ADCETRIS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX05.

Μηχανισμός δράσης

Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι ένα ADC που παρέχει έναν αντινεοπλασματικό παράγοντα που έχει σαν αποτέλεσμα επιλεκτικό αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο σε κύτταρα όγκου που εκφράζουν CD30. Τα μη κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η βιολογική δραστηριότητα της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης προκαλείται από μια διεργασία πολλαπλών βημάτων. Η δέσμευση του ADC στο CD30 στην κυτταρική επιφάνεια εκκινεί την εσωτερίκευση του συμπλέγματος ADC-CD30, το οποίο στη συνέχεια διακινείται στο λυσοσωματικό διαμέρισμα. Στο εσωτερικό του κυττάρου, ένα καθορισμένο ενεργό είδος, η MMAE, απελευθερώνεται μέσω της πρωτεολυτικής διαίρεσης. Η δέσμευση της MMAE με την τουμπουλίνη διαταράσσει το δίκτυο μικροσωληνίσκων μέσα στο κύτταρο, επάγει ανακοπή του κυτταρικού κύκλου και έχει σαν αποτέλεσμα τον αποπτωτικό θάνατο του κυττάρου όγκου που εκφράζει CD30. Το κλασικό HL, sALCL και οι υπότυποι του CTCL (συμπεριλαμβανομένης της MF και του pcALCL) εκφράζουν CD30 ως ένα αντιγόνο στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων τους. Αυτή η έκφραση είναι ανεξάρτητη από το στάδιο της νόσου, τη γραμμή θεραπείας ή την κατάσταση μεταμόσχευσης. Αυτά τα χαρακτηριστικά καθιστούν το CD30 ένα στόχο για θεραπευτική παρέμβαση. Λόγω του CD30 στοχευμένου μηχανισμού δράσης, η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι σε θέση να υπερνικήσει τη χημειο-αντίσταση καθώς το CD30 εκφράζεται σταθερά σε ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη χημειοθεραπεία πολλαπλών παραγόντων, ανεξάρτητα από κατάσταση προηγούμενης μεταμόσχευσης. Ο CD30 στοχευμένος μηχανισμός δράσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης, η συνεπής έκφραση του CD30 σε όλη την κλασική HL, sALCL και CD30 + CTCL νόσο και στα θεραπευτικά φάσματα και κλινικά στοιχεία σε θετικές σε CD30 κακοήθειες μετά από πολλαπλές γραμμές θεραπείας παρέχουν μια βιολογική αιτιολογία για τη χρήση της σε ασθενείς με υποτροπιάζον και κλασσικά ανθεκτικό στη θεραπεία HL, sALCL με ή χωρίς προηγούμενη ASCT και CD30 + CTCL μετά από 1 τουλάχιστον προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Δεν έχουν αποκλειστεί συνεισφορές στο μηχανισμό δράσης από άλλες λειτουργίες που συσχετίζονται με αντισώματα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Σαράντα έξι (46) ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες με έκφραση του CD30 ήταν δυνατόν να αξιολογηθούν από τους 52 ασθενείς που έλαβαν 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε 3 εβδομάδες ως μέρος μιας πολυκεντρικής μελέτης μίας θεραπευτικής ομάδας, ανοιχτής ετικέτας, φάσης 1 για την καρδιακή ασφάλεια. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αξιολόγηση της επίδρασης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης στην καρδιακή κοιλιακή επαναπόλωση και η προκαθορισμένη κύρια ανάλυση ήταν η αλλαγή σε QTc από την αρχική κατάσταση σε πολλαπλά χρονικά σημεία στον Κύκλο 1. Το ανώτερο διάστημα εμπιστοσύνης 90% (CI) γύρω στο μέσο αποτέλεσμα στο QTc ήταν < 10 msec σε κάθε ένα από τα χρονικά σημεία μετά την αρχική κατάσταση στον Κύκλο 1 και τον Κύκλο 3. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν την απουσία κλινικά σχετικής παράτασης του QT εξαιτίας της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης όταν χορηγείται σε δόση 1,8 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες σε ασθενείς με κακοήθειες που εκφράζουν CD30.

