ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01DB01 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

DOXORUBICIN

Δοξορουβικίνη

Τα κυτταροτοξικά αντιβιοτικά είναι συνήθως φυσικά προϊόντα στελεχών του στρεπτομύκητα. Ενσωματώνονται και δρουν βλαπτικά στο DNA και RNA του κυττάρου όπως η ακτινοβολία και γι' αυτό και θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση.

Εμπορικά Ονόματα

CAELYX DOXOTIL MYOCET

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Curated

clinical_notes

ΕΟΦ

Ενδείξεις

expand_more

medication

SPC-ADRIBLASTINA

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:

Παιδιά
Ηλικιωμένα άτομα
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια

block

SPC-ADRIBLASTINA

Αντενδείξεις

expand_more

επίμονη μυελοκαταστολή ή σοβαρή στοματίτιδα από προηγούμενες αγωγές με κυτταροτοξικά φάρμακα
ύπαρξη γενικευμένων λοιμώξεων
σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
σοβαρές αρρυθμίες, ανεπάρκεια του μυοκαρδίου, προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου
προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες σε μέγιστες αθροιστικές δόσεις
υπερευαισθησία στο doxorubicin, σε άλλες ανθρακυκλίνες ή σε ανθρακενοδιόνες.
λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος
φλεγμονή της ουροδόχου κύστης
προβλήματα καθετηριασμού (π.χ. λόγω ογκώδους ενδοκυστικού νεοπλάσματος)
αιματουρία

warning

SPC-ADRIBLASTINA

Προειδοποιήσεις

expand_more

Γενικές προειδοποιήσεις χορήγησης και παρακολούθησης

Η θεραπεία με doxorubicin πρέπει να χορηγείται μόνο από γιατρούς με εμπειρία στη χημειοθεραπεία και πρέπει να εκτελείται κάτω από αυστηρή επίβλεψη, με την παρακολούθηση ορισμένων οργανικών λειτουργιών.
Αιματολογική τοξικότητα (λευκοπενία / αιματολογική καταστολή)

Πλήρης αιματολογικός έλεγχος. Η μυελοκαταστολή, ειδικά των λευκών αιμοσφαιρίων, απαιτεί προσεκτική παρακολούθηση. Η έντονη λευκοπενία μπορεί να εμφανιστεί (1000/mm3 ή χαμηλότεροι αριθμοί). Η λευκοπενία είναι συνήθως παροδική και φθάνει στο ναδίρ της 10-14 ημέρες μετά τη θεραπεία, με ανάνηψη συνήθως πριν από την 21η ημέρα. Πρέπει επίσης να παρακολουθούνται τα επίπεδα των αιμοπεταλίων και των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η αιματολογική τοξικότητα μπορεί να απαιτήσει τη μείωση της δοσολογίας ή τη διακοπή ή την καθυστέρηση της αγωγής με doxorubicin.
Αξιολόγηση ηπατικής λειτουργίας

Δεδομένου ότι το doxorubicin αποβάλλεται κυρίως από το ήπαρ και τη χολή, μπορεί να παρατηρηθεί καθυστερημένη απέκκριση σε ηπατική ανεπάρκεια ή δυσκολία στην εκροή χολής. Οι κατευθυντήριες γραμμές για τη μείωση της δόσης βασίζονται στα επίπεδα χολερυθρίνης: 1,2-3,0 mg/100 mL → μείωση 50%, 3,1-5,0 mg/100 mL → μείωση 75%.
Καρδιακή λειτουργία / Καρδιοτοξικότητα

Αξιολόγηση καρδιακής λειτουργίας πριν από την έναρξη και παρακολούθηση σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας (ΗΚΓ και LV εφελτ κλάσμα). Αποφυγή δεδομένης συνδυασμένης χρήσης με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες χωρίς στενή παρακολούθηση. Σε συνθήκες κινδύνου ή μειωμένης καρδιακής λειτουργίας, αξιολόγηση οφέλους-κινδύνου για συνέχιση της αγωγής.
Παιδιά και έφηβοι - αυξημένος κίνδυνος καρδιοτοξικότητας

Πληθυσμόςπαιδιά και έφηβοι

Περιοδικές αξιολογήσεις της καρδιακής λειτουργίας για την παρακολούθηση αυτής της επίδρασης.
Εξαγγείωση

Ανοικτή χορήγηση μέσω σωλήνα φυσιολογικού ορού ελεύθερης ροής. Εξασφαλίζεται σωστή θέση βελόνας στη φλέβα. Εάν παρουσιαστούν ενδείξεις ή συμπτώματα εξαγγείωσης, η έγχυση διακόπτεται αμέσως. Εφαρμόζονται αμέσως αποδεκτές από τον γιατρό παρεμβάσεις.
Ανοσοκατασταλτική δράση / Αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις

Αποφυγή εμβολιασμού με ζώντα εμβόλια σε ασθενείς που λαμβάνουν doxorubicin. Νεκρά ή αδρανοποιημένα εμβόλια μπορούν να χορηγηθούν. Η απόκριση σε τέτοια εμβόλια μπορεί να είναι ελαττωμένη.
Αντικαρκιντική τοξικότητα σε συνδυασμό με άλλους κυτταροστατικούς παράγοντες / Ακτινοβολία

Το doxorubicin μπορεί να ενισχύσει την τοξικότητα άλλων κυτταροστατικών αγωγών. Έχει αναφερθεί επιδείνωση αιμορραγικής κυστίτιδας από κυκλοφωσφαμίδη και αυξημένη ηπατοτοξικότητα της 6-μερκαπτοπουρίνης, καθώς και αυξημένη τοξικότητα από ακτινοβολία (μυοκάρδιο, βλεννογόνο, δέρμα και ήπαρ).
Παχυσαρκία / Κάθαρση

Πληθυσμόςπαχύσαρκοι ασθενείς

Παρακολουθούνται προσεκτικά όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με πλήρεις δόσεις του φαρμάκου.
Σύνδρομο λύσης του όγκου

Αποφυγή υπερουριχαιμίας με ενυδάτωση, αλκαλοποίηση των ούρων και χορήγηση αλλοπουρινόλης προληπτικά· αξιολόγηση επιπέδων ουρικού οξέος, καλίου, φωσφορικού ασβεστίου και κρεατινίνης μετά την αρχική θεραπεία.
Αλλοίωση χρώματος ούρων

Το φάρμακο μπορεί να προσδώσει ερυθρό χρώμα στα ούρα για διάστημα μίας ή δύο ημερών· ενημερώστε τον ασθενή ότι δεν αποτελεί αιτία ανησυχίας.

swap_horiz

SPC-ADRIBLASTINA

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Αναστολείς CYP3A4, CYP2D6 και/ή P-gp

Αύξηση συγκέντρωσης και κλινική επίδραση του doxorubicin
Επαγωγείς CYP3A4

Μείωση συγκέντρωσης doxorubicin
Επαγωγείς P-gp

Μείωση συγκέντρωσης doxorubicin
Κυκλοσπορίνη

Αύξηση AUC για doxorubicin και doxorubicinol, πιθανώς λόγω μείωσης κάθαρσης
Άλλα κυτταροστατικά φάρμακα

Ενίσχυση τοξικοτήτων άλλων κυτταροστατικών (αιμορραγική κυστίτιδα από κυκλοφωσφαμίδη, αυξημένη ηπατοτοξικότητα της 6-μερκαπτοπουρίνης, τοξικότητα από ακτινοβολία)
Κυταραβίνη

Αιμορραγία, εξέλκωση και νέκρωση βλεννογόνου κόλου σε οξεία μυελογενή λευχαιμία
Paclitaxel

Αύξηση συγκέντρωσης doxorubicin και μεταβολιτών στο πλάσμα όταν χορηγείται πριν το doxorubicin; ήσσουσα σημασία όταν η ανθρακυκλίνη χορηγείται πριν το paclitaxel
Sorafenib

Αύξηση AUC doxorubicin (21%–47%) ή καμία αλλαγή· κλινική σημασία άγνωστη
5-φθοριοουρακύλη

Ενδεχομένως καρδιοτοξικά
Κυκλοφωσφαμίδη

Ενδεχομένως καρδιοτοξικά
Σισπλατίνη

Ενδεχομένως καρδιοτοξικά
Ταξάνες

Ενδεχομένως καρδιοτοξικά
Αναστολείς διαύλων ασβεστίου

Απαιτεί στενή παρακολούθηση καρδιακής λειτουργίας
Ανθρακυκλίνη

Ενδέχεται να επηρεάζει τη συγκέντρωση του doxorubicin όταν χορηγείται πριν το paclitaxel

sick

SPC-ADRIBLASTINA

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα

λευκοπενία
κοκκιοκυτταροπενία (ουδετεροπενία)
θρομβοκυτταροπενία
αναιμία
πυρετός
λοιμώξεις
σήψη/σηψαιμία
σηπτικό σόκ
αιμορραγίες
υποξία ιστών
θάνατος
δευτερογενής οξεία μυελογενής λευχαιμία

Καρδιοτοξικότητα

κολπική ταχυκαρδία
ανωμαλίες στο ΗΚΓ (π.χ. μη ειδικές αλλαγές στο κύμα ST-T)
ταχυαρρυθμίες (πρόωρες κοιλιακές συστολές, κοιλιακή ταχυκαρδία)
βραδυκαρδία
κολποκοιλιακός αποκλεισμός
αποκλεισμός σκέλους του δεματίου του His
ασυμπτωματική πτώση στο κλάσμα εξώθησης
κακοήθης καρδιακή δυσρυθμία
καρδιομυοπάθεια
συμπτώματα κοιλιακής δυσλειτουργίας/συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας
περικαρδίτιδα
μυοκαρδίτιδα

Γαστρεντερική Τοξικότητα

βλεννογονίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της στοματίτιδας, οισοφαγίτιδας)
υπερχρωμάτωση του στοματικού βλεννογόνου
ναυτία
έμετος
διάρροια
κοιλιακός πόνος
κλοίτιδα
αιμορραγία
λοιμώξεις

Δερματικές Αντιδράσεις και Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας

αλωπεξία
εξάψεις
υπερχρωμάτωση δέρματος και νυχιών
φωτοευαισθησία
υπερευαισθησία σε δέρμα που έχει υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία (radiation recall reaction)
κνίδωση
αναφυλαξία
παλαμο-πελματικό σύνδρομο

Επιδράσεις στο Σημείο της Ένεσης

ερυθηματώδης ράβδωση κατά μήκος της φλέβας
φλεβίτιδα/θρομβοφλεβίτιδα στο σημείο της ένεσης
φλεβοσκλήρυνση
περιφλεβική εξαγγείωση με τοπικό πόνο, κυτταρίτιδα, νέκρωση ιστών

Άλλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες

αδιαθεσία/κόπωση
οφθαλμική τοξικότητα (επιπεφυκίτιδα, δακρύρροια)
υπερουριχαιμία
ερυθρός χρωματισμός ούρων
αμηνόρροια
αζωοσπερμία ή ολιγοσπερμία
μεταβολές στα επίπεδα τρανσαμινασών
χημική κυστίτιδα και συστολή της ουροδόχου κύστης

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

λευκοπενία

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα
κοκκιοκυτταροπενία (ουδετεροπενία)

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα
θρομβοκυτταροπενία

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα
αναιμία

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα
πυρετός

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα
λοιμώξεις

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα
σήψη/σηψαιμία

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα
σηπτικό σόκ

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα
αιμορραγίες

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα
υποξία ιστών

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα
θάνατος

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα
δευτερογενής οξεία μυελογενής λευχαιμία

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα

Μη γνωστή/αναφερόμενη
κολπική ταχυκαρδία

Καρδιοτοξικότητα
ανωμαλίες στο ΗΚΓ (μη ειδικές αλλαγές στο κύμα ST-T)

Καρδιοτοξικότητα
ταχυαρρυθμίες (πρόωρες κοιλιακές συστολές, κοιλιακή ταχυκαρδία)

Καρδιοτοξικότητα
βραδυκαρδία

Καρδιοτοξικότητα
κολποκοιλιακός αποκλεισμός

Καρδιοτοξικότητα
αποκλεισμός σκέλους του δεματίου His

Καρδιοτοξικότητα
ασυμπτωματική πτώση στο κλάσμα εξώθησης

Καρδιοτοξικότητα
κακοήθης καρδιακή δυσ Rhythmία

Καρδιοτοξικότητα
καρδιομυοπάθεια

Καρδιοτοξικότητα
κοιλιακή δυσλειτουργία/συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

Καρδιοτοξικότητα
περικαρδίτιδα

Καρδιοτοξικότητα
μυοκαρδίτιδα

Καρδιοτοξικότητα
βλεννογονίτιδα

Γαστρεντερική Τοξικότητα
στοματίτιδα

Γαστρεντερική Τοξικότητα
οισοφαγίτιδα

Γαστρεντερική Τοξικότητα
υπερχρωμάτωση του στοματικού βλεννογόνου

Γαστρεντερική Τοξικότητα
ναυτία

Γαστρεντερική Τοξικότητα
έμετος

Γαστρεντερική Τοξικότητα
διάρροια

Γαστρεντερική Τοξικότητα
κοιλιακός πόνος

Γαστρεντερική Τοξικότητα
κολίτιδα

Γαστρεντερική Τοξικότητα
αιμορραγία

Γαστρεντερική Τοξικότητα
ωχρυσή λοίμωξη της κυκλοφορίας

Γαστρεντερική Τοξικότητα
αλωπεξία

Δερματικές Αντιδράσεις και Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας

Συχνές
εξάψεις

Δερματικές Αντιδράσεις και Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας
υπερχρωμάτωση δέρματος και νυχιών

Δερματικές Αντιδράσεις και Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας
φωτοευαισθησία

Δερματικές Αντιδράσεις και Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας
υπερευαισθησία σε δέρμα που έχει υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία (radiation recall reaction)

Δερματικές Αντιδράσεις και Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας
κνίδωση

Δερματικές Αντιδράσεις και Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας
αναφυλαξία

Δερματικές Αντιδράσεις και Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας
παλαμο-πελματικό σύνδρομο

Δερματικές Αντιδράσεις και Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας
ερυθηματώδης ράβδωση κατά μήκος της φλέβας

Επιδράσεις στο Σημείο της Ένεσης
φλεβίτιδα/θρομβοφλεβίτιδα στο σημείο της ένεσης

Επιδράσεις στο Σημείο της Ένεσης
φλεβοσκλήρυνση

Επιδράσεις στο Σημείο της Ένεσης
περιφλεβική εξαγγείωση με τοπικό πόνο, κυτταρίτιδα, νέκρωση ιστών

Επιδράσεις στο Σημείο της Ένεσης
αδιαθεσία/κόπωση

Άλλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες
οφθαλμική τοξικότητα (επιπεφυκίτιδα, δακρύρροια)

Άλλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες
υπερουριχαιμία

Άλλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες
ερυθρός χρωματισμός ούρων

Άλλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες
αμηνόρροια

Άλλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες
αζωοσπερμία ή ολιγοσπερμία

Άλλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες
μεταβολές στα επίπεδα τρανσαμινασών

Άλλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες
χημική κυστίτιδα και συστολή της ουροδόχου κύστης

Άλλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες

pregnant_woman

SPC-ADRIBLASTINA

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Αποφεύγεται

H ασφαλής χρήση του doxorubicin κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν έχει διαπιστωθεί. Το doxorubicin είναι εμβρυοτοξικό και τερατογόνο σε αρουραίους. Είναι εμβρυοτοξικό και μπορεί να προκαλέσει αποβολή σε κουνέλια. Οι γυναίκες που μπορούν να τεκνοποιήσουν και οι οποίες πρόκειται να υποβληθούν σε θεραπεία με doxorubicin θα πρέπει να λάβουν γνώση για τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο και θα πρέπει να παρακινηθούν να αποφύγουν τη σύλληψη κατά τη διάρκεια της αγωγής. Σε περίπτωση που το doxorubicin πρέπει να χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, τα πιθανά οφέλη της αγωγής θα πρέπει να σταθμιστούν προσεκτικά έναντι των πιθανών κινδύνων προς το έμβρυο. Δεδομένου του μεταλλαξιογόνου δυναμικού του doxorubicin, το φάρμακο είναι πιθανόν να προκαλέσει χρωμοσωματική βλάβη στα σπερματοζωάρια στον άνθρωπο. Επομένως, οι άνδρες αλλά και οι γυναίκες που υποβάλλονται σε θεραπεία με doxorubicin θα πρέπει να εφαρμόζουν αντισυλληπτικά μέτρα.
Γαλουχία
Αποφεύγεται

Το doxorubicin απεκκρύνεται στο μητρικό γάλα, επομένως οι γυναίκες που υποβάλλονται σε θεραπεία με doxorubicin δε θα πρέπει να θηλάζουν λόγω του ενδεχόμενου για πρόκληση σοβαρής βλάβης στα βρέφη που θηλάζουν.
Γονιμότητα
Με προσοχή

Το φάρμακο πιθανόν να προκαλέσει χρωμοσωματική βλάβη στα σπερματοζωάρια στον άνθρωπο. Επομένως, οι άνδρες αλλά και οι γυναίκες που υποβάλλονται σε θεραπεία με doxorubicin θα πρέπει να εφαρμόζουν αντισυλληπτικά μέτρα.

neurology

DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

SPC-ADRIBLASTINA

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Μηχανισμός δράσης Το doxorubicin παρεμβαίνει στην κυτταρική χρωματίνη και παρεμβάλλεται στο DNA με παρεμβολή ανάμεσα στα ζεύγη βάσεων, προκαλώντας διαταραχές στη σύνθεση DNA, RNA και πρωτεϊνοσύνθεσης. Εμπλέκεται σε οξειδωτικές/αναγωγικές…

biotech

SPC-ADRIBLASTINA

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση Το doxorubicin δεν απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα. Δεδομένου ότι το φάρμακο είναι εξαιρετικά ερεθιστικό στους ιστούς, πρέπει να χορηγείται από ενδοαγγειακές οδούς (ενδοφλέβια ή ενδοαρτηριακά). Η ενδοκυστική χορήγηση έχει αποδειχθεί…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η δοξορουβικίνη μπορεί να υποβληθεί σε 3 μεταβολικές οδούς: αναγωγή ενός ηλεκτρονίου, αναγωγή δύο ηλεκτρονίων και απογλυκοζιδίωση. Ωστόσο, περίπου το ήμισυ της δόσης αποβάλλεται από τον οργανισμό αμετάβλητο. * Αναγωγή Δύο Ηλεκτρονίων:…

bloodtype

DrugBank

Απέκκριση

expand_more

Ήπαρ

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-ADRIBLASTINA

expand_more

Το doxorubicin είναι κυτταροτοξικός παράγοντας που χορηγείται συνήθως σε καρκινοπαθείς με ενδοφλέβια ένεση και, όταν θεωρείται σκόπιμο, από την ενδοκυστική ή την ενδοαρτηριακή οδό.

Ενδοφλέβια Χορήγηση

Η δοσολογία υπολογίζεται συνήθως με βάση την επιφάνεια του σώματος (mg/m^2). Το δοσολογικό σχήμα του doxorubicin που θα χορηγηθεί μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τη θεραπευτική ένδειξη (π.χ. συμπαγή νεοπλάσματα ή οξείες λευχαιμίες) καθώς και με τη χρήση του σε συγκεκριμένο σχήμα (π.χ. ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους κυτταροτοξικούς παράγοντες ή ως μέρος πολλαπλής θεραπευτικής προσέγγισης που περιλαμβάνει συνδυασμό με χειρουργική επέμβαση και/ή ακτινοθεραπεία και/ή ορμονοθεραπεία). Η ενδοφλέβια χορήγηση του doxorubicin πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συνιστάται η χορήγηση του doxorubicin σε σωλήνα ενδοφλέβιας έγχυσης ελεύθερης ροής (ισότονο φυσιολογικό ορό ή διάλυμα γλυκόζης 5%) για διάστημα 3 μέχρι 5 λεπτών. Σκοπός της τεχνικής αυτής είναι η ελαχιστοποίηση του κινδύνου θρόμβωσης ή περιφλεβικής εξαγγείωσης που θα μπορούσε να προκαλέσει σοβαρή κυτταρίτιδα, φυσαλλιδοποίηση και νέκρωση των ιστών. Δεν συνιστάται απευθείας ένεση λόγω του κινδύνου εξαγγείωσης, που μπορεί να προκληθεί ακόμη και παρουσία επαρκούς εμφάνισης αίματος κατά την αναρρόφηση της βελόνας.

Θεραπεία συμπαγών νεοπλασμάτων Όταν το doxorubicin χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία, η συνιστώμενη δόση ανά κύκλο είναι 60-75 mg/m^2 επιφάνειας σώματος κάθε τρεις εβδομάδες. Το φάρμακο χορηγείται συνήθως σε εφάπαξ δόση σε κάθε κύκλο. Ωστόσο, η δοσολογία του φαρμάκου ανά κύκλο μπορεί να χορηγηθεί και σε διηρημένες δόσεις (π.χ. ημέρα 1 μέχρι και 3 ή ημέρες 1 και 8).

H χορήγηση του doxorubicin σε εβδομαδιαίο σχήμα έχει αποδειχθεί τόσο αποτελεσματική όσο και το σχήμα κάθε 3 εβδομάδες. Η συνιστώμενη εβδομαδιαία δόση είναι 10 - 20 mg/m^2. Αυτό το δοσολογικό σχήμα μπορεί να συνοδεύεται από μειωμένη τοξικότητα, ειδικά όσον αφορά την καρδιά.

Όταν το doxorubicin χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους κυτταροστατικούς παράγοντες με ενδεχομένως αλληλοκαλυπτόμενες τοξικότητες, η συνιστώμενη δόση ανά κύκλο κυμαίνεται από 30 μέχρι 60 mg/m^2.

Δεδομένου ότι το doxorubicin είναι μυελοκατασταλτικός παράγοντας, μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί το διάστημα μεταξύ των κύκλων ή να ελαττωθεί η δοσολογία σε ασθενείς στους οποίους ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων (ειδικά των ουδετεροφίλων) βρίσκεται κάτω από το φυσιολογικό όριο πριν από οποιονδήποτε κύκλο θεραπείας. Η δοσολογία μπορεί επίσης να χρειάζεται μείωση σε παιδιά, σε ηλικιωμένα άτομα και σε ασθενείς που έχουν ήδη υποβληθεί σε θεραπεία και στους οποίους το απόθεμα μυελού μπορεί να είναι χαμηλό.

Όταν υπάρχει ηπατική ανεπάρκεια, προτείνεται η μείωση της δοσολογίας του doxorubicin (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Θεραπεία οξείας λευχαιμίας

Στην αντιμετώπιση της οξείας λευχαιμίας, η απλασία του μυελού των οστών αποτελεί θεραπευτικό σκοπό και εφαρμόζονται εντατικά σχήματα συνδυασμένης χημειοθεραπείας. Στις καταστάσεις αυτές η συνιστώμενη δόση του doxorubicin είναι 2,4 mg/kg βάρους σώματος (που αντιστοιχεί σε περίπου 75 - 90 mg/m^2 επιφάνειας σώματος) και χορηγείται σε διηρημένες δόσεις σε τρεις συνεχείς ημέρες (ένας κύκλος). Ο χρόνος και η δόση του δεύτερου κύκλου πρέπει να καθορίζονται από την κατάσταση τόσο του μυελού των οστών όσο και των περιφερικών κυττάρων του αίματος. Το μεσοδιάστημα μεταξύ των κύκλων θα πρέπει ωστόσο να είναι τουλάχιστον 10 ημέρες.

4.2.2 Ενδοκυστική Χορήγηση

Το doxorubicin χορηγούμενη ενδοκυστικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία επιφανειακών όγκων της ουροδόχου κύστης ή σαν προφυλακτικό μέσο για τη μείωση των υποτροπών μετά από τη διουρηθρική εκτομή. Η ενδοκυστική χορήγηση δεν είναι κατάλληλη για τη θεραπεία διηθητικών όγκων που έχουν διεισδύσει το μυϊκό χιτώνα των τοιχωμάτων της ουροδόχου κύστης. Η συνιστώμενη δόση του doxorubicin για την τοπική ενδοκυστική αντιμετώπιση επιφανειακών όγκων της ουροδόχου κύστης είναι 30 έως 50 mg σε 25 - 50 mL φυσιολογικό ορό για κάθε ενστάλαξη και η πλέον αποτελεσματική συγκέντρωση είναι περίπου 1,0 mg/mL. Μετά την αποπεράτωση της ενστάλαξης, ο ασθενής θα πρέπει να αλλάζει θέση περιστροφικά κάθε δεκαπέντε λεπτά. Σε γενικές γραμμές, το διάλυμα πρέπει να παραμένει εντός της κύστης για διάστημα 1 - 2 ώρες. Για αποφυγή ανεπιθύμητης αραίωσης με τα ούρα, ο ασθενής δεν θα πρέπει να πιει κανένα υγρό για δώδεκα ώρες πριν από την ενστάλαξη (αυτό θα περιορίσει την παραγωγή ούρων σε περίπου 50 mL/ώρα). Οι ενσταλάξεις μπορούν να επαναληφθούν σε μεσοδιαστήματα που κυμαίνονται από μία εβδομάδα μέχρι ένα μήνα, ανάλογα με το αν η αγωγή είναι θεραπευτική ή προφυλακτική. Η συστηματική απορρόφηση του doxorubicin μετά από ενδοκυστική χορήγηση είναι πολύ χαμηλή.

4.2.3 Ενδοαρτηριακή Χορήγηση

Το doxorubicin έχει επίσης χρησιμοποιηθεί από την ενδοαρτηριακή οδό σε μία προσπάθεια πρόκλησης έντονης τοπικής δραστικότητας με μειωμένη γενική τοξικότητα. Δεδομένου ότι η τεχνική αυτή μπορεί να είναι επικίνδυνη και να προκαλέσει εκτεταμένη νέκρωση του ιστού, η ενδοαρτηριακή χορήγηση θα πρέπει να εφαρμόζεται μόνο από γιατρούς με μεγάλη εμπειρία στην τεχνική αυτή.

block

Αντενδείξεις

SPC-ADRIBLASTINA

expand_more

επίμονη μυελοκαταστολή ή σοβαρή στοματίτιδα από προηγούμενες αγωγές με κυτταροτοξικά φάρμακα
ύπαρξη γενικευμένων λοιμώξεων
σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια
σοβαρές αρρυθμίες, ανεπάρκεια του μυοκαρδίου, προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου
προηγούμενη θεραπεία με ανθρακυκλίνες σε μέγιστες αθροιστικές δόσεις
υπερευαισθησία στο doxorubicin, σε άλλες ανθρακυκλίνες ή σε ανθρακενοδιόνες.
λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος
φλεγμονή της ουροδόχου κύστης
προβλήματα καθετηριασμού (π.χ. λόγω ογκώδους ενδοκυστικού νεοπλάσματος)
αιματουρία

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-ADRIBLASTINA

expand_more

Γενικές προειδοποιήσεις χορήγησης και παρακολούθησης

Η θεραπεία με doxorubicin πρέπει να χορηγείται μόνο από γιατρούς με εμπειρία στη χημειοθεραπεία και πρέπει να εκτελείται κάτω από αυστηρή επίβλεψη, με την παρακολούθηση ορισμένων οργανικών λειτουργιών.

Αιματολογική τοξικότητα (λευκοπενία, αιματολογική καταστολή)

Πλήρης αιματολογικός έλεγχος. Θα πρέπει να πραγματοποιείται με ειδική προσοχή στον ολικό αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων και στον προσδιορισμό του λευκοκυτταρικού τύπου. Η μυελοκαταστολή, ειδικά των λευκών αιμοσφαιρίων, που προκαλείται από το doxorubicin, απαιτεί προσεκτική αιματολογική παρακολούθηση δεδομένου ότι η επίμονη σοβαρή μυελοκαταστολή μπορεί να προδιαθέτει σε λοιμώξεις ή αιμορραγίες. Στις συνιστώμενες δοσολογίες και δοσολογικά σχήματα για τη θεραπεία συμπαγών όγκων, μπορεί να παρατηρηθεί έντονη λευκοπενία (1000/mm3 ή χαμηλότεροι αριθμοί μπορεί να αναμένονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με πλήρεις δόσεις doxorubicin), ωστόσο η λευκοπενία αυτή είναι συνήθως παροδική και φθάνει στο ναδίρ της 10 μέχρι 14 ημέρες μετά τη θεραπεία, ενώ η ανάνηψη συνήθως ολοκληρώνεται πριν από την 21η ημέρα. Πρέπει επίσης να παρακολουθούνται τα επίπεδα των αιμοπεταλίων και των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η αιματολογική τοξικότητα μπορεί να απαιτήσει τη μείωση της δοσολογίας ή τη διακοπή ή την καθυστέρηση της αγωγής με doxorubicin.

Αξιολόγηση ηπατικής λειτουργίας

Δεδομένου ότι το doxorubicin αποβάλλεται κυρίως από το ήπαρ και τη χολή, μπορεί να παρατηρηθεί καθυστερημένη απέκκριση του φαρμάκου στην περίπτωση ηπατικής ανεπάρκειας ή δυσκολίας στην εκροή της χολής και μπορεί να προκληθούν σοβαρές δευτερεύουσες ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι κατευθυντήριες γραμμές που συχνά ακολουθούνται για τη μείωση της δοσολογίας σε καταστάσεις ανεπάρκειας της ηπατικής λειτουργίας βασίζονται στα επίπεδα της χολερυθρίνης στον ορό ως εξής: Χολερυθρίνη στον ορό Μείωση της δόσης κατά: 1,2 - 3,0 mg/100mL 50% 3,1 - 5,0 mg/100mL 75%

Καρδιακή λειτουργία

Η καρδιοτοξικότητα αποτελεί γνωστό κίνδυνο της αγωγής με ανθρακυκλίνες. Η πλέον σοβαρή και χαρακτηριστική μορφή της τοξικότητας αυτής αντιπροσωπεύεται από καθυστερημένη καρδιομυοπάθεια που παρατηρείται συχνότερα με τις υψηλές αθροιστικές δόσεις του φαρμάκου και μπορεί να προκαλέσει συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ). Η καρδιακή λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας με doxorubicin και θα πρέπει να παρακολουθείται σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου πρόκλησης σοβαρής καρδιακής βλάβης. Παρ΄ όλο που η βιοψία του ενδομυοκαρδίου αναγνωρίζεται σαν το πλέον κατάλληλο διαγνωστικό εργαλείο για την ανίχνευση της καρδιομυοπάθειας που προκαλείται από ανθρακυκλίνες, αυτή η επεμβατική εξέταση δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί με ευκολία σε βάση ρουτίνας. Η τακτική αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της αγωγής με doxorubicin μπορεί να περιλαμβάνει ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) και την αξιολόγηση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας (LVEF). Οι αλλαγές στο ΗΚΓ δείχνουν γενικά κάποια παροδική τοξικότητα, αλλά η μείωση του ύψους του QRS συμπλέγματος ή η παράταση πέρα από τα φυσιολογικά όρια του μεσοσυστολικού διαστήματος μπορεί να αποτελούν ένδειξη - όπως επίσης και η μείωση του LVEF - χαρακτηριστικής καρδιομυοπάθειας που προκαλείται από ανθρακυκλίνες. Η πιθανότητα για ανάπτυξη ΣΚΑ, που υπολογίζεται γύρω στο 1% μέχρι 2%, σε αθροιστική δόση 300 mg/m2, αυξάνεται βραδέως μέχρι τη συνολική αθροιστική δόση των 450 - 550 mg/m2. Πάνω από αυτό το επίπεδο, ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΚΑ αυξάνεται απότομα και προτείνεται να μην ξεπερνιέται η συνολική αθροιστική δόση των 550 mg/m2. Παρουσίας και άλλων παραγόντων κινδύνου (π.χ. ενεργός ή λανθάνουσα καρδιαγγειακή νόσος, προηγούμενη ή ταυτόχρονη ακτινοθεραπεία στη μεσοθωρακική / περικαρδιακή περιοχή, προηγούμενη θεραπεία με άλλες ανθρακυκλίνες/ανθρακενοδιόνες, ταυτόχρονη χρήση άλλων καρδιοτοξικών φαρμάκων, π.χ trastuzumab) η καρδιοτοξικότητα από doxorubicin μπορεί να προκληθεί με χαμηλότερες αθροιστικές δόσεις (π.χ. συνολική αθροιστική δόση 400 mg/m2 σε ασθενείς που ακτινοβολήθηκαν στο μεσοθωράκιο). Οι ανθρακυκλίνες συμπεριλαμβανομένου του doxorubicin δεν πρέπει να χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες εκτός και αν η καρδιακή λειτουργία παρακολουθείται προσεχτικά. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανθρακυκλίνες μετά τη διακοπή της θεραπείας με άλλους καρδιοτοξικούς παράγοντες, ειδικά με αυτούς με μακρύ χρόνο ημιζωής όπως το trastuzumab, μπορεί να βρίσκονται επίσης σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιοτοξικότητας. Η ημιζωή του trastuzumab είναι περίπου 28,5 ημέρες και μπορεί να παραμείνει στην κυκλοφορία έως 24 εβδομάδες. Συνεπώς, οι γιατροί πρέπει να αποφεύγουν, όποτε είναι δυνατόν, τη βασισμένη στις ανθρακυκλίνες θεραπεία για διάστημα έως 24 εβδομάδες. Εάν οι ανθρακυκλίνες χρησιμοποιούνται πριν από αυτό το χρόνο, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας. Κάτω από τις συνθήκες αυτές η παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας θα πρέπει να είναι ιδιαίτερα αυστηρή και ο λόγος όφελος - κίνδυνος για τη συνέχιση της αγωγής με doxorubicin κάτω από συνθήκες μειωμένης καρδιακής λειτουργίας θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά.

Παιδιά και έφηβοι - αυξημένος κίνδυνος καρδιοτοξικότητας

Για τα παιδιά και τους εφήβους υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καθυστερημένης καρδιοτοξικότητας μετά από τη χορήγηση του doxorubicin. Ο κίνδυνος είναι πιο αυξημένος στις γυναίκες από ότι στους άνδρες. Συνιστώνται περιοδικές αξιολογήσεις της καρδιακής λειτουργίας για την παρακολούθηση αυτής της επίδρασης.

Εξαγγείωση

Η εξαγγείωση του doxorubicin κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας ένεσης μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αλλοιώσεις στους ιστούς ακόμη και νέκρωση. Μπορεί να προκληθεί φλεβική σκλήρυνση από ένεση σε μικρό αγγείο ή από επανειλημμένες ενέσεις στην ίδια φλέβα. Για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εξαγγείωσης του φαρμάκου και για να βεβαιωθούμε ότι η φλέβα έχει ξεπλυθεί επαρκώς μετά τη χορήγησή του, συνιστάται η χορήγηση του φαρμάκου μέσω σωλήνα έγχυσης φυσιολογικού ορού ελεύθερης ροής, αφού βεβαιωθούμε ότι η βελόνα βρίσκεται σωστά τοποθετημένη στη φλέβα. Σε περίπτωση που παρατηρηθούν ενδείξεις ή συμπτώματα εξαγγείωσης του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας χορήγησης του doxorubicin, η έγχυση του φαρμάκου θα πρέπει να διακοπεί αμέσως. Για την αντιμετώπιση της εξαγγείωσης, οι παρεμβάσεις που θεωρούνται αποδεκτές από το γιατρό και/ή το νοσοκομείο θα πρέπει να εφαρμοσθούν αμέσως.

Ανοσοκατασταλτική δράση / Αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις

Η χορήγηση ζώντων ή ζώντων-αδρανοποιημένων εμβολίων σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς ως αποτέλεσμα λήψης χημειοθεραπευτικών παραγόντων περιλαμβανομένου του doxorubicin, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα σοβαρές ή θανατηφόρες λοιμώξεις. Ο εμβολιασμός με ζώντα εμβόλια πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν doxorubicin. Τα νεκρά ή αδρανοποιημένα εμβόλια μπορούν να χορηγηθούν. Παρά ταύτα, η ανταπόκριση σε τέτοια εμβόλια μπορεί να είναι ελαττωμένη. Το doxorubicin μπορεί να ενισχύσει την τοξικότητα άλλων κυτταροστατικών αγωγών. Έχει αναφερθεί επιδείνωση της αιμορραγικής κυστίτιδας που προκαλείται από κυκλοφωσφαμίδη καθώς και αυξημένη ηπατοτοξικότητα της 6-μερκαπτοπουρίνης. Έχει επίσης αναφερθεί αύξηση στη τοξικότητα που προκαλείται από ακτινοβολία (μυοκάρδιο, βλεννογόνο, δέρμα και ήπαρ). Έχει βρεθεί ότι η συστηματική κάθαρση του doxorubicin μειώνεται σε παχύσαρκους ασθενείς. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με πλήρεις δόσεις του φαρμάκου.

Σύνδρομο λύσης του όγκου

Το doxorubicin μπορεί να προκαλέσει υπερουριχαιμία, ως αποτέλεσμα εκτεταμένου μεταβολισμού πουρίνης που συνοδεύει την από το φάρμακο προκληθείσα ταχεία λύση νεοπλασματικών κυττάρων (σύνδρομο λύσης του όγκου). Τα επίπεδα αίματος του ουρικού οξέος, το κάλιο, το φωσφορικό ασβέστιο και η κρεατινίνη πρέπει να αξιολογούνται μετά την αρχική θεραπεία. Η ενυδάτωση, η αλκαλοποίηση των ούρων και η χορήγηση αλλoπουρινόλης με σκοπό την αποτροπή της υπερουριχαιμίας μπορούν να ελαχιστοποιήσουν πιθανές επιπλοκές του συνδρόμου λύσης του όγκου. Το doxorubicin μπορεί να προσδώσει ερυθρό χρώμα στα ούρα για διάστημα μίας ή δύο ημερών μετά τη χορήγησή της. Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορηθούν ότι το γεγονός αυτό δεν αποτελεί αιτία για ανησυχία.

Αλλοι τοξικολογικοί παράγοντες / Αλληλεπιδράσεις

Το doxorubicin μπορεί να ενισχύσει την τοξικότητα άλλων κυτταροστατικών αγωγών. ΄Έχει αναφερθεί επιδείνωση της αιμορραγικής κυστίτιδας που προκαλείται από κυκλοφωσφαμίδη καθώς και αυξημένη ηπατοτοξικότητα της 6-μερκαπτοπουρίνης. ΄Έχει επίσης αναφερθεί αύξηση στη τοξικότητα που προκαλείται από ακτινοβολία (μυοκάρδιο, βλεννογόνο, δέρμα και ήπαρ).

Παχυσαρκία / Κάθαρση

Έχει βρεθεί ότι η συστηματική κάθαρση του doxorubicin μειώνεται σε παχύσαρκους ασθενείς. Οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με πλήρεις δόσεις του φαρμάκου.

Σύνδρομο λύσης του όγκου

Το doxorubicin μπορεί να προκαλέσει υπερουριχαιμία, ως αποτέλεσμα εκτεταμένου μεταβολισμού πουρίνης που συνοδεύει την από το φάρμακο προκληθείσα ταχεία λύση νεοπλασματικών κυττάρων (σύνδρομο λύσης του όγκου). Τα επίπεδα αίματος του ουρικού οξέος, το κάλιο, το φωσφορικό ασβέστιο και η κρεατινίνη πρέπει να αξιολογούνται μετά την αρχική θεραπεία. Η ενυδάτωση, η αλκαλοποίηση των ούρων και η χορήγηση αλλοπουρινόλης με σκοπό την αποτροπή της υπερουριχαιμίας μπορούν να ελαχιστοποιήσουν πιθανές επιπλοκές του συνδρόμου λύσης του όγκου.

Αλλοίωση χρώματος ούρων

Το doxorubicin μπορεί να προσδώσει ερυθρό χρώμα στα ούρα για διάστημα μίας ή δύο ημερών μετά τη χορήγησή της. Οι ασθενείς θα πρέπει να πληροφορηθούν ότι το γεγονός αυτό δεν αποτελεί αιτία για ανησυχία.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-ADRIBLASTINA

expand_more

Αναστολείς CYP3A4, CYP2D6 και/ή P-gp (π.χ. βεραπαμίλη)

Επίδραση: Το doxorubicin είναι ένα σημαντικό υπόστρωμα του κυτοχρώματος CYP3A4 και CYP2D6 και της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Έχουν αναφερθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αναστολείς του CYP3A4, του CYP2D6 και/ή της P-gp (π.χ βεραπαμίλη), που είχαν ως αποτέλεσμα αυξημένη συγκέντρωση και κλινική επίδραση του doxorubicin.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

Επαγωγείς CYP3A4 (π.χ. φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοϊνη, St. John’s Wort-βαλσαμόχορτο)

Επίδραση: Οι επαγωγείς του CYP3A4 μπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση του doxorubicin.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

Επαγωγείς της P-gp (π.χ. St. John’s Wort-βαλσαμόχορτο)

Επίδραση: Οι επαγωγείς της P-gp μπορεί να μειώσουν τη συγκέντρωση του doxorubicin.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

Κυκλοσπορίνη (κυκλοσπορίνη)

Επίδραση: Η προσθήκη κυκλοσπορίνης στο doxorubicin μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξήσεις στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC) και για το doxorubicin και για το doxorubicinol, πιθανώς λόγω μίας μείωσης της κάθαρσης του μητρικού φαρμάκου και μίας μείωσης στο μεταβολισμό του doxorubicinol.
Κλινικές επιπτώσεις: Προκαλεί πιο έντονη και παρατεταμένη αιματολογική τοξικότητα από αυτή που έχει παρατηρηθεί με το doxorubicin μόνο του. Με την ταυτόχρονη χορήγηση κυκλοσπορίνης και doxorubicin έχουν περιγραφεί κώμα και επιληπτικές κρίσεις.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

Άλλα κυτταροστατικά φάρμακα (π.χ. 5-φθοριοουρακύλη, κυκλοφωσφαμίδη, σισπλατίνη, ταξάνες)

Επίδραση: Το doxorubicin μπορεί να ενισχύσει την τοξικότητα άλλων κυτταροστατικών φαρμάκων. Επί πλέον, μπορεί να προκληθεί αθροιστική τοξικότητα στους τομείς μυελού/αιματολογικού συστήματος και γαστρεντερικού σωλήνα.
Σημείωση: Απαιτείται στενή παρακολούθηση της τοξικότητας. Αναφέρεται ότι ορισμένα από τα κυτταροστατικά φάρμακα που αναφέρονται ως ενδεχομένως καρδιοτοξικά περιλαμβάνουν τα 5-φθοριοουρακύλη, κυκλοφωσφαμίδη, σισπλατίνη, ταξάνες.

Κυταραβίνη (κυταραβίνη)

Επίδραση: Ο συνδυασμός doxorubicin με κυταραβίνη έχει προκαλέσει αιμορραγία, εξέλκωση και νέκρωση του βλεννογόνου του κόλου σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

Paclitaxel

Επίδραση: Το paclitaxel μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης doxorubicin και/ή των μεταβολιτών του στο πλάσμα, όταν χορηγείται πριν το doxorubicin. Ορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι αυτή η ενέργεια είναι ήσσονος σημασίας όταν η ανθρακυκλίνη χορηγείται πριν το paclitaxel.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

Sorafenib (400 mg δύο φορές ημερησίως)

Επίδραση: Σε κλινικές μελέτες, παρατηρήθηκε τόσο αύξηση (21% - 47%) στην AUC του doxorubicin, όσο και καμία αλλαγή. Η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών είναι άγνωστη.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

5-φθοριοουρακύλη (5-FU)

Επίδραση: Αναφέρεται ότι ο συνδυασμός με doxorubicin μπορεί να είναι καρδιοτοξικός (ενδεχομένως καρδιοτοξικά φάρμακα περιλαμβάνονται), με παραδείγματα τα 5-φθοριοουρακύλη.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

Κυκλοφωσφαμίδη (κυκλοφωσφαμίδη)

Επίδραση: Ενδεχομένως καρδιοτοξικά σε συνδυασμό με doxorubicin.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

Σισπλατίνη (cisplatin)

Επίδραση: Ενδεχομένως καρδιοτοξικά σε συνδυασμό με doxorubicin.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

Τάξάνες (Taxanes)

Επίδραση: Ενδεχομένως καρδιοτοξικά σε συνδυασμό με doxorubicin.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου (Calcium channel blockers)

Επίδραση: Απαιτεί στενή παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας όταν συνχορηγούνται με άλλα καρδιοδραστικά φάρμακα.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

Ανθρακυκλίνη (ανθρακυκλίνη)

Επίδραση: Ορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ενέργεια αυτή είναι ήσσονος σημασίας όταν η ανθρακυκλίνη χορηγείται πριν το paclitaxel.
Σημείωση: Δεν καθορίζεται προτεινόμενο μέτρο διαχείρισης στο κείμενο.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-ADRIBLASTINA

expand_more

Μυελοτοξικότητα/Αιματολογική τοξικότητα

Η δοσοεξαρτώμενη, αναστρέψιμη λευκοπενία και/ή κοκκιοκυτταροπενία (ουδετεροπενία) αποτελεί την κυριότερη εκδήλωση της μυελοτοξικότητας/αιματολογικής τοξικότητας του doxorubicin και αντιπροσωπεύει την οξεία δοσοπεριοριστική τοξικότητα του φαρμάκου αυτού. Κατά τη διάρκεια του πλέον συχνά εφαρμοζόμενου σχήματος 3 - 4 εβδομάδων, το ναδίρ των λευκοκυττάρων/κοκκιοκυττάρων εμφανίζεται γενικά 10 μέχρι 14 ημέρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου. Σε ασθενείς με φυσιολογική ικανότητα ανάπλασης του μυελού, ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα μέχρι το τέλος της τρίτης εβδομάδας. Σε περίπτωση που παρατηρηθεί σοβαρή μυελοκαταστολή, μπορεί να εφαρμοσθεί υποστήριξη του μυελού (π.χ. με αρχέγονα κύτταρα περιφερικού αίματος ή αυξητικούς παράγοντες). Μπορεί επίσης να παρατηρηθεί θρομβοκυτταροπενία και αναιμία. Τα κλινικά επακόλουθα της μυελοτοξικότητας/αιματολογικής τοξικότητας από doxorubicin μπορεί να περιλαμβάνουν πυρετό, λοιμώξεις, σήψη/σηψαιμία, σηπτικό σόκ, αιμορραγίες, υποξία των ιστών ή θάνατο. Θα πρέπει να χορηγούνται αντιβιοτικά ενδοφλεβίως όταν παρατηρηθεί εμπύρετη ουδετεροπενία.

Δευτερογενής λευχαιμία: Η εμφάνιση δευτερογενούς οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, με ή χωρίς προ-λευχαιμική φάση, έχει αναφερθεί σπάνια σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ταυτόχρονη θεραπεία με ανθρακυκλίνες (συμπεριλαμβανομένης του doxorubicin). Η δευτερογενής λευχαιμία εμφανίζεται συχνότερα, όταν αυτά τα φάρμακα χορηγούνται σε συνδυασμό με αντινεοπλασματικούς παράγοντες με καταστροφική δράση στο DNA, σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, όταν οι ασθενείς έχουν λάβει προηγουμένως κυταρροτοξικά φάρμακα, ή όταν η δοσολογία των ανθρακυκλινών αυξάνεται κλιμακωτά. Οι λευχαιμίες αυτές μπορεί να έχουν βραχεία λανθάνουσα περίοδο (1 - 3 ετών).

Καρδιοτοξικότητα: Η καρδιοτοξικότητα που προκαλείται από ανθρακυκλίνες μπορεί να εμφανισθεί με πρώιμες (οξείες) ή καθυστερημένες εκδηλώσεις. Η πρώιμη καρδιοτοξικότητα του doxorubicin αποτελείται κυρίως από κολπική ταχυκαρδία και/ή ανωμαλίες στο ΗΚΓ, π.χ. μη ειδικές αλλαγές στο κύμα ST-T, ωστόσο έχουν αναφερθεί και ταχυαρρυθμίες όπως πρόωρες κοιλιακές συστολές, κοιλιακή ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, καθώς και κολποκοιλιακός αποκλεισμός, αποκλεισμός σκέλους του δεματίου του His και ασυμπτωματική πτώση στο κλάσμα εξώθησης. Με την εξαίρεση της κακοήθους καρδιακής δυσρυθμίας, τα αποτελέσματα αυτά δεν αποτελούν συνήθως ένδειξη μεταγενέστερης ανάπτυξης καθυστερημένης καρδιοτοξικότητας, σπάνια είναι κλινικής σημασίας και σε γενικές γραμμές δε θεωρούνται ένδειξη για τη διακοπή της θεραπείας με doxorubicin. Η καθυστερημένη καρδιοτοξικότητα απεικονίζεται από χαρακτηριστική καρδιομυοπάθεια η οποία εκδηλώνεται κλινικά με συμπτώματα/ενδείξεις κοιλιακής δυσλειτουργίας/συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (όπως δύσπνοια, πνευμονικό οίδημα, εξαρτώμενο οίδημα [π.χ. στον αστράγαλο], ηπατομεγαλία, ασκίτης, έκχυση στον υπεζωκότα, καλπαστικός ρυθμός). Η τοξικότητα αυτή φαίνεται να εξαρτάται από την αθροιστική δόση του doxorubicin και αντιπροσωπεύει την αθροιστική δοσοπεριοριστική τοξικότητα του φαρμάκου. Σε έναν αριθμό μελετών αξιολογήθηκε ότι ο κίνδυνος ανάπτυξης συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, σε απουσία άλλων καρδιακών παραγόντων κινδύνου, αυξάνεται fromτομα όταν η αθροιστική δόση του doxorubicin φθάσει τα 550 mg/m. Ωστόσο, όταν υπάρχει επιπρόσθετος κίνδυνος για ανάπτυξη καρδιοτοξικότητας (π.χ. ενεργός ή λανθάνουσα καρδιαγγειακή νόσος, προηγούμενη μεσοθωράκια ακτινοθεραπεία, προηγούμενη/ταυτόχρονη χρήση άλλων καρδιοτοξικών φαρμάκων) η καρδιοτοξικότητα μπορεί να εμφανισθεί σε χαμηλότερες αθροιστικές δόσεις. Η καθυστερημένη καρδιοτοξικότητα αναπτύσσεται κυρίως κατά τη διάρκεια της αγωγής με doxorubicin και μέχρι και δύο-τρεις μήνες μετά, ωστόσο έχουν αναφερθεί και αργοπορημένα συμβάντα (αρκετούς μήνες μέχρι χρόνια μετά την αποπεράτωση της αγωγής). Σοβαρή καρδιακή βλάβη μπορεί να αποτραπεί με τακτική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της αγωγής (βλ. επίσης Λήμμα 4.4). ΄Εχουν επίσης αναφερθεί υποξείες καταστάσεις, όπως περικαρδίτιδα και μυοκαρδίτιδα.

Γαστρεντερική Τοξικότητα: Βλεννογονίτιδα (κυρίως στοματίτιδα, λιγότερο συχνά οισοφαγίτιδα), και υπερχρωμάτωση του στοματικού βλεννογόνου, μπορεί να παρατηρηθούν σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με doxorubicin. Οι κλινικές εκδηλώσεις της βλεννογονιτίδας περιλαμβάνουν πόνο ή αίσθημα καύσους, ερύθημα, διαβρώσεις-εξελκώσεις, αιμορραγία και λοιμώξεις. Η στοματίτιδα εμφανίζεται γενικά σχεδόν αμέσως μετά τη χορήγηση του φαρμάκου και, σε περίπτωση που είναι σοβαρή, μπορεί να προχωρήσει μέσα σε διάστημα ημερών σε εξελκώσεις του βλεννογόνου. Ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς ανανήπτουν από αυτήν την ανεπιθύμητη ενέργεια μέχρι την τρίτη εβδομάδα της θεραπείας. Μπορεί επίσης να παρατηρηθεί ναυτία, έμετος και, κατά καιρούς, διάρροια, κοιλιακός πόνος και κολίτιδα. Ο έντονος έμετος και διάρροια μπορούν να προκαλέσουν αφυδάτωση. Η ναυτία και ο έμετος μπορούν να αποτραπούν ή να μειωθούν σε ένταση με τη χορήγηση κατάλληλης αντιεμετικής αγωγής. Ο συνδυασμός doxorubicin με κυταραβίνη έχει προκαλέσει αιμορραγία, εξέλκωση και νέκρωση του βλεννογόνου του κόλου σε ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία.

Δερματικές Αντιδράσεις και Αντιδράσεις Υπερευαισθησίας: Αλωπεκία, που περιλαμβάνει τη διακοπή ανάπτυξης γένιου, παρατηρείται συχνά. Η ανεπιθύμητη ενέργεια αυτή είναι συνήθως αναστρέψιμη και όλα τα μαλλιά αναπτύσσονται και πάλι εντός δύο-τριών μηνών μετά την αποπεράτωση της αγωγής. Μπορεί επίσης να παρατηρηθούν εξάψεις, υπερχρωμάτωση του δέρματος και των νυχιών, φωτοευαισθησία και υπερευαισθησία σε δέρμα που έχει υποβληθεί σε ακτινοθεραπεία (radiation recall reaction). Κνίδωση και αναφυλαξία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με doxorubicin. Οι ενδείξεις/συμπτώματα των αντιδράσεων αυτών μπορεί να διαφέρουν από δερματικό εξάνθημα και κνησμό μέχρι πυρετό, ρίγη και σοκ. ΄Εχει επίσης αναφερθεί το “παλαμο - πελματικό σύνδρομο” (palmar-plantar erythrodysaesthesia ή ερύθημα των άκρων).

Επιδράσεις στο Σημείο της Ένεσης: Η ερυθματοειδής ράβδωση κατά μήκος της φλέβας όπου πραγματοποιήθηκε η έγχυση δεν αποτελεί σπάνιο φαινόμενο και μπορεί να προηγείται της τοπικής φλεβίτιδας ή θρομβοφλεβίτιδας. Ο κίνδυνος για πρόκληση φλεβίτιδας/θρομβοφλεβίτιδας στο σημείο της ένεσης μπορεί να ελαχιστοποιηθεί με την εφαρμογή της διαδικασίας χορήγησης που συνιστάται στη Φιλοσοφία Παράγραφος 4.4 (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Μπορεί επίσης να προκληθεί φλεβοσκλήρυνση, ειδικά όταν το doxorubicin εγχύεται κατ΄επανάληψη σε μικρή φλέβα. Στην περίπτωση περιφλεβικής εξαγγείωσης του φαρμάκου, παρατηρείται τοπικός πόνος, σοβαρή κυτταρίτιδα και νέκρωση ιστών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Άλλες Ανεπιθύμητες Ενέργειες: Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν αδιαθεσία/κόπωση, οφθαλμική τοξικότητα (επιπεφυκίτιδα, δακρύρροια) και υπερουριχαιμία, που μπορεί να εμφανισθεί σαν επακόλουθο του εκτεταμένου καταβολισμού πουρίνης που συνοδεύει την από το φάρμακο προκληθείσα ταχεία κυτταρική νέκρωση των πολύ ευαίσθητων στη χημειοθεραπεία νεοπλασμάτων (σύνδρομο λύσης του όγκου). Η ενυδάτωση, η αλκαλοποίηση των ούρων και η χορήγηση αλλοπουρινόλης βοηθούν στην αποτροπή ή στην ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών της υπερουριχαιμίας.Πιθανόν να εμφανιστεί ερυθρός χρωματισμός των ούρων 1-2 ημέρες μετά τη χορήγηση. Μπορεί επίσης να παρατηρηθεί αμηνόρροια και η αγωγή με doxorubicin μπορεί να προκαλέσει αζωοσπερμία ή ολιγοσπερμία στο σπερματικό υγρό. Μεταβολές στα επίπεδα των τρανσαμινασών μπορεί επίσης να παρατηρηθούν. Η χορήγηση του doxorubicin από την ενδοκυστική οδό μπορεί να προκαλέσει χημική κυστίτιδα και συστολή της ουροδόχου κύστης.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-ADRIBLASTINA

expand_more

Κύηση

Αποφεύγεται

H ασφαλής χρήση του doxorubicin κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν έχει διαπιστωθεί. Το doxorubicin είναι εμβρυοτοξικό και τερατογόνο σε αρουραίους. Είναι εμβρυοτοξικό και μπορεί να προκαλέσει αποβολή σε κουνέλια. Οι γυναίκες που μπορούν να τεκνοποιήσουν και οι οποίες πρόκειται να υποβληθούν σε θεραπεία με doxorubicin θα πρέπει να λάβουν γνώση για τον ενδεχόμενο κίνδυνο στο έμβρυο και θα πρέπει να παρακινηθούν να αποφύγουν τη σύλληψη κατά τη διάρκεια της αγωγής. Σε περίπτωση που το doxorubicin πρέπει να χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, τα πιθανά οφέλη της αγωγής θα πρέπει να σταθμιστούν προσεκτικά έναντι των πιθανών κινδύνων προς το έμβρυο. Δεδομένου του μεταλλαξιογόνου δυναμικού του doxorubicin, το φάρμακο είναι πιθανόν να προκαλέσει χρωμοσωματική βλάβη στα σπερματοζωάρια στον άνθρωπο. Επομένως, οι άνδρες αλλά και οι γυναίκες που υποβάλλονται σε θεραπεία με doxorubicin θα πρέπει να εφαρμόζουν αντισυλληπτικά μέτρα.

Γαλουχία

Αποφεύγεται

Το doxorubicin απεκκρύνεται στο μητρικό γάλα, επομένως οι γυναίκες που υποβάλλονται σε θεραπεία με doxorubicin δε θα πρέπει να θηλάζουν λόγω του ενδεχόμενου για πρόκληση σοβαρής βλάβης στα βρέφη που θηλάζουν.

Γονιμότητα

Με προσοχή

Το φάρμακο πιθανόν να προκαλέσει χρωμοσωματική βλάβη στα σπερματοζωάρια στον άνθρωπο. Επομένως, οι άνδρες αλλά και οι γυναίκες που υποβάλλονται σε θεραπεία με doxorubicin θα πρέπει να εφαρμόζουν αντισυλληπτικά μέτρα.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-ADRIBLASTINA

expand_more

Μηχανισμός δράσης

Το doxorubicin παρεμβαίνει στην κυτταρική χρωματίνη και παρεμβάλλεται στο DNA με παρεμβολή ανάμεσα στα ζεύγη βάσεων, προκαλώντας διαταραχές στη σύνθεση DNA, RNA και πρωτεϊνοσύνθεσης. Εμπλέκεται σε οξειδωτικές/αναγωγικές αντιδράσεις που παράγουν ελεύθερες ριζές και σε διάσπαση DNA μέσω τοποϊσομεράσης II, συνεισφέροντας στην κυτταροτοξικότητά του.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Ακόμη και αν είναι γνωστό ότι οι ανθρακυκλίνες μπορούν να παρέμβουν σε ορισμένες βιοχημικές και βιολογικές λειτουργίες εντός των ευκαρυωτικών κυττάρων, οι ακριβείς μηχανισμοί των κυτταροτοξικών ιδιοτήτων του doxorubicin δεν έχουν διευκρινισθεί ακόμη πλήρως.
Το φάρμακο, αφού διεισδύσει στο κύτταρο, δεσμεύεται κυρίως στη χρωματίνη.
Από πειραματικές ενδείξεις προκύπτει ότι το doxorubicin σχηματίζει σύμπλοκο με το DNA με παρεμβολή των επίπεδων δακτυλίων της ανάμεσα στα ζεύγη των βάσεων των νουκλεοτιδίων.
Τα επακόλουθα της παρεμβολής αυτής, περιλαμβάνουν σοβαρές διαταραχές στη σύνθεση του DNA, στην από το DNA εξαρτώμενη σύνθεση του RNA και στην πρωτεϊνοσύνθεση.
Ωστόσο, οι συγκεντρώσεις του doxorubicin που απαιτούνται για την άσκηση της κυτταροτοξικής δράσης μέσω των μηχανισμών αυτών φαίνεται πως είναι κάπως υψηλότερες από εκείνες που μπορούν να επιτευχθούν στο σημείο του νεοπλάσματος σε κλινικό επίπεδο.
Πιο πρόσφατα πειραματικά στοιχεία φαίνεται να δείχνουν ότι η παρεμβολή στο DNA προκαλεί διάσπαση του DNA από την τοποϊσομεράση II, προκαλώντας σοβαρές διαταραχές στην τριτογενή δομή του DNA.
Το αποτέλεσμα αυτό παρατηρείται με συγκεντρώσεις φαρμάκου οι οποίες έχουν βρεθεί εντός του κλινικά θεραπευτικού εύρους δόσεων.
Είναι επίσης γνωστό ότι το doxorubicin εμπλέκεται σε αντιδράσεις οξείδωσης/αναγωγής: ορισμένες από τις εξαρτώμενες από το NADPH κυτταρικές αναγωγάσες μπορούν να ανάγουν το doxorubicin σε ελεύθερες ρίζες ημικινόνης, οι οποίες μπορούν με τη σειρά τους να αντιδράσουν με μοριακό οξυγόνο για την παραγωγή πολύ δραστικών κυτταροστατικών ενώσεων όπως υπεροξείδια, ρίζες υδροξυλίου και υπεροξείδιο του υδρογόνου.
Ο σχηματισμός ελευθέρων ριζών έχει ενοχοποιηθεί για την καρδιοτοξικότητα του doxorubicin.
Ένα περαιτέρω σημείο δράσης του doxorubicin μπορεί να βρίσκεται στο επίπεδο της κυτταρικής μεμβράνης: το φάρμακο μπορεί να δεσμευθεί στα λιπίδια της κυτταρικής μεμβράνης και να επηρεάσει διάφορες λειτουργίες.
Η κυτταροτοξική δράση του doxorubicin μπορεί να είναι αποτέλεσμα οποιουδήποτε από τους μηχανισμούς που έχουν ήδη αναφερθεί ή μπορεί να υπάρχουν και άλλοι μηχανισμοί.
Από μελέτες κινητικής των κυττάρων προκύπτει ότι το doxorubicin εμφανίζει δράση σε ολόκληρο τον κυτταρικό κύκλο, συμπεριλαμβανομένης και της μεσόφασης.
Ταχέως πολλαπλασιαζόμενοι ιστοί όπως οι νεοπλασματικοί ιστοί (αλλά επίσης και ο μυελός των οστών, ο βλεννογόνος του γαστρεντερικού σωλήνα και ο στοματικός βλεννογόνος, τα θυλάκια των τριχών) είναι επομένως οι πλέον ευαίσθητοι στις κυτταροτοξικές δράσεις του doxorubicin.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-ADRIBLASTINA

expand_more

Απορρόφηση

Το doxorubicin δεν απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα. Δεδομένου ότι το φάρμακο είναι εξαιρετικά ερεθιστικό στους ιστούς, πρέπει να χορηγείται από ενδοαγγειακές οδούς (ενδοφλέβια ή ενδοαρτηριακά). Η ενδοκυστική χορήγηση έχει αποδειχθεί εφικτή. Με αυτή την οδό χορήγησης, η δίοδος του doxorubicin στη συστηματική κυκλοφορία είναι ελάχιστη.

Κατανομή

Το doxorubicin κατανέμεται ταχέως και σε μεγάλο βαθμό στα εξωαγγειακά διαμερίσματα, όπως φαίνεται από τον πολύ σύντομο (5 - μέχρι 10 λεπτά) αρχικό χρόνο ημιζωής στο πλάσμα και από τον όγκο κατανομής σε κατάσταση ισορροπίας που υπερβαίνει τα 20 μέχρι 30 L/kg. Ωστόσο, το doxorubicin δε διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε ανιχνεύσιμες ποσότητες. H δέσμευση του doxorubicin από τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 75% και δεν εξαρτάται από συγκεντρώσεις πλάσματος μέχρι και τα 2μΜ.

Βιομετατροπή/Μεταβολισμός

Το doxorubicin μεταβολίζεται σε σημαντικό βαθμό, κυρίως από το ήπαρ. Ο κυριότερος μεταβολίτης του doxorubicin είναι η 13-ΟΗ-doxorubicinol, που παράγεται από αλδο-κετο αναγωγάσες και που εμφανίζει ορισμένο βαθμό κυτταροστατικής δράσης. Το doxorubicin και η 13-ΟΗ- doxorubicinol κυριαρχούν επίσης στα ούρα και στη χολή. ΄Αλλοι μεταβολίτες που βρίσκονται σε ανιχνεύσιμες ποσότητες στο πλάσμα είναι τα άγλυκα τμήματα του doxorubicin και της 13-ΟΗ-doxorubicinol.

Αποβολή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, τα επίπεδα του doxorubicin στο πλάσμα ακολουθούν πολυεκθετική μείωση, με τελικό χρόνο ημιζωής που κυμαίνεται από 20 μέχρι 48 ώρες. Ο τελικός χρόνος ημιζωής της 13-ΟΗ-doxorubicinol είναι όμοιος με εκείνον του doxorubicin. Η κάθαρση από το πλάσμα κυμαίνεται από 8 μέχρι 20 ml/λεπτό/kg και οφείλεται κυρίως στο μεταβολισμό και στη χολική απέκκριση. Αυτή η βραδεία αποβολή από το πλάσμα μπορεί να παραταθεί περαιτέρω σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Η κάθαρση του doxorubicin πραγματοποιείται σε μεγάλο βαθμό από μεταβολική μετατροπή σε έναν αριθμό λιγότερο δραστικών ή αδρανών προϊόντων. Το 40 μέχρι 50% της χορηγηθείσης δοσολογίας ανακτάται στη χολή ή στα κόπρανα σε διάστημα επτά ημερών. Η νεφρική αποβολή είναι ελάχιστη και αποτελεί μόνο το 5% μέχρι 10% της χορηγηθείσης δόσης σε 5 ημέρες.

Κύρια PK Παράμετροι

Παράμετρος	Τιμή
Τελικός χρόνος ημιζωής (t½)	20-48 ώρες
Δέσμευση πρωτεϊνών	περίπου 75%
Μεταβολισμός	ήπαρ; 13-ΟΗ-doxorubicinol (παράγεται από αλδο-κετο αναγωγάσες)
Νεφρική αποβολή	ελάχιστη; 5-10% της δόσης σε 5 ημέρες
Αποβολή μέσω χολής/κόπρανα	40-50% της χορηγηθείσης δόσης σε 7 ημέρες

ΕΟΦ · 8.3

Κυτταροτοξικά αντιβιοτικά

expand_more

Περιγραφή

Τα κυτταροτοξικά αντιβιοτικά είναι συνήθως φυσικά προϊόντα στελεχών του στρεπτομύκητα. Ενσωματώνονται και δρουν βλαπτικά στο DNA και RNA του κυττάρου όπως η ακτινοβολία και γι’ αυτό και θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση.

Ενδείξεις

Προϊόν CAELYX: Μεταστατικός καρκίνος µαστού, όπου υπάρχει αυξηµένος καρδιακός κίνδυνος. Προχωρηµένου σταδίου καρκίνος ωοθηκών σε αποτυχία χηµειοθεραπευτικού σχήµατος με πλατίνα. Σάρκωµα Kaposi σχετιζόµενο µε AIDS, χαµηλού βαθµού CD4 και παρατεταµένη βλεννογονοδερµατική ή σπλαγχνική νόσο, ως πρώτη επιλογή ή ως δεύτερη επιλογή σε τέτοιο σάρκωµα προχωρηµένου σταδίου ή σε μη ανοχή συνδυασµένης συστηµατικής χηµειοθεραπείας που αποτελείται τουλάχιστον από δύο από τους παράγοντες αλκαλοειδή της Vinca, μπλεομυκίνη και κλασική δοξορουβικίνη (ή άλλες ανθρακυκλίνες). Προϊόν MYOCET: Σε συνδυασµό µε κυκλοφωσφαµίδη για µεταστατικό καρκίνο µαστού.

Αντενδείξεις

Κύηση, γαλουχία. Το προϊόν CAELYX δεν πρέπει να χρησιµοποιείται σε σάρκωµα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, το οποίο µπορεί να θεραπευτεί αποτελεσµατικά µε τοπική θεραπεία ή συστηµατική θεραπεία µε ιντερφερόνη άλφα.

Ανεπιθύμητες

Ερυθροδυσαι- σθησία παλαμών-πελμάτων. Λοιπά βλ. Δοξορουβικίνη.

Αλληλεπιδράσεις

Απαιτείται προσοχή στη συγχορήγηση φαρµάκων τα οποία είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν µε την κλασική υδροχλωρική δοξορουβικίνη. Είναι δυνατόν να ενισχύει την τοξικότητα άλλων κυτταροστατικών θεραπειών, ιδιαίτερα των μυελοτοξικών.

Προειδοποιήσεις

Σε ασθενείς µε καρδιακή ή ηπατική ανεπάρκεια. Ολοι οι ασθενείς να υποβάλλονται συστηµατικά σε ΗΚΓικό έλεγχο.Η εκτίµηση της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας θεωρείται υποχρεωτική πριν από κάθε επιπλέον χορήγηση που υπερβαίνει την αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης κατά τη διάρκεια της ζωής του ασθενή των 450 mg/m2. Εξαιτίας του ενδεχόµενου καταστολής του µυελού των οστών, περιοδικές µετρήσεις αίµατος πρέπει να γίνονται συχνά κατά τη διάρκεια της θεραπείας και τουλάχιστον πριν από κάθε χορήγηση. Μπορεί να εµφανισθούν σοβαρές αντιδράσεις κατά την έγχυση, που μπορούν να ελαχιστοποιηθούν όταν η αρχική δόση χορηγείται µε ρυθµό 1mg/λεπτό. Συνιστάται στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας, να αποφύγουν να µείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια που αυτές ή ο σύντροφός τους λαµβάνουν το φάρμακο, καθώς και 6 µήνες µετά την διακοπή της θεραπείας με αυτό.

Δοσολογία

Προϊόν CAELYX: Σάρκωµα Kaposi 20 mg/m2 ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 λεπτών κάθε 2-3 εβδομάδες. Καρκίνος µαστού/καρκίνος ωοθηκών 50 mg/m2 µία φορά κάθε 4 εβδοµάδες. Προϊόν MYOCET: Σε συνδυασµό µε κυκλοφωσφαµίδη 600 mg/m2, αρχική συνιστώµενη δόση 60 -75 mg/m2 κάθε τρεις εβδοµάδες με ενδοφλέβια έγχυση, σε διάστηµα 1ώρας. Τα προϊόντα δεν χορηγούνται σε ασθενείς <18 ετών.

Σκευάσματα

Doxorubicin Hydrochloride, pegylated, encapsulated in liposomes

DrugBank

Description

expand_more

Αντινεοπλασματικό αντιβιοτικό που λαμβάνεται από το Streptomyces peucetius. Είναι ένα υδροξυ-παράγωγο της δαουνορουβικίνης. [PubChem]

DrugBank

Indication

expand_more

Για τη θεραπεία του σαρκώματος Kaposi που σχετίζεται με το AIDS.

DrugBank

Pharmacology

expand_more

Η δοξορουβικίνη είναι ένα αντινεοπλασματικό της κατηγορίας των ανθρακυκλινών. Γενικές ιδιότητες των φαρμάκων αυτής της κατηγορίας περιλαμβάνουν: αλληλεπίδραση με το DNA με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένης της παρενθέσεως (εισχώρηση μεταξύ των ζευγών βάσεων), θραύση αλυσίδας DNA και αναστολή του ενζύμου τοποϊσομεράση II. Τα περισσότερα από αυτές τις ενώσεις έχουν απομονωθεί από φυσικές πηγές και αντιβιοτικά. Ωστόσο, στερούνται της ειδικότητας των αντιμικροβιακών αντιβιοτικών και ως εκ τούτου προκαλούν σημαντική τοξικότητα. Οι ανθρακυκλίνες είναι από τα πιο σημαντικά διαθέσιμα αντικαρκινικά φάρμακα. Η δοξορουβικίνη χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία διαφόρων συμπαγών όγκων, ενώ η δαουνορουβικίνη και η ιδαρουβικίνη χρησιμοποιούνται αποκλειστικά για τη θεραπεία της λευχαιμίας. Η δοξορουβικίνη μπορεί επίσης να αναστέλλει τη δραστηριότητα της πολυμεράσης, να επηρεάζει τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης και να προκαλεί βλάβη στο DNA από ελεύθερες ρίζες. Η δοξορουβικίνη εμφανίζει αντικαρκινική δράση έναντι ενός ευρέος φάσματος όγκων, είτε εμβολιασμένων είτε αυτόματων. Οι ανθρακυκλίνες είναι μη ειδικές ως προς τον κυτταρικό κύκλο.

DrugBank

Mechanism of action

expand_more

Η δοξορουβικίνη έχει αντιμυτωτική και κυτταροτοξική δράση μέσω διαφόρων προτεινόμενων μηχανισμών δράσης: Η δοξορουβικίνη σχηματίζει συμπλέγματα με το DNA μέσω παρενθέσεως μεταξύ των βάσεων και αναστέλλει τη δραστηριότητα της τοποϊσομεράσης II σταθεροποιώντας το σύμπλοκο DNA-τοποϊσομεράση II, εμποδίζοντας το τμήμα επανασύνδεσης της αντίδρασης σύνδεσης-επανασύνδεσης που καταλύει η τοποϊσομεράση II.

DrugBank

Absorption

expand_more

DrugBank

Half life

expand_more

55 ώρες

DrugBank

Protein binding

expand_more

70%

DrugBank

Route of elimination

expand_more

Η κάθαρση πλάσματος κυμαίνεται από 324 έως 809 mL/min/m² και οφείλεται κυρίως σε μεταβολισμό και χολική απέκκριση.

DrugBank

Clearance

expand_more

324-809 mL/min/m²
1088 mL/min/m² [Άνδρες]
433 mL/min/m² [Γυναίκες]
1540 mL/min/m² [παιδιά άνω των 2 ετών που λαμβάνουν δόσεις 10 έως 75 mg/m²]
813 mL/min/m² [βρέφη μικρότερα των 2 ετών που λαμβάνουν δόσεις 10 έως 75 mg/m²]

DrugBank

Toxicity

expand_more

LD50=21800 ug/kg (αρουραίος, υποδόρια)

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Δυναμική Φαρμάκου

Η δοξορουβικίνη είναι ένα κυτταροτοξικό αντιανθοκυκλινικό αντιβιοτικό, μη ειδικό για τον κυτταρικό κύκλο. Γενικά πιστεύεται ότι ασκεί την αντικαρκινική της δράση αποσταθεροποιώντας τις δομές του DNA μέσω μεσοπαρεμβολής, προκαλώντας έτσι θραύσεις και βλάβες στις αλυσίδες του DNA. Όχι μόνο αλλοιώνει τα μεταγραφώματα των κυττάρων, αλλά η αποτυχία στην επιδιόρθωση των δομών του DNA μπορεί επίσης να πυροδοτήσει τις οδούς της απόπτωσης. Επιπλέον, η μεσοπαρεμβολή της δοξορουβικίνης μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα ζωτικών ενζύμων, όπως η τοποϊσομεράση II, η DNA πολυμεράση και η RNA πολυμεράση, οδηγώντας σε αναστολή του κυτταρικού κύκλου. Τέλος, η δοξορουβικίνη μπορεί επίσης να παράγει κυτταροτοξικά δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) για να προκαλέσει κυτταρική βλάβη.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Γενικά, η δοξορουβικίνη πιστεύεται ότι ασκεί την αντινεοπλασματική της δράση μέσω 2 κύριων μηχανισμών: μεσοπαρεμβολή στο DNA και διαταραχή των επιδιορθώσεων που μεσολαβούνται από την τοποϊσομεράση και κυτταρικών βλαβών που προκαλούνται από ελεύθερες ρίζες.

Μεσοπαρεμβολή στο DNA: Η δοξορουβικίνη μπορεί να παρεμβληθεί στο DNA μέσω του δακτυλίου της ανθρακινόνης, ο οποίος σταθεροποιεί το σύμπλοκο σχηματίζοντας δεσμούς υδρογόνου με τις βάσεις του DNA. Η μεσοπαρεμβολή της δοξορουβικίνης μπορεί να εισάγει στρεπτική τάση στη δομή του πολυνουκλεοτιδίου, αποσταθεροποιώντας έτσι τις δομές του νουκλεοσωμάματος και οδηγώντας σε εκτόπιση και αντικατάσταση του νουκλεοσωμάματος.
Αναστολή Τοποϊσομεράσης II: Το σύμπλοκο δοξορουβικίνης-DNA μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα του ενζύμου τοποϊσομεράση II, εμποδίζοντας την επανασύνδεση των θραύσεων του DNA που προκαλούνται από την τοποϊσομεράση, αναστέλλοντας έτσι την αντιγραφή και τη μεταγραφή και προκαλώντας απόπτωση.
Δημιουργία Ελεύθερων Ριζών: Η δοξορουβικίνη μπορεί να μεταβολιστεί από την μικροσωμική αναγωγάση NADPH-κυτοχρώματος P-450 σε ένα ημικινονικό ριζικό ιόν, το οποίο μπορεί να επαναοξειδωθεί παρουσία οξυγόνου για να σχηματίσει ριζικά ιόντα οξυγόνου. Αυτά τα δραστικά είδη οξυγόνου (ROS) μπορούν να προκαλέσουν κυτταρική βλάβη μέσω διαφόρων μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της υπεροξείδωσης των λιπιδίων, της βλάβης των μεμβρανών, της βλάβης του DNA, του οξειδωτικού στρες και της απόπτωσης. Τα καρκινικά και καρδιακά κύτταρα τείνουν να έχουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις αντιοξειδωτικών ενζύμων (π.χ. καταλάση, υπεροξειδική διμουτάση), γεγονός που εξηγεί την αποτελεσματικότητα της δοξορουβικίνης κατά των καρκινικών κυττάρων και την τάση της να προκαλεί καρδιοτοξικότητα.

Η υδροχλωρική δοξορουβικίνη είναι ένα αντινεοπλασματικό αντιβιοτικό με φαρμακολογικές δράσεις παρόμοιες με εκείνες της δαουνορουβικίνης. Αν και το φάρμακο έχει αντιμικροβιακές ιδιότητες, η κυτταροτοξικότητά του αποκλείει τη χρήση του ως αντιμικροβιακό παράγοντα.

Ο ακριβής ή/και κύριος μηχανισμός δράσης της δοξορουβικίνης δεν είναι πλήρως κατανοητός. Φαίνεται ότι η κυτταροτοξική δράση του φαρμάκου προκύπτει από ένα σύνθετο σύστημα πολλαπλών τρόπων δράσης που σχετίζονται με το σχηματισμό ελεύθερων ριζών δευτερογενώς στη μεταβολική ενεργοποίηση της δοξορουβικίνης μέσω ηλεκτρονικής αναγωγής, μεσοπαρεμβολή του φαρμάκου στο DNA, πρόκληση θραύσεων στο DNA και χρωμοσωμικών ανωμαλιών, και αλλαγές στις κυτταρικές μεμβράνες που προκαλούνται από το φάρμακο. Η έρευνα σε in vitro μελέτες σε κύτταρα που λαμβάνουν δοξορουβικίνη υποδηλώνει ότι η απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) μπορεί επίσης να εμπλέκεται στον μηχανισμό δράσης του φαρμάκου. Αυτοί και άλλοι μηχανισμοί (χηλικοποίηση μεταλλικών ιόντων για τη δημιουργία συμπλόκων φαρμάκου-μετάλλου) μπορεί επίσης να συμβάλλουν στις καρδιοτοξικές επιδράσεις του φαρμάκου.

Η δοξορουβικίνη υφίσταται ενζυμική αναγωγή 1- και 2- ηλεκτρονίων στα αντίστοιχα ημικινονικά και διυδροκινονικά παράγωγα. Τα 7-δεοξυαγλυκόνης σχηματίζονται ενζυμικά με αναγωγή 1-ηλεκτρονίου, και το παραγόμενο ημικινονικό ελεύθερο ριζικό ιόν αντιδρά με οξυγόνο για να παράγει το υδροξυλικό ριζικό ιόν σε μια κασκάδα αντιδράσεων· αυτό το ριζικό ιόν μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο αντιδρώντας με DNA, RNA, κυτταρικές μεμβράνες και πρωτεΐνες. Η διυδροκινονική ένωση που προκύπτει από την αναγωγή 2-ηλεκτρονίων της δοξορουβικίνης μπορεί επίσης να σχηματιστεί από την αντίδραση 2 ημικινονικών ενώσεων. Παρουσία οξυγόνου, η διυδροκινονική ένωση αντιδρά για να σχηματίσει υπεροξείδιο του υδρογόνου, και απουσία αυτού, χάνει το σάκχαρό της και δίνει την κινονική μεθίδη, έναν μονολειτουργικό αλκυλιωτικό παράγοντα με χαμηλή συγγένεια για το DNA. Η συμβολή της διυδροκινονικής ένωσης και της κινονικής μεθίδης στην κυτταροτοξικότητα της δοξορουβικίνης είναι ασαφής.

Πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι η δοξορουβικίνη σχηματίζει σύμπλοκο με το DNA μέσω μεσοπαρεμβολής μεταξύ των ζευγών βάσεων, προκαλώντας αναστολή της σύνθεσης DNA και της RNA σύνθεσης που εξαρτάται από το DNA λόγω της προκύπτουσας διαταραχής του προτύπου και της στερεοσκοπικής παρεμπόδισης. Η δοξορουβικίνη αναστέλλει επίσης τη σύνθεση πρωτεϊνών. Η δοξορουβικίνη είναι ενεργή καθ’ όλη τη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου, συμπεριλαμβανομένης της μεσοφάσης.

Αρκετές ανθρακυκλινικές επιδράσεις μπορεί να συμβάλλουν στην ανάπτυξη καρδιοτοξικότητας. Σε ζώα, οι ανθρακυκλίνες προκαλούν επιλεκτική αναστολή της έκφρασης γονιδίων του καρδιακού μυός για ?-ακτίνη, τροπονίνη, μυοσίνη ελαφριάς αλυσίδας 2, και την ισομορφή Μ της κρεατινικής κινάσης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια μυϊκών ινιδίων που σχετίζεται με την ανθρακυκλινικά προκαλούμενη καρδιοτοξικότητα. Άλλες πιθανές αιτίες ανθρακυκλινικά προκαλούμενης καρδιοτοξικότητας περιλαμβάνουν βλάβη μυοκυττάρων από υπερφόρτωση ασβεστίου, διαταραγμένη καρδιακή αδρενεργική λειτουργία, απελευθέρωση αγγειοδραστικών αμινών και προφλεγμονωδών κυτταροκινών. Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου (π.χ., πρεναμυλίνη) ή οι β-αδρενεργικοί αναστολείς μπορεί να προλαμβάνουν την υπερφόρτωση ασβεστίου…

Έχει προταθεί ότι η κύρια αιτία της ανθρακυκλινικά προκαλούμενης καρδιοτοξικότητας σχετίζεται με βλάβη ελεύθερων ριζών στο DNA.

Οι ανθρακυκλίνες παρεμβάλλονται στο DNA, χηλικοποιούν μεταλλικά ιόντα για να παράγουν σύμπλοκα φαρμάκου-μετάλλου και παράγουν οξυγονικά ελεύθερα ριζικά ιόντα μέσω αντιδράσεων οξειδοαναγωγής. Οι ανθρακυκλίνες περιέχουν μια δομή κινονικής που μπορεί να υποστεί αναγωγή μέσω NADPH-εξαρτώμενων αντιδράσεων για να παραχθεί ένα ημικινονικό ελεύθερο ριζικό ιόν που ξεκινά μια κασκάδα παραγωγής οξυγονικών ελεύθερων ριζικών ιόντων. Φαίνεται ότι ο μεταβολίτης, δοξορουβικινολόλη, μπορεί να είναι η ομάδα που ευθύνεται για τις καρδιοτοξικές επιδράσεις, και η καρδιά μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στη βλάβη από ελεύθερες ρίζες λόγω σχετικά χαμηλών συγκεντρώσεων αντιοξειδωτικών.

Η χηλικοποίηση μεταλλικών ιόντων, ιδιαίτερα σιδήρου, από το φάρμακο οδηγεί σε ένα σύμπλοκο δοξορουβικίνης-μετάλλου που καταλύει την παραγωγή δραστικών οξυγονικών ελεύθερων ριζικών ιόντων, και το σύμπλοκο είναι ένας ισχυρός οξειδωτικός παράγοντας που μπορεί να ξεκινήσει λιπιδική υπεροξείδωση απουσία οξυγονικών ελεύθερων ριζικών ιόντων. Αυτή η αντίδραση δεν αναστέλλεται από σκευάσματα που απομακρύνουν ελεύθερες ρίζες, και πιθανώς αποτελεί τον κύριο μηχανισμό της ανθρακυκλινικά προκαλούμενης καρδιοτοξικότητας.

Εξετάστηκε η επίδραση της δοξορουβικίνης στα δραστικά είδη οξυγόνου στην καρδιά αρουραίου. Παρήγαγε οξυγονικά ριζικά ιόντα σε ομογενοποιημένο καρδιακό ιστό, σαρκοπλασματικό δίκτυο, μιτοχόνδρια και κυτταρόπλασμα, τις κύριες θέσεις καρδιακής βλάβης. Η παραγωγή υπεροξειδίου στις καρδιακές σαρκοσωμικές και μιτοχονδριακές κλάσεις αυξήθηκε. Προφανώς, ο σχηματισμός ελεύθερων ριζικών ιόντων από τη δοξορουβικίνη, ο οποίος συμβαίνει στα ίδια καρδιακά διαμερίσματα που υφίστανται βλάβη από το φάρμακο, μπορεί να βλάψει την καρδιά υπερβαίνοντας την ικανότητα αποτοξίνωσης οξυγονικών ριζικών ιόντων των καρδιακών μιτοχονδρίων και του σαρκοπλασματικού δικτύου.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Λιποσωμική Δοξορουβικίνη: Μετά από χορήγηση 10 mg/m² λιποσωμικής δοξορουβικίνης σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, οι τιμές Cmax και AUC υπολογίστηκαν σε 4,12 ± 0,215 μg/mL και 277 ± 32,9 μg/mL•h αντίστοιχα.
Απέκκριση: Περίπου το 40% της δόσης εμφανίζεται στη χολή εντός 5 ημερών, ενώ μόνο 5% έως 12% του φαρμάκου και των μεταβολιτών του εμφανίζονται στα ούρα κατά την ίδια χρονική περίοδο. Στα ούρα, <3% της δόσης ανακτήθηκε ως δοξορουβικινολόλη σε 7 ημέρες.
Όγκος Κατανομής: Ο όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση της δοξορουβικίνης κυμαίνεται από 809 L/m2 έως 1214 L/m2.
Κάθαρση: Η κάθαρση πλάσματος της δοξορουβικίνης κυμαίνεται από 324 mL/min/m2 έως 809 mL/min/m2 μέσω μεταβολισμού και χολικής απέκκρισης. Παρατηρήθηκαν επίσης σεξουαλικές διαφορές στην κάθαρση της δοξορουβικίνης, με τους άνδρες να έχουν υψηλότερη κάθαρση σε σύγκριση με τις γυναίκες (1088 mL/min/m2 έναντι 433 mL/min/m2). Μετά τη χορήγηση δόσεων από 10 mg/m2 έως 75 mg/m2 υδροχλωρικής δοξορουβικίνης, η κάθαρση πλάσματος εκτιμήθηκε σε 1540 mL/min/m2 σε παιδιά άνω των 2 ετών και 813 mL/min/m2 σε βρέφη μικρότερα των 2 ετών.
Απορρόφηση από Γαστρεντερικό Σωλήνα: Η μη ενθυλακωμένη υδροχλωρική δοξορουβικίνη δεν είναι σταθερή στο γαστρικό οξύ και μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι το φάρμακο απορροφάται ελάχιστα, αν απορροφάται καθόλου, από το ΓΕΣ. Το φάρμακο είναι εξαιρετικά ερεθιστικό για τους ιστούς και, επομένως, πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως.
Ενδοφλέβια Χορήγηση (Λιποσωμική): Μετά από ενδοφλέβια έγχυση μιας εφάπαξ δόσης 10 ή 20 mg/m2 λιποσωμικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (κυρίως δεσμευμένες στα λιποσώματα) είναι 4,33 ή 10,1 μg/mL, αντίστοιχα, μετά από έγχυση 15 λεπτών και 4,12 ή 8,34 μg/mL, αντίστοιχα, μετά από έγχυση 30 λεπτών. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση 40 mg/m2 λιποσωμικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε ενήλικες με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα κυμαίνονταν κατά μέσο όρο 20,1 μg/mL.
Φαρμακοκινητική (Συμβατική vs Λιποσωμική):
- Η μη ενθυλακωμένη (συμβατική) υδροχλωρική δοξορουβικίνη εμφανίζει γραμμική φαρμακοκινητική. Η λιποσωμική υδροχλωρική δοξορουβικίνη σταθεροποιημένη με PEG εμφανίζει επίσης δοσο-αναλογική, γραμμική φαρμακοκινητική σε εύρος δόσεων 10-20 mg/m2. Η φαρμακοκινητική της ενθυλακωμένης λιποσωμικά δοξορουβικίνης σε δόση 50 mg/m2 έχει αναφερθεί ότι είναι μη γραμμική. Σε δόση 50 mg/m2, αναμένεται μεγαλύτερος χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής και χαμηλότερη κάθαρση σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν με δόση 20 mg/m2, με μεγαλύτερες από τις αναλογικές αυξήσεις στην περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα.
- Η ενθυλάκωση της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης σε λιποσώματα σταθεροποιημένα με PEG (Stealth) μεταβάλλει σημαντικά τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου σε σύγκριση με τις συμβατικές ενδοφλέβιες μορφές (δηλαδή, μη ενθυλακωμένο φάρμακο), με επακόλουθη μειωμένη κατανομή στο περιφερικό διαμέρισμα, αυξημένη κατανομή στις βλάβες του σαρκώματος Kaposi και μειωμένη κάθαρση πλάσματος.
Κατανομή (Συμβατική Έγχυση): Η δοξορουβικίνη που χορηγείται ως συμβατική ένεση κατανέμεται ευρέως στο πλάσμα και στους ιστούς. Ήδη από 30 δευτερόλεπτα μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, η δοξορουβικίνη ανιχνεύεται στο ήπαρ, τους πνεύμονες, την καρδιά και τους νεφρούς. Η δοξορουβικίνη απορροφάται από τα κύτταρα και δεσμεύεται σε κυτταρικά συστατικά, ιδιαίτερα στα νουκλεϊκά οξέα. Ο όγκος κατανομής της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης που χορηγείται ενδοφλεβίως ως συμβατική ένεση είναι περίπου 700-1100 L/m2. Η μη ενθυλακωμένη δοξορουβικίνη δεσμεύεται περίπου 50-85% σε πρωτεΐνες πλάσματος…
Κατανομή (Λιποσωμική Έγχυση): Η υδροχλωρική δοξορουβικίνη που χορηγείται ενδοφλεβίως ως ενθυλακωμένο λιποσωμικό φάρμακο κατανέμεται στις βλάβες του σαρκώματος Kaposi σε μεγαλύτερο βαθμό από ό,τι στο υγιές δέρμα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 20 mg/m2 λιποσωμικής υδροχλωρικής δοξορουβικίνης, οι συγκεντρώσεις δοξορουβικίνης στις βλάβες του σαρκώματος Kaposi ήταν 19 (εύρος: 3-53)-φορές υψηλότερες από αυτές που παρατηρήθηκαν στο υγιές δέρμα· ωστόσο, οι συγκεντρώσεις στο αίμα στις βλάβες ή στο υγιές δέρμα δεν λήφθηκαν υπόψη. Επιπλέον, η κατανομή της δοξορουβικίνης στις βλάβες του σαρκώματος Kaposi μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ενθυλακωμένου λιποσωμικά φαρμάκου ήταν 5,2-11,4 φορές μεγαλύτερη από αυτήν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση συγκρίσιμων δόσεων συμβατικής (μη ενθυλακωμένης) ένεσης. Ο μηχανισμός με τον οποίο η λιποσωμική ενθυλάκωση ενισχύει την κατανομή της δοξορουβικίνης στις βλάβες του σαρκώματος Kaposi δεν έχει αποσαφηνιστεί πλήρως, αλλά παρόμοια λιποσώματα σταθεροποιημένα με PEG που περιέχουν κολλοειδή χρυσό ως δείκτη έχουν αποδειχθεί ότι εισέρχονται σε βλάβες τύπου σαρκώματος Kaposi σε ζώα. Η εξωαγγείωση των λιποσωμάτων μπορεί επίσης να συμβεί μέσω της διέλευσης των σωματιδίων από τα κενά των ενδοθηλιακών κυττάρων που υπάρχουν στο σάρκωμα Kaposi. Μόλις εντός των βλαβών, το φάρμακο πιθανώς απελευθερώνεται τοπικά καθώς τα λιποσώματα αποδομούνται και γίνονται διαπερατά in situ.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη DOXORUBICIN (16 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Δέσμευση Πρωτεϊνών

Η δέσμευση της δοξορουβικίνης και του κύριου μεταβολίτη της, της δοξορουβικινολόλης, σε πρωτεΐνες πλάσματος είναι 75% και είναι ανεξάρτητη της συγκέντρωσης της δοξορουβικίνης στο πλάσμα έως 1,1 μg/mL. Η δοξορουβικίνη δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος της υδροχλωρικής δοξορουβικίνης λιποσώματος δεν έχει καθοριστεί.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Αναγωγή Δύο Ηλεκτρονίων: Αυτή είναι η κύρια μεταβολική οδός της δοξορουβικίνης. Σε αυτή την οδό, η δοξορουβικίνη ανάγεται σε δοξορουβικινολόλη, μια δευτεροταγή αλκοόλη, από διάφορα ένζυμα, συμπεριλαμβανομένων των Αλκοολικής Αφυδρογονάσης [NADP(+)], Καρβονυλικής Ρεδουκτάσης [NADPH] 1, Καρβονυλικής Ρεδουκτάσης [NADPH] 3, και Αλδο-κετο Ρεδουκτάσης Οικογένεια 1 Μέλος C3.
Αναγωγή Ενός Ηλεκτρονίου: Η αναγωγή ενός ηλεκτρονίου διευκολύνεται από διάφορες οξειδοαναγωγάσες, κυτοζολικές και μιτοχονδριακές, για να σχηματιστεί ένα ριζικό ιόν δοξορουβικίνης-ημικινονικό. Αυτά τα ένζυμα περιλαμβάνουν μιτοχονδριακές και κυτοζολικές NADPH αφυδρογονάσες, ξανθινική οξειδάση και συνθάσες νιτρικού οξειδίου. Αυτός ο ημικινονικός μεταβολίτης μπορεί να επαναοξειδωθεί σε δοξορουβικίνη, αν και με την ταυτόχρονη παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και υπεροξειδίου του υδρογόνου. Είναι τα ROS που παράγονται μέσω αυτής της οδού που συμβάλλουν περισσότερο στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη δοξορουβικίνη, ιδιαίτερα την καρδιοτοξικότητα, παρά μέσω του σχηματισμού ημικινονικού ριζικού ιόντος της δοξορουβικίνης.
Απογλυκοζιδίωση: Αυτή είναι μια δευτερεύουσα μεταβολική οδός, καθώς αντιπροσωπεύει μόνο 1 έως 2% του μεταβολισμού της δοξορουβικίνης. Υπό την κατάλυση της κυτοπλασματικής NADPH κινονικής δεϋδρογενάσης, ξανθινικής οξειδάσης, NADPH-κυτοχρώματος P450 ρεδουκτάσης, η δοξορουβικίνη μπορεί είτε να αναχθεί σε δοξορουβικίνη δεοξυαγλυκόνη είτε να υδρολυθεί σε δοξορουβικίνη υδροξυαγλυκόνη.

Η μη ενθυλακωμένη δοξορουβικίνη μεταβολίζεται από αλδοκετορεδουκτάσες που εξαρτώνται από NADPH σε υδρόφιλο μεταβολίτη 13-υδροξυλο, τη δοξορουβικινολόλη, η οποία εμφανίζει αντινεοπλασματική δράση και είναι ο κύριος μεταβολίτης. Αυτές οι ρεδουκτάσες βρίσκονται στα περισσότερα, αν όχι σε όλα, τα κύτταρα, αλλά ιδιαίτερα στα ερυθροκύτταρα, στο ήπαρ και στους νεφρούς. Αν και δεν έχει καθοριστεί σαφώς, η δοξορουβικινολόλη φαίνεται επίσης να είναι η ομάδα που ευθύνεται για τις καρδιοτοξικές επιδράσεις του φαρμάκου. Έχουν αναφερθεί μη ανιχνεύσιμες ή χαμηλές συγκεντρώσεις στο πλάσμα (δηλ., 0,8-26,2 ng/mL) δοξορουβικινολόλης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 10 έως 50 mg/m2 υδροχλωρικής δοξορουβικίνης ως λιποσωμικό ενέσιμο σταθεροποιημένο με PEG· μένει να καθοριστεί εάν τέτοιες λιποσωμικά ενθυλακωμένες ανθρακυκλίνες είναι λιγότερο καρδιοτοξικές από το συμβατικό (μη ενθυλακωμένο) φάρμακο, και οι συνήθεις προφυλάξεις για το μη ενθυλακωμένο φάρμακο πρέπει επί του παρόντος να τηρούνται και για το λιποσωμικό παρασκεύασμα.

Οι σημαντικά μειωμένες ή απουσιάζουσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα του συνήθους κύριου μεταβολίτη της δοξορουβικίνης που παρατηρούνται με το λιποσωμικό ενέσιμο σταθεροποιημένο με PEG υποδηλώνουν ότι είτε το φάρμακο δεν απελευθερώνεται σημαντικά από τα λιποσώματα καθώς αυτά κυκλοφορούν είτε ότι απελευθερώνεται κάποια δοξορουβικίνη, αλλά ο ρυθμός αποβολής της δοξορουβικινολόλης υπερβαίνει κατά πολύ τον ρυθμό απελευθέρωσης· η υδροχλωρική δοξορουβικίνη ενθυλακωμένη σε λιποσώματα που δεν έχουν σταθεροποιηθεί με PEG μεταβολίζεται σε δοξορουβικινολόλη.

Άλλοι μεταβολίτες, οι οποίοι είναι θεραπευτικά ανενεργοί, περιλαμβάνουν τις αγλυκόνες με χαμηλή υδατοδιαλυτότητα, δοξορουβικινόνη (αδριαμυκινώνη) και 7-δεοξυδοξορουβικινόνη (17-δεοξυαδριαμυκινόνη), και συζεύξεις. Οι αγλυκόνες σχηματίζονται σε μικροσωμάτια μέσω NADPH-εξαρτώμενων, καταλυόμενων από ρεδουκτάση κυτοχρώματος, διάσπασης της μονάδας αμινοσακχάρου. Η ενζυμική αναγωγή της δοξορουβικίνης σε 7-δεοξυαγλυκόνες είναι σημαντική για την κυτταροτοξική δράση του φαρμάκου, καθώς οδηγεί σε υδροξυλικά ριζικά ιόντα που προκαλούν εκτεταμένη κυτταρική βλάβη και θάνατο. Με τη μη ενθυλακωμένη δοξορουβικίνη, περισσότερο από το 20% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα βρίσκεται ως μεταβολίτες ήδη από 5 λεπτά μετά τη δόση, 70% στα 30 λεπτά, 75% στις 4 ώρες και 90% στα 24 ώρες.

… Έχουν αναγνωριστεί τουλάχιστον 6 μεταβολίτες, ο κύριος εκ των οποίων είναι η αδριαμυνολόλη. Αυτό το προϊόν προκύπτει από την αναγωγή της κετονικής ομάδας στον C13 από ένα ένζυμο που βρίσκεται στα λευκοκύτταρα και τα ερυθροκύτταρα, και πιθανώς στους κακοήθεις ιστούς.

Η δοξορουβικίνη μετατρέπεται σε δοξορουβικινολόλη, σε αγλυκόνες και σε άλλα παράγωγα.

Για περισσότερα δεδομένα Μεταβολισμού/Μεταβολιτών (Πλήρη) για τη DOXORUBICIN (6 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.

Η δοξορουβικίνη μπορεί να υποβληθεί σε 3 μεταβολικές οδούς: αναγωγή ενός ηλεκτρονίου, αναγωγή δύο ηλεκτρονίων και απογλυκοζιδίωση. Ωστόσο, περίπου το ήμισυ της δόσης αποβάλλεται από τον οργανισμό αμετάβλητο. Η αναγωγή δύο ηλεκτρονίων αποδίδει δοξορουβικινολόλη, μια δευτεροταγή αλκοόλη. Αυτή η οδός θεωρείται η κύρια μεταβολική οδός. Η αναγωγή ενός ηλεκτρονίου διευκολύνεται από διάφορες οξειδοαναγωγάσες για να σχηματιστεί ένα ριζικό ιόν δοξορουβικίνης-ημικινονικό. Αυτά τα ένζυμα περιλαμβάνουν μιτοχονδριακές και κυτοζολικές NADPH αφυδρογονάσες, ξανθινική οξειδάση και συνθάσες νιτρικού οξειδίου. Η απογλυκοζιδίωση είναι μια δευτερεύουσα μεταβολική οδός (1-2% της δόσης υφίσταται αυτή την οδό). Οι παραγόμενοι μεταβολίτες είναι δεοξυαγλυκόνη ή υδροξυαγλυκόνη που σχηματίζονται μέσω αναγωγής ή υδρόλυσης αντίστοιχα. Ένζυμα που μπορεί να εμπλέκονται σε αυτή την οδό περιλαμβάνουν την ξανθινική οξειδάση, την NADPH-κυτοχρωμική P450 ρεδουκτάση και την κυτοζολική NADPH δεϋδρογενάση.

Οδός Απέκκρισης: 40% της δόσης εμφανίζεται στη χολή εντός 5 ημερών. 5-12% του φαρμάκου και των μεταβολιτών του εμφανίζεται στα ούρα κατά την ίδια χρονική περίοδο. <3% της δόσης που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν δοξορουβικινολόλη. Χρόνος Ημίσειας Ζωής: Τελικός χρόνος ημίσειας ζωής = 20 - 48 ώρες.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της δοξορουβικίνης κυμαίνεται από 20 ώρες έως 48 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής κατανομής της δοξορουβικίνης είναι περίπου 5 λεπτά. Για τη λιποσωμική μορφή, οι χρόνοι ημίσειας ζωής πρώτης και δεύτερης φάσης υπολογίστηκαν σε 4,7 ± 1,1 και 52,3 ± 5,6 ώρες αντίστοιχα για 10 mg/m2 δοξορουβικίνης σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της μη ενθυλακωμένης δοξορουβικίνης και των μεταβολιτών της μειώνονται με διφασικό ή τριφασικό τρόπο. Στην πρώτη φάση του τριφασικού μοντέλου, η μη ενθυλακωμένη δοξορουβικίνη μεταβολίζεται γρήγορα, πιθανώς μέσω φαινομένου πρώτης διόδου από το ήπαρ. Φαίνεται ότι ο περισσότερος από αυτόν τον μεταβολισμό ολοκληρώνεται πριν χορηγηθεί ολόκληρη η δόση. Στο τριφασικό μοντέλο, η μη ενθυλακωμένη δοξορουβικίνη και οι μεταβολίτες της κατανέμονται γρήγορα στον εξωαγγειακό χώρο με χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα περίπου 0,2-0,6 ώρες για τη δοξορουβικίνη και 3,3 ώρες για τους μεταβολίτες της. Αυτό ακολουθείται από σχετικά παρατεταμένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της δοξορουβικίνης και των μεταβολιτών της, πιθανώς αποτέλεσμα δέσμευσης στους ιστούς. Κατά τη διάρκεια της δεύτερης φάσης, ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα της μη ενθυλακωμένης δοξορουβικίνης είναι 16,7 ώρες και των μεταβολιτών της 31,7 ώρες. Στο διφασικό μοντέλο, ο αρχικός χρόνος ημίσειας ζωής κατανομής (t1/2) έχει αναφερθεί να είναι κατά μέσο όρο περίπου 5-10 λεπτά, και ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2) έχει αναφερθεί να είναι κατά μέσο όρο περίπου 30 ώρες.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα της ενθυλακωμένης λιποσωμικά υδροχλωρικής δοξορουβικίνης φαίνεται να μειώνονται με διφασικό τρόπο. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 10 έως 40 mg/m2 υδροχλωρικής δοξορουβικίνης ως λιποσωμικό ενέσιμο σε ασθενείς με σάρκωμα Kaposi σχετιζόμενο με AIDS, ο αρχικός χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα (t1/2 α) της δοξορουβικίνης κυμάνθηκε κατά μέσο όρο 3,76-5,2 ώρες, ενώ ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2 β) κυμάνθηκε κατά μέσο όρο 39,1-55 ώρες.

Ο αρχικός χρόνος ημίσειας ζωής κατανομής περίπου 5 λεπτών υποδηλώνει ταχεία πρόσληψη της δοξορουβικίνης από τους ιστούς, ενώ η αργή αποβολή της από τους ιστούς αντικατοπτρίζεται από έναν τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 20 έως 48 ωρών.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής T/2 στο πλάσμα της Αδριαμυκίνης είναι περίπου 17 ώρες σε ασθενή, ενώ αυτός των μεταβολιτών της είναι περίπου 32 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση MeSH

Χημικές Ουσίες: Παράγονται από μικροοργανισμούς, αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των νεοπλασμάτων.
Αναστολείς Τοποϊσομεράσης II: Ενώσεις που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE II. Σε αυτή την κατηγορία περιλαμβάνονται διάφοροι ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν τη μορφή της τοποϊσομεράσης II στα ευκαρυωτικά κύτταρα και ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν τη μορφή της τοποϊσομεράσης II στα προκαρυωτικά κύτταρα.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση FDA

80168379AG
DOXORUBICIN
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Τοποϊσομεράσης Ανθρακυκλίνης
Χημική Δομή [CS] - Ανθρακυκλίνες
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Τοποϊσομεράσης

Η Δοξορουβικίνη είναι ένας Αναστολέας Τοποϊσομεράσης Ανθρακυκλίνης. Ο μηχανισμός δράσης της δοξορουβικίνης είναι ως Αναστολέας Τοποϊσομεράσης.

DOXORUBICIN

Αναστολείς Τοποϊσομεράσης [MoA]; Ανθρακυκλίνες [CS]; Αναστολέας Τοποϊσομεράσης Ανθρακυκλίνης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

55 ώρες

DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

70%

DrugBank

Απέκκριση

Ήπαρ

DrugBank

science

Scientific Profile

CID

31703

Μοριακός τύπος

C27H29NO11

Μοριακό βάρος

543.5

IUPAC

(7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione

InChIKey

AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατηγοριοποίηση MeSH

Χημικές Ουσίες: Παράγονται από μικροοργανισμούς, αναστέλλουν ή εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των νεοπλασμάτων.
Αναστολείς Τοποϊσομεράσης II: Ενώσεις που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της DNA TOPOISOMERASE II. Σε αυτή την κατηγορία περιλαμβάνονται διάφοροι ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν τη μορφή της τοποϊσομεράσης II στα ευκαρυωτικά κύτταρα και ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ που στοχεύουν τη μορφή της τοποϊσομεράσης II στα προκαρυωτικά κύτταρα.

Σχετικά Εργαλεία

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Πολλαπλή Σκλήρυνση Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας / ΕΛΛΑΝΑ 2025