CINTEROL(cηντερολ)

Μηχανισμός δράσης

Η τολτεροδίνη είναι συναγωνιστικός, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων, που εμφανίζει επιλεκτικότητα για την ουροδόχο κύστη σε σύγκριση με τους σιελογόνους αδένες in vivo. Ένας από τους μεταβολίτες (το 5-υδροξυμεθυλο παράγωγο) της τολτεροδίνης εμφανίζει φαρμακολογική εικόνα δράσης όμοια με εκείνη της μητρικής ένωσης. Σε άτομα με έντονο μεταβολισμό, ο μεταβολίτης αυτός συμβάλλει σημαντικά στην θεραπευτική δράση της τολτεροδίνης (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Το αποτέλεσμα της θεραπείας μπορεί να αναμένεται εντός 4 εβδομάδων.

Στο πρόγραμμα Φάσης ΙΙΙ, το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μείωση των επεισοδίων ακράτειας επιτακτικού τύπου ανά εβδομάδα και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η μείωση των επεισοδίων ούρησης ανά 24ωρο και η αύξηση του μέσου αποβαλλόμενου όγκου ούρων ανά ούρηση. Αυτές οι παράμετροι απεικονίζονται στον ακόλουθο πίνακα.

Η επίδραση της θεραπείας με τολτεροδίνη SR 4 mg μια φορά ημερησίως μετά από 12 εβδομάδες, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (placebo). Απόλυτη μεταβολή και ποσοστιαία μεταβολή σε σύγκριση με την αρχή της θεραπείας. Διαφορά θεραπείας σε σύγκριση με το placebo: Εκτίμηση μέσης μεταβολής με την μέθοδο των Ελαχίστων Τετραγώνων και διάστημα εμπιστοσύνης 95%.

*) 97,5% διάστημα εμπιστοσύνης σύμφωνα με Bonferroni

Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, το 23,8% (121/507) στην ομάδα της τολτεροδίνης SR 4 mg και το 15,7% (80/508) στην ομάδα του placebo ανέφεραν ότι υποκειμενικά δεν παρουσίαζαν καθόλου ή παρουσίαζαν μόνο ελάχιστα προβλήματα κύστης.

Η δράση της τολτεροδίνης αξιολογήθηκε σε ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ουροδυναμικό έλεγχο κατά την αρχή της θεραπείας και, ανάλογα με το αποτέλεσμα του ουροδυναμικού ελέγχου, κατανεμήθηκαν στην ουροδυναμικά θετική ομάδα (κινητικού τύπου επιτακτική ούρηση) ή στην ουροδυναμικά αρνητική ομάδα (αισθητηριακού τύπου επιτακτική ούρηση). Στην κάθε ομάδα, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε τολτεροδίνη είτε εικονικό φάρμακο. Η μελέτη αυτή δεν έδωσε πειστικές αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα της τολτεροδίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με αισθητηριακού τύπου επιτακτική ούρηση.