Μονοθεραπεία

Η φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης αξιολογήθηκε σε μελέτες φάσης 1 και σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με δεδομένα από 314 ασθενείς. Σε όλες τις κλινικές δοκιμές χορηγήθηκε μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ως ενδοφλέβια έγχυση. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ADC μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης παρατηρήθηκαν τυπικά στο τέλος της έγχυσης ή στο χρονικό σημείο δειγματοληψίας που ήταν πιο κοντά στο τέλος της έγχυσης. Παρατηρήθηκε πολυεκθετική μείωση στις συγκεντρώσεις ADC στον ορό με τελικό χρόνο ημισείας ζωής 4 έως 6 ημερών περίπου. Οι εκθέσεις ήταν κατά προσέγγιση ανάλογες της δόσης. Παρατηρήθηκε ελάχιστη έως μηδενική συσσώρευση ADC με πολλαπλές δόσεις με το χρονοδιάγραμμα κάθε 3 εβδομάδες, που συνάδει με την εκτίμηση του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής. Οι τυπικές τιμές Cmax και AUC του ADC μετά από μία δόση 1,8 mg/kg σε μια μελέτη φάσης 1 ήταν περίπου 31,98 μg/mL και 79,41 μg/mL ανά ημέρα, αντίστοιχα. Η MMAE είναι ο κύριος μεταβολίτης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Η διάμεσος Cmax, AUC και Tmax της MMAE μετά από εφάπαξ δόση 1,8 mg/kg του ADC σε μια μελέτη φάσης 1 ήταν περίπου 4,97 ng/mL, 37,03 ng/mL ανά ημέρα και 2,09 ημέρες αντίστοιχα. Οι εκθέσεις στη MMAE μειώθηκαν μετά από πολλαπλές δόσεις μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης, με το 50% έως 80% περίπου της έκθεσης της πρώτης δόσης να παρατηρείται σε επόμενες δόσεις. H MMAE μεταβολίζεται περαιτέρω κυρίως σε έναν ισοδύναμης δραστικότητας μεταβολίτη. Ωστόσο, η έκθεση σε αυτόν τον μεταβολίτη είναι κατά μια τάξη μεγέθους χαμηλότερη από ό,τι η έκθεση στη ΜΜΑΕ. Συνεπώς, δεν είναι πιθανόν να έχει κάποια ουσιώδη συνεισφορά στις συστημικές ενέργειες της ΜΜΑΕ. Στον πρώτο κύκλο, η μεγαλύτερη έκθεση MMAE συνδέθηκε με την απόλυτη μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων.

Συνδυαστική θεραπεία

Η φαρμακοκινητική του Μπρεντουξιμάμπη βεδοτίνη σε συνδυασμό με AVD αξιολογήθηκε σε μία μονή μελέτη φάσης 3 σε 661 ασθενείς. Η φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού υπέδειξε ότι η φαρμακοκινητική του Μπρεντουξιμάμπη βεδοτίνη σε συνδυασμό με AVD ήταν παρόμοια με την φαρμακοκινητική της μονοθεραπείας. Μετά από IV έγχυση πολλαπλών δόσεων 1,2 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε δύο εβδομάδες, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ορού του ADC παρατηρήθηκαν κατά την ολοκλήρωση της έγχυσης και η κάθαρση εμφάνισε πολυ-εκθετική μείωση με t1/2z περίπου 4 έως 5 ημέρες. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος της MMAE παρατηρήθηκαν περίπου 2 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, και εμφάνισαν μονοεκθετική μείωση με t1/2z περίπου 3 έως 4 ημέρες. Μετά από IV έγχυση πολλαπλών δόσεων 1,2 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης κάθε δύο εβδομάδες, επιτεύχθηκαν συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης ADC και MMAE κατά τον Κύκλο 3. Όταν επιτεύχθηκε σταθεροποιημένη κατάσταση, η ΦΚ του ADC δε φάνηκε να μεταβάλλεται με την πάροδο του χρόνου. Η συσσώρευση ADC (όπως αξιολογήθηκε από την AUC14D μεταξύ του Κύκλου 1 και του Κύκλου 3) ήταν 1,27 φορές μεγαλύτερη. Η έκθεση της MMAE (όπως αξιολογήθηκε από την AUC14D μεταξύ του Κύκλου 1 και του Κύκλου 3) φάνηκε να μειώνεται με την πάροδο του χρόνου κατά περίπου 50%. Η φαρμακοκινητική του Μπρεντουξιμάμπη βεδοτίνη σε συνδυασμό με CHP αξιολογήθηκε σε μία μονή μελέτη φάσης 3 σε 223 ασθενείς (SGN35-014). Μετά από IV έγχυση πολλαπλών δόσεων 1,8 mg/kg Μπρεντουξιμάμπη βεδοτίνη κάθε 3 εβδομάδες, η φαρμακοκινητική των ADC και MMAE ήταν παρόμοια με εκείνη της μονοθεραπείας. Η φαρμακοκινητική του Μπρεντουξιμάμπη βεδοτίνη δεν μελετήθηκε στο σχήμα BrECADD.

Κατανομή

In vitro, η δέσμευση της MMAE σε πρωτεΐνες ανθρώπινου πλάσματος του ορού κυμάνθηκε από 68 έως 82%. Η MMAE δεν είναι πιθανόν να εκτοπίσει ή να εκτοπιστεί από φάρμακα υψηλής δέσμευσης πρωτεϊνών. In vitro, η MMAE αποτελούσε υπόστρωμα της P-gp και δεν ήταν αναστολέας της P-gp σε κλινικές συγκεντρώσεις. Στον άνθρωπο, ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 6-10 l για το ADC. Βάσει της εκτίμησης φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο τυπικός φαινομενικός κεντρικός όγκος κατανομής της MMAE ήταν 35,5 l.

Μεταβολισμός

Το ADC αναμένεται ότι θα καταβολιστεί ως πρωτεΐνη με ανακύκλωση ή αποβολή των συστατικών αμινοξέων. Τα δεδομένα in vivo σε ζώα και στον άνθρωπο υποδηλώνουν ότι μεταβολίζεται μόνο ένα μικρό κλάσμα της MMAE που ελευθερώνεται από τη μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη. Δεν έχουν μετρηθεί τα επίπεδα μεταβολιτών MMAE στο ανθρώπινο πλάσμα. Έχει καταδειχθεί ότι ένας τουλάχιστον μεταβολίτης MMAE είναι ενεργός in vitro. Η MMAE είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4 και πιθανώς του CYP2D6. Τα δεδομένα in vitro καταδεικνύουν ότι ο μεταβολισμός της MMAE γίνεται κυρίως μέσω οξείδωσης από το CYP3A4/5. Οι μελέτες in vitro που χρησιμοποιούν μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος καταδεικνύουν ότι η MMAE αναστέλλει μόνο το CYP3A4/5 σε συγκεντρώσεις πολύ υψηλότερες από αυτές που επιτεύχθηκαν κατά την κλινική εφαρμογή. Η MMAE δεν αναστέλλει άλλες ισομορφές. Η MMAE δεν επάγει κύρια ένζυμα του CYP450 σε πρωτογενείς καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων.

Αποβολή

Το ADC αποβάλλεται με καταβολισμό με τυπικά εκτιμώμενη τιμή CL και ημίσεια ζωή 1,5 l/ημέρα και 4-6 ημέρες, αντίστοιχα. Η αποβολή της MMAE περιορίστηκε από το ρυθμό απελευθέρωσής της από το ADC, η τυπικά φαινομενική τιμή CL και ημίσεια ζωή της MMAE ήταν 19,99 l/ημέρα και 3-4 ημέρες, αντίστοιχα. Μια μελέτη απέκκρισης διενεργήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν μια δόση 1,8 mg/kg μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης. Περίπου 24% του συνόλου της MMAE που χορηγήθηκε ως μέρος του ADC κατά τη διάρκεια έγχυσης μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ανακτήθηκε στα ούρα και στα κόπρανα σε χρονικό διάστημα 1 εβδομάδας. Από την ανακτημένη MMAE, το 72% περίπου ανακτήθηκε στα κόπρανα. Μικρότερη ποσότητα MMAE (28%) απεκκρίθηκε στα ούρα.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Η φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι η συγκέντρωση λευκωματίνης ορού στην αρχική κατάσταση ήταν σημαντική συμμεταβλητή της κάθαρσης της MMAE. Η ανάλυση υπέδειξε ότι η κάθαρση της MMAE ήταν 2 φορές χαμηλότερη σε ασθενείς με χαμηλές συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού < 3,0 g/dl σε σύγκριση με ασθενείς με συγκεντρώσεις λευκωματίνης ορού εντός του φυσιολογικού εύρους.

Ηπατική δυσλειτουργία Μια μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και της ΜΜΑΕ μετά τη χορήγηση 1,2 mg/kg Μπρεντουξιμάμπη βεδοτίνη σε ασθενείς με ήπια (Child-Pugh A, n = 1), μέτρια (Child-Pugh Β, n = 5) και σοβαρή (Child-Pugh C, n = 1) ηπατική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία, η έκθεση στη ΜΜΑΕ αυξήθηκε περίπου 2,3 φορές (90% CI 1,27-4,12 φορές περισσότερο) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία Μια μελέτη αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης και της ΜΜΑΕ μετά τη χορήγηση 1,2 mg/kg Μπρεντουξιμάμπη βεδοτίνη σε ασθενείς με ήπια (n = 4), μέτρια (n = 3) και σοβαρή (n = 3) νεφρική δυσλειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η έκθεση στη ΜΜΑΕ αυξήθηκε περίπου 1,9 φορές (90% CI 0,85-4,21 φορές περισσότερο) σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min). Δεν παρατηρήθηκε επίδραση σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι Η φαρμακοκινητική πληθυσμού της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης εξετάστηκε σε αρκετές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από 380 ασθενείς ηλικίας έως 87 ετών (34 ασθενείς ηλικίας ≥ 65 - < 75 ετών και 17 ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών). Επιπροσθέτως, εξετάστηκε η φαρμακοκινητική πληθυσμού της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε συνδυασμό με AVD, συμπεριλαμβανομένων δεδομένων από 661 ασθενείς ηλικίας έως 82 ετών (42 ασθενείς ηλικίας ≥ 65-< 75 και 17 ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών. Η επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική διερευνήθηκε σε κάθε ανάλυση και δεν ήταν σημαντική συμμεταβλητή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μονοθεραπεία C25002 Η φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ADC και της MMAE μετά από ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης χορηγηθείσας σε δόση 1,4 mg/kg ή 1,8 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες αξιολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή φάσης 1/2 σε 36 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 7-17 ετών) με υ/α HL και sALCL (παιδιά ηλικίας 7-11 ετών, n = 12 και εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών, n = 24) (βλ. Φαρμακοδυναμικές). Η Cmax του ADC παρατηρήθηκε τυπικά στο τέλος της έγχυσης ή στην εγγύτερη στο τέλος της έγχυσης δειγματοληψία. Παρατηρήθηκε πολυεκθετική μείωση των συγκεντρώσεων του ADC στον ορό, με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 4 έως 5 ημερών περίπου. Οι εκθέσεις ήταν κατά προσέγγιση ανάλογες της δόσης με παρατηρηθείσα τάση για χαμηλότερες εκθέσεις στο ADC σε μικρότερες ηλικίες/σωματικά βάρη στον πληθυσμό της μελέτης. Η διάμεση AUC του ADC σε παιδιά και εφήβους από αυτή τη μελέτη ήταν περίπου 14% και 3% χαμηλότερη από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς, αντίστοιχα, ενώ οι εκθέσεις στην MMAE ήταν 53% χαμηλότερες και 13% υψηλότερες, αντίστοιχα, από ό,τι σε ενήλικες ασθενείς. Η διάμεση Cmax και AUC του ADC μετά από μία εφάπαξ δόση 1,8 mg/kg ήταν 29,8 µg/mL και 67,9 µgημέρα/mL, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας < 12 ετών και 34,4 µg/mL και 77,8 µgημέρα/mL, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών. Η διάμεση Cmax, AUC και Tmax της MMAE μετά από μία εφάπαξ δόση 1,8 mg/kg ήταν 3,73 ng/mL, 17,3 ngημέρα/mL και 1,92 ημέρες, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας < 12 ετών και 6,33 ng/mL, 42,3 ngημέρα/mL και 1,82 ημέρες, αντίστοιχα, σε ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών. Υπήρξε τάση αυξημένης κάθαρσης της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς επιβεβαιωμένα θετικούς για ADA. Μηδέν ασθενείς ηλικίας < 12 ετών (0 από 11) και 2 ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών (2 από 23) κατέστησαν επίμονα θετικοί για ADA.

Θεραπεία συνδυασμού C25004 Η φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης ADC και της MMAE μετά από ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης χορηγηθείσας σε δόση 48 mg/m2κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη, βινβλαστίνη και δακαρβαζίνη (AVD) αξιολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή φάσης 1/2 σε 59 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6-17 ετών) με νεοδιαγνωσθέν CD30+ κλασσικό λέμφωμα Hodgkin προχωρημένου σταδίου (παιδιά ηλικίας 6-11 ετών, n = 11 και έφηβοι ηλικίας 12 έως 17 ετών, n = 48). Η Cmax του ADC παρατηρήθηκε στον ορό περίπου στο τέλος της έγχυσης και μειώνονταν με πολυεκθετικό τρόπο με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 4 ημερών περίπου. Η Cmax του MMAE παρατηρήθηκε στο πλάσμα περίπου 2 ημέρες μετά τη χορήγηση BV με χρόνο ημίσειας ζωής 2 ημερών περίπου. Η γεωμετρική μέση Cmax και AUC του ADC μετά από μεμονωμένη δόση 48 mg/m2 ήταν 22,5 µg/mL και 46,7 µgημέρα/mL αντίστοιχα. Η γεωμετρική μέση Cmax και AUC του MMAE μετά από μεμονωμένη δόση 48 mg/m2 ήταν 4,9 ng/mL και 27,2 ngημέρα/mL αντίστοιχα. Παρόμοιες εκθέσεις επιτεύχθηκαν μετά από βασισμένη στο εμβαδόν επιφάνειας σώματος δόση BV στα 48 mg/m2 σε συνδυασμό με AVD στις παιδιατρικές ηλικιακές ομάδες (< 12 ετών, 12 - 16 ετών και > 16 ετών).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX05. ### Μηχανισμός δράσης Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι ένα ADC που παρέχει έναν αντινεοπλασματικό παράγοντα που…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα και συζεύγματα αντισώματος-φαρμάκου, κωδικός ATC: L01FX05. ### Μηχανισμός δράσης Η μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη είναι ένα ADC που παρέχει έναν αντινεοπλασματικό παράγοντα που…

Μονοθεραπεία Η φαρμακοκινητική της μπρεντουξιμάβης βεδοτίνης αξιολογήθηκε σε μελέτες φάσης 1 και σε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού με δεδομένα από 314 ασθενείς. Σε όλες τις κλινικές δοκιμές χορηγήθηκε μπρεντουξιμάβη βεδοτίνη ως ενδοφλέβια έγχυση. Οι…