υπόλοιπο απεκκρίνεται είτε ως μη ταυτοποιημένοι είτε ως μη εκχυλίσιμοι μεταβολίτες. Οι κύριες μεταβολικές οδοί φαίνεται να είναι η N- και O-δεμεθυλίωση και η γλυκουρονιδίωση ή η σουλφίδωση στο ήπαρ. Ένας μεταβολίτης (O-δεσμεθυλτραμαδόλη, M1) είναι φαρμακολογικά ενεργός σε ζωικά μοντέλα. Ο σχηματισμός του M1 εξαρτάται από το CYP2D6 και ως εκ τούτου υπόκειται σε αναστολή, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει τη θεραπευτική απόκριση.

Η τραμαδόλη έχει έως και 11 μεταβολίτες. Ένας μεταβολίτης (o-δεσμεθυλτραμαδόλη, επίσης γνωστός ως M1) μπορεί να έχει ισχυρότερες οπιοειδείς επιδράσεις από το μητρικό φάρμακο (για παράδειγμα, 200-300 φορές ισχυρότερη οπιοειδής επίδραση από την τραμαδόλη), αλλά και πάλι χαμηλότερη από τη μορφίνη. Σε ζώα που παράγουν αυτόν τον μεταβολίτη σε επαρκείς ποσότητες, κάποια αναλγητική δράση μπορεί να αποδοθεί σε οπιοειδώς μεσολαβούμενες επιδράσεις από τον ενεργό μεταβολίτη. Οι άλλοι μεταβολίτες δεν έχουν αποδειχθεί ότι έχουν ενεργή αναλγητική δράση.

Η τραμαδόλη μεταβολίζεται εκτενώς μέσω διαφόρων οδών, συμπεριλαμβανομένων των CYP2D6 και CYP3A4, καθώς και μέσω συζυγίας της μητρικής ουσίας και των μεταβολιτών. Ένας μεταβολίτης, το M1, είναι φαρμακολογικά ενεργός σε ζωικά μοντέλα. Ο σχηματισμός του M1 εξαρτάται από τον Κυτταροχρωμικό P-450(2D6) και ως εκ τούτου υπόκειται τόσο σε μεταβολική επαγωγή όσο και αναστολή, η οποία μπορεί να επηρεάσει τη θεραπευτική απόκριση. /Άλας δεν έχει καθοριστεί/

Η τραμαδόλη είναι ένα συνθετικό οπιοειδές, ευρέως χρησιμοποιούμενο για μετεγχειρητικό και χρόνιο πόνο. Η θανατηφόρα υπερδοσολογία μόνο λόγω τραμαδόλης δεν είναι συχνή· συχνότερα η δηλητηρίαση οφείλεται σε συνδυασμό τραμαδόλης με άλλες ουσίες. Αναφέρεται μια αυτοκτονική περίπτωση θανατηφόρου δηλητηρίασης από τραμαδόλη σε μια 48χρονη γυναίκα. Τραμαδόλη και οι μεταβολίτες της O-δεσμεθυλτραμαδόλη (M1), N-δεσμεθυλτραμαδόλη (M2), N,N-διδεσμεθυλτραμαδόλη (M3), N,O-διδεσμεθυλτραμαδόλη (M5) ανιχνεύτηκαν με GC/MS σε βιολογικά υγρά (μηριαίο αίμα, χολή, ούρα, περιεχόμενο στομάχου) και σπλάχνα (εγκέφαλος, πνεύμονας, ήπαρ και νεφρός). Η συγκέντρωση της τραμαδόλης στο μηριαίο αίμα ήταν 61,83 ug/mL, η οποία είναι περίπου 30 φορές υψηλότερη από αυτή που θεωρείται θανατηφόρος. Σύμφωνα με άλλους συγγραφείς, η προτιμησιακή δημιουργία M1 έναντι M2 (λόγος M1/M2 >1) υποδηλώνει οξεία θάνατο, ενώ λόγος M1/M2 <1 υποδηλώνει ότι ο θάνατος συνέβη μετά από μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από τη λήψη.

Η τραμαδόλη έχει γνωστές ανθρώπινες μεταβολίτες που περιλαμβάνουν N-δεσμεθυλτραμαδόλη και O-δεσμεθυλτραμαδόλη.

Ηπατική. Οι κύριες μεταβολικές οδοί φαίνεται να είναι η N- και O- δεμεθυλίωση και η γλυκουρονιδίωση ή η σουλφίδωση στο ήπαρ. Ένας μεταβολίτης (O-δεσμεθυλτραμαδόλη, M1) είναι φαρμακολογικά ενεργός σε ζωικά μοντέλα. Τα CYP3A4 και CYP2B6 διευκολύνουν τη βιομετατροπή της τραμαδόλης σε N-δεσμεθυλτραμαδόλη. Το CYP2D6 διευκολύνει τη βιομετατροπή της τραμαδόλης σε O-δεσμεθυλτραμαδόλη. Η ρακεμική τραμαδόλη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως μετά από από του στόματος χορήγηση. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας από του στόματος δόσης 100 mg είναι περίπου 75%. Η μέση μέγιστη πλασμική συγκέντρωση της ρακεμικής τραμαδόλης και του M1 εμφανίζεται σε δύο και τρεις ώρες, αντίστοιχα, μετά τη χορήγηση σε υγιείς ενήλικες. Η τραμαδόλη υφίσταται ηπατικό μεταβολισμό μέσω του ισοενζύμου CYP2D6 του κυτταροχρώματος P450, δεμεθυλιούμενη O- και N- σε πέντε διαφορετικούς μεταβολίτες. Από αυτούς, ο M1 (O-Δεσμεθυλτραμαδόλη) είναι ο πιο σημαντικός, καθώς έχει 200 φορές μεγαλύτερη συγγένεια από την (+)-τραμαδόλη, και επιπλέον έχει χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής εννέα ωρών, σε σύγκριση με έξι ώρες για την ίδια την τραμαδόλη. Στο 6% του πληθυσμού που έχει αργή δραστηριότητα CYP2D6, υπάρχει επομένως ελαφρώς μειωμένο αναλγητικό αποτέλεσμα. Ο μεταβολισμός φάσης ΙΙ στο ήπαρ καθιστά τους μεταβολίτες υδατοδιαλυτούς, οι οποίοι απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Έτσι, μπορεί να χρησιμοποιηθούν μειωμένες δόσεις σε νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια (A308, L1160). Οδοί Απέκκρισης: Η τραμαδόλη αποβάλλεται κυρίως μέσω μεταβολισμού από το ήπαρ και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως από τους νεφρούς. Περίπου το 30% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο, ενώ το 60% της δόσης απεκκρίνεται ως μεταβολίτες. Χρόνος Ημίσειας Ζωής: Η τραμαδόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα με παρατηρούμενους χρόνους ημίσειας ζωής στο πλάσμα 6,3 και 7,4 ώρες για την τραμαδόλη και το M1, αντίστοιχα.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Η τραμαδόλη αναφέρθηκε να έχει χρόνο ημίσειας ζωής 5-6 ώρες, ενώ ο μεταβολίτης M1 παρουσιάζει χρόνο ημίσειας ζωής 8 ωρών.

Υγιείς ηλικιωμένοι ασθενείς ηλικίας 65 έως 75 ετών έχουν πλασματικές συγκεντρώσεις τραμαδόλης και χρόνους ημίσειας ζωής αποβολής συγκρίσιμους με αυτούς που παρατηρούνται σε υγιείς ασθενείς κάτω των 65 ετών. Σε ασθενείς άνω των 75 ετών, οι μέγιστες ορικές συγκεντρώσεις είναι αυξημένες (208 έναντι 162 ng/mL) και ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής παρατείνεται (7 έναντι 6 ωρών) σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας 65 έως 75 ετών.

Ο μεταβολισμός της τραμαδόλης και του M1 μειώνεται σε ασθενείς με προχωρημένη κίρρωση του ήπατος, οδηγώντας σε… μεγαλύτερους χρόνους ημίσειας ζωής αποβολής της τραμαδόλης και του M1 (13 ώρες για την τραμαδόλη και 19 ώρες για το M1).

Οι μέσοι όροι των τελικών χρόνων ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα της ρακεμικής τραμαδόλης και του ρακεμικού M1 είναι 6,3 ± 1,4 και 7,4 ± 1,4 ώρες, αντίστοιχα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα της ρακεμικής τραμαδόλης αυξήθηκε από περίπου έξι ώρες σε επτά ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις.

Για περισσότερα δεδομένα Βιολογικού Χρόνου Ημίσειας Ζωής (Πλήρη) για την TRAMADOL (9 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.

MeSH classification

expand_more

Ενώσεις με δράση παρόμοια με ΑΛΚΑΛΟΕΙΔΗ ΟΠΙΟΥ, που δρουν στους ΟΠΙΟΕΙΔΕΙΣ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ. Οι ιδιότητες περιλαμβάνουν την πρόκληση ΑΝΑΛΓΗΣΙΑΣ ή ΝΑΡΚΩΣΗΣ.

Φάρμακα που προκαλούν ΝΑΡΚΩΣΗ. Τα ναρκωτικά περιλαμβάνουν φάρμακα που προκαλούν υπνηλία ή προκαλούμενο ύπνο (ΛΗΘΑΡΓΟ)· φυσικά ή συνθετικά παράγωγα του ΟΠΙΟΥ ή της ΜΟΡΦΙΝΗΣ ή οποιαδήποτε ουσία έχει τέτοιες επιδράσεις. Είναι ισχυροί προκαλεστές ΑΝΑΛΓΗΣΙΑΣ και ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΜΕ ΟΠΙΟΕΙΔΗ.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

39J1LGJ30J

TRAMADOL

Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Πλήρεις Αγωνιστές Οπιοειδών

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αγωνιστής Οπιοειδών

ΒΗΜΑ ΝΕΥ N02AX02

Επώδυνη διαβητική νευροπάθεια
- ΣΔ + επώδυνα συμπτώματα που παρεμβαίνουν στην καθημερινότητα/ύπνο, χωρίς υποχώρηση με απλά αναλγητικά
Δοσολογία: — · —

trending_down

Απόσυρση / Deprescribing

IMPACT

Αναλγητικά οπιοειδή

Σταδιακή μείωση CR: Υψηλό DP: Υψηλό

Η δόση του οπιοειδούς μπορεί να μειωθεί κατά 10% εβδομαδιαίως ή κάθε δύο εβδομάδες. Εξατομικεύστε τη σταδιακή μείωση - αργός ρυθμός μείωσης ή παύση εάν τα συμπτώματα στέρησης είναι σημαντικά για τον ασθενή.

⚠ Τα οπιοειδή συνδέονται συνήθως με συμπτώματα στέρησης εάν διακοπούν απότομα, απαιτείται αργή σταδιακή μείωση.

monitoringΕπανεξετάστε τη χρήση καθαρτικών όταν διακοπεί το οπιοειδές.monitoringΜειώστε και διακόψτε τα φάρμακα για τις ανεπιθύμητες ενέργειες των οπιοειδών καθώς μειώνεται η δόση του οπιοειδούς, π.χ. καθαρτικά.monitoringΜειώστε και συγχρονίστε τις ποσότητες των φαρμάκων ώστε το άτομο να έχει τη σωστή ποσότητα για το πρόγραμμα απόσυρσης.

open_in_new Δείτε στον οδηγό IMPACT arrow_forward

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more

CID

33741

Μοριακός τύπος

C16H25NO2

Μοριακό βάρος

263.37

IUPAC

cis-(1R,2R)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol

InChIKey

TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N

Κατάταξη MeSH