Οι κλινικές επιδράσεις της τολτεροδίνης επί του διαστήματος QT μελετήθηκαν σε ΗΚΓ που ελήφθησαν σε περισσότερους από 600 ασθενείς υπό θεραπεία, περιλαμβανομένων ηλικιωμένων και ασθενών με προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο. Οι μεταβολές στο διάστημα QT δεν διέφεραν σε σημαντικό βαθμό μεταξύ της ομάδας του placebo και της ομάδας θεραπείας. Η επίδραση της τολτεροδίνης στην παράταση του διαστήματος QT διερευνήθηκε περαιτέρω σε 48 υγιείς εθελοντές, άνδρες και γυναίκες, ηλικίας 18 - 55 ετών, οι οποίοι έλαβαν τολτεροδίνη άμεσης αποδέσμευσης 2 mg δις ημερησίως και 4 mg δις ημερησίως. Τα αποτελέσματα (διορθωμένα κατά Fridericia) στη μέγιστη συγκέντρωση τολτεροδίνης (1 ώρα) έδειξαν μέσες αυξήσεις του διαστήματος QTc ίσες προς 5,0 και 11,8 msec για δόσεις τολτεροδίνης 2 mg δις ημερησίως και 4 mg δις ημερησίως αντίστοιχα, και 19,3 msec με την μοξιφλοξασίνη (400 mg) που χρησιμοποιήθηκε ως δραστικός ενεργός μάρτυρας. Ένα φαρμακοκινητικό/ φαρμακοδυναμικό μοντέλο υπολόγισε ότι οι αυξήσεις του διαστήματος QTc σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό (με ανεπάρκεια CYP2D6) που έλαβαν τολτεροδίνη 2 mg δις ημερησίως είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρούνται σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό που έλαβαν 4 mg δις ημερησίως. Και στις δύο δοσολογίες τολτεροδίνης, σε κανένα άτομο, ανεξαρτήτως της μεταβολικής του εικόνας, δεν υπερέβη τα 500 msec απόλυτου QTcF ή τα 60 msec μεταβολής από την αρχική τιμή, τιμές που θεωρούνται όρια (ουδοί) ιδιαίτερης σημασίας. Η δοσολογία των 4 mg δις ημερησίως αντιστοιχεί σε μέγιστη έκθεση (Cmax) τρεις φορές μεγαλύτερη εκείνης που επιτυγχάνεται με την υψηλότερη θεραπευτική δόση των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Τολτεροδίνης 4 mg.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν έχει αποδειχθεί. Διεξήχθηκαν δύο παιδιατρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές μελέτες φάσης 3 διάρκειας 12 εβδομάδων με την χρήση καψακίων τολτεροδίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης. Μελετήθηκαν συνολικά 710 παιδιατρικοί ασθενείς (486 σε αγωγή τολτεροδίνης και 224 σε αγωγή με εικονικό φάρμακο) ηλικίας 5-10 ετών με συχνουρία και επιτακτικού τύπου ακράτεια ούρων. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων σε οιαδήποτε από τις δύο μελέτες σε ό,τι αφορά αλλαγές από τις αρχικές τιμές σε ό, τι αφορά συνολικό αριθμό επεισοδίων ακράτειας/εβδομάδα (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά ειδικά για την σύνθεση αυτή

Τα σκληρά καψάκια τολτεροδίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης παρέχουν βραδύτερη απορρόφηση τολτεροδίνης από τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης. Σαν αποτέλεσμα αυτού, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό παρατηρούνται 4 (2-6) ώρες μετά την χορήγηση των καψακίων. Η φαινομενική περίοδος ημιζωής της τολτεροδίνης όταν χορηγείται με την μορφή καψακίου είναι περίπου 6 ώρες σε άτομο με εκτεταμένο μεταβολισμό και περίπου 10 ώρες σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό (με ανεπάρκεια CYP2D6). Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης επιτυγχάνονται εντός 4 ημερών μετά την χορήγηση των καψακίων. Δεν υπάρχει επίδραση της τροφής στην βιοδιαθεσιμότητα των καψακίων.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση η τολτεροδίνη υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ, που καταλύεται από CYP2D6 και που έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό του 5-υδροξυμεθυλο παραγώγου, μείζονος φαρμακολογικώς ισοδύναμου μεταβολίτη. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τολτεροδίνης είναι 17% σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό, που αποτελούν την πλειονότητα των ασθενών, και 65% σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό (με ανεπάρκεια CYP2D6).

Κατανομή

Η τολτεροδίνη και ο 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτης συνδέονται αρχικά με το οροζοβλεννοειδές. Τα αδέσμευτα κλάσματα είναι 3,7% και 36%, αντίστοιχα. Ο όγκος κατανομής της τολτεροδίνης είναι 113 l.

Αποβολή

Η τολτεροδίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ήπαρ μετά από του στόματος χορήγηση. Η κύρια μεταβολική οδός προάγεται με τη μεσολάβηση του πολυμορφικού ενζύμου CYP2D6 και οδηγεί στον σχηματισμό του 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτη. Περαιτέρω μεταβολισμός οδηγεί σε σχηματισμό 5-καρβοξυλικού οξέος και Ν-απαλκυλιωμένου 5-υδδροξυλικού οξέος, μεταβολιτών που αντιπροσωπεύουν το 51% και 29% αντίστοιχα των μεταβολιτών που ανακτώνται στα ούρα. Ένα υποσύνολο (περίπου 7%) του πληθυσμού στερείται της δράσης του CYP2D6. Η ταυτοποιηθείσα μεταβολική όδός για τα άτομα αυτά (με ανεπαρκή μεταβολισμό) είναι απαλκυλίωση μέσω του CYP3A4 σε Ν-απαλκυλιωμένη τολτεροδίνη, που δεν συμβάλλει στο κλινικό αποτέλεσμα. Ο υπόλοιπος πληθυσμός αναφέρεται ως άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό. Η συστηματική κάθαρση της τολτεροδίνης σε άτομα με εκτενή μεταβολισμό είναι περίπου 30 L/h. Σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό η μειωμένη κάθαρση οδηγεί σε σημαντικώς υψηλότερες συγκεντρώσεις τολτεροδίνης στον ορό (περίπου 7-πλάσιες) ενώ παρατηρούνται αμελητέες συγκεντρώσεις του 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτη.

Ο 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά δραστικός και ισοδύναμος με την τολτεροδίνη. Λόγω των διαφορών της τολτεροδίνης και του 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτη στα χαρακτηριστικά δέσμευσης με πρωτεΐνες, η έκθεση (AUC) σε μη δεσμευμένη τολτεροδίνη για άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό είναι παρόμοια με την συνδυασμένη έκθεση σε μη δεσμευμένη τολτεροδίνη και στον 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτη για ασθενείς με δραστικότητα CYP2D6 στους οποίους χορηγήθηκε το ίδιο δοσολογικό σχήμα. Η ασφάλεια, ανεκτότητα και κλινική ανταπόκριση είναι παρόμοιες ανεξάρτητα από τον φαινότυπο.

Η απέκκριση ραδιενέργειας μετά από χορήγηση [14C]-τολτεροδίνης είναι περίπου 77% στα ούρα και 17% στα κόπρανα. Λιγότερο από 1% της δόσης ανακτάται ως αμετάβλητο φάρμακο και περίπου 4% ως 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτης. Ο καρβοξυλιωμένος μεταβολίτης και ο αντίστοιχος απαλκυλιωμένος μεταβολίτης αντιστοιχούν περίπου στο 51% και 29% της ποσότητας που ανακτάται στα ούρα, αντίστοιχα.

Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική στο εύρος θεραπευτικής δοσολογίας.

Ειδικές ομάδες ασθενών

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια: Διαπιστώνεται περίπου δύο φορές υψηλότερη έκθεση σε αδέσμευτη τολτεροδίνη και στον 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτη σε άτομα με κίρρωση του ήπατος (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: Η μέση έκθεση σε αδέσμευτη τολτεροδίνη και τον 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτη της είναι διπλάσια σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση ινουλίνης GFR 30 ml/min). Τα επίπεδα άλλων μεταβολιτών στο πλάσμα ήταν σαφώς (έως και 12-πλάσια) αυξημένα στους ασθενείς αυτούς. Η κλινική σημασία της αυξημένης έκθεσης σε αυτούς τους μεταβολίτες είναι άγνωστη. Δεν υπάρχουν στοιχεία για την περίπτωση ήπιας ως μέτριας νεφρικής ανεπάρκειας (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις). Παιδιατρικοί ασθενείς: Η έκθεση στην φαρμακολογικά δραστική ουσία σε mg δόσης είναι παρόμοια σε ενηλίκους και εφήβους. Η μέση έκθεση στην φαρμακολογικά δραστική ουσία ανά mg δόσης είναι περίπου διπλάσια σε παιδιά μεταξύ 5-10 ετών απ’ ότι σε ενηλίκους (βλ. Δοσολογία και Φαρμακοδυναμικές).

Μηχανισμός δράσης Η τολτεροδίνη είναι συναγωνιστικός, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων, που εμφανίζει επιλεκτικότητα για την ουροδόχο κύστη σε σύγκριση με τους σιελογόνους αδένες in vivo. Ένας από τους μεταβολίτες (το 5-υδροξυμεθυλο…

Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά ειδικά για την σύνθεση αυτή Τα σκληρά καψάκια τολτεροδίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης παρέχουν βραδύτερη απορρόφηση τολτεροδίνης από τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης. Σαν αποτέλεσμα αυτού, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό…