DOPTELET

Μηχανισμός δράσης

H αβατρομβοπάγη είναι ένας από στόματος δραστικός, μικρομοριακός αγωνιστής του υποδοχέα της θρομβοποιητίνης (TPO) που διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των μεγακαρυοκυττάρων από προγονικά κύτταρα μυελού των οστών, με αποτέλεσμα αυξημένη παραγωγή αιμοπεταλίων. Η αβατρομβοπάγη δεν ανταγωνίζεται την TPO για την πρόσδεση στον υποδοχέα της TPO και έχει αθροιστική επίδραση στην παραγωγή αιμοπεταλίων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Δοκιμές στη χρόνια ηπατική νόσο Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αβατρομβοπάγης για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με χρόνια ηπατική νόσο και αριθμό αιμοπεταλίων ˂ 50 × 10^9/l που επρόκειτο να υποβληθούν σε προγραμματισμένη επέμβαση μελετήθηκε σε 2 πανομοιότυπα σχεδιασμένες πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές φάσης 3 (ADAPT-1 και ADAPT-2). Σε κάθε δοκιμή, οι ασθενείς κατανεμήθηκαν στην κοόρτη χαμηλού αριθμού αιμοπεταλίων (˂ 40 × 10^9/l) ή στην κοόρτη υψηλού αριθμού αιμοπεταλίων (≥ 40 έως ˂ 50 × 10^9/l) με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων τους κατά τη μέτρηση αναφοράς. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 είτε σε αβατρομβοπάγη είτε σε εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς στην κοόρτη χαμηλού αριθμού αιμοπεταλίων έλαβαν 60 mg αβατρομβοπάγης ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες και οι ασθενείς στην κοόρτη υψηλού αριθμού αιμοπεταλίων έλαβαν 40 mg αβατρομβοπάγης ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες. Οι επιλεγμένοι ασθενείς ήταν προγραμματισμένο να υποβληθούν στην επέμβασή τους (επεμβάσεις χαμηλού κινδύνου αιμορραγίας, όπως ενδοσκόπηση και κολονοσκόπηση, (60,8%)· μετρίου κινδύνου αιμορραγίας, όπως βιοψία ήπατος και χημειοεμβολισμός για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (ΗΚΚ) (17,2%)· ή υψηλού κινδύνου αιμορραγίας, όπως οδοντιατρικές επεμβάσεις και καυτηρίαση με ραδιοσυχνότητες (22,1%)) 5 έως 8 ημέρες μετά την τελευταία δόση της θεραπείας. Οι πληθυσμοί ασθενών ήταν παρόμοιοι στις κοόρτες χαμηλής και υψηλής τιμής αναφοράς αριθμού αιμοπεταλίων και αποτελούνταν από 66% άνδρες και 35% γυναίκες· είχαν διάμεση ηλικία 58 έτη και ήταν το 61% λευκοί, 34% Ασιάτες και 3% μαύροι. Συνολικά 24,8% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών, 4,6% ηλικίας ≥ 75 ετών και μόνο 1 (0,2%) ηλικίας ≥ 85 ετών. Οι βαθμολογίες MELD των ασθενών κυμαίνονταν από < 10 (37,5%), 10 έως 14 (46,3%) και από > 14 έως < 24 (16,2%), και συμπεριλάμβαναν ασθενείς με κατηγορία CTP A (56,4%), κατηγορία B (38,1%) και κατηγορία C (5,6%). Στην ADAPT-1, τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 231 ασθενείς: 149 ασθενείς στην ομάδα της αβατρομβοπάγης και 82 ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην κοόρτη χαμηλής τιμής αναφοράς αριθμού αιμοπεταλίων, ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων για την ομάδα που έλαβε αβατρομβοπάγη ήταν 31,1 × 10^9/l και για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο 30,7 × 10^9/l. Στην κοόρτη υψηλής τιμής αναφοράς αριθμού αιμοπεταλίων, ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων για τους ασθενείς που έλαβαν αβατρομβοπάγη ήταν 44,3 × 10^9/l και για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο 44,9 × 10^9/l. Στην ADAPT-2, τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 204 ασθενείς: 128 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με αβατρομβοπάγη και 76 ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο. Στην κοόρτη χαμηλής τιμής αναφοράς αριθμού αιμοπεταλίων, ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων για την ομάδα που έλαβε αβατρομβοπάγη ήταν 32,7 × 10^9/l και για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο 32,5 × 10^9/l. Στην κοόρτη υψηλής τιμής αναφοράς αριθμού αιμοπεταλίων, ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων για τους ασθενείς που έλαβαν αβατρομβοπάγη ήταν 44,3 × 10^9/l και για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο ήταν 44,5 × 10^9/l. Ως ανταποκρινόμενοι ορίστηκαν οι ασθενείς που δεν χρειάστηκαν μετάγγιση αιμοπεταλίων ή επέμβαση διάσωσης για αιμορραγία μετά την τυχαιοποίηση και έως και 7 ημέρες μετά από μια προγραμματισμένη επέμβαση. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 5.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα για την αποτελεσματικότητα ανά κοόρτη αριθμού αιμοπεταλίων και ομάδα θεραπείας - ADAPT-1 και ADAPT-2

Μια μετρούμενη αύξηση του αριθμού αιμοπεταλίων με τον χρόνο παρατηρήθηκε και στις δύο ομάδες θεραπείας με αβατρομβοπάγη, η οποία άρχισε την ημέρα 4 μετά τη χορήγηση της δόσης, παρουσίασε κορυφή την ημέρα 10-13 και επέστρεψε σε τιμές κοντά στην τιμή αναφοράς έως την ημέρα 35 (εικόνα 1). Ο μέσος αριθμός αιμοπεταλίων παρέμεινε μεγαλύτερος ή ίσος των 50 × 10^9/l την ημέρα 17 (επίσκεψη 5).

Δοκιμές στη χρόνια άνοση θρομβοπενία Η αποτελεσματικότητα του Αβατρομβοπάγη σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία αξιολογήθηκε σε μια Φάσης 3, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή (Δοκιμή 302). Οι ασθενείς είχαν προγενέστερα λάβει μία ή περισσότερες προηγούμενες θεραπείες για χρόνια άνοση θρομβοπενία και είχαν μέσο όρο αριθμών αιμοπεταλίων προκαταρκτικού ελέγχου και τιμής αναφοράς < 30 × 10^9/l. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν κεντρικά με βάση την κατάσταση σπληνεκτομής, τον αριθμό αιμοπεταλίων τιμής αναφοράς (≤ 15 ή > 15 × 10^9/l) και τη χρήση συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος για χρόνια άνοση θρομβοπενία και, στη συνέχεια, τυχαιοποιήθηκαν (2:1) για να λάβουν είτε αβατρομβοπάγη είτε εικονικό φάρμακο για 6 μήνες. Οι ασθενείς έλαβαν δόση έναρξης 20 mg μία φορά την ημέρα, με επακόλουθη τιτλοποίηση των δόσεων με βάση την απόκριση των αιμοπεταλίων. Επιπλέον, οι ασθενείς μπορούσαν να μειώσουν βαθμιαία τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για ITP και να λάβουν θεραπείες διάσωσης σύμφωνα με το τοπικό πρότυπο περίθαλψης. Πάνω από το ήμισυ όλων των ασθενών σε κάθε ομάδα θεραπείας είχαν ≥ 3 προηγούμενες θεραπείες για ITP, ενώ το 29% των ασθενών σε εικονικό φάρμακο και το 34% των ασθενών σε αβατρομβοπάγη είχαν προηγούμενη σπληνεκτομή. Σαράντα εννέα ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, 32 σε αβατρομβοπάγη και 17 σε εικονικό φάρμακο, με παρόμοιους μέσους [SD] αριθμούς αιμοπεταλίων τιμής αναφοράς στις 2 ομάδες θεραπείας (14,1 [8,6] × 10^9/l και 12,7 [7,8] × 10^9/l, αντίστοιχα). Η διάμεση ηλικία ήταν 44 έτη, 63% ήταν γυναίκες και 94% ήταν λευκοί, 4% Ασιάτες και 2% μαύροι. Ένα σύνολο 8,2% των ασθενών ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών και κανένας ασθενής δεν ήταν ηλικίας ≥ 75 ετών. Η διάμεση διάρκεια έκθεσης ήταν 26 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν αβατρομβοπάγη και 6 εβδομάδες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας σε αυτήν τη δοκιμή ήταν ο αθροιστικός αριθμός εβδομάδων στις οποίες ο αριθμός αιμοπεταλίων ήταν ≥ 50 × 10^9/l κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 6 μηνών σε απουσία θεραπείας διάσωσης. Οι ασθενείς που έλαβαν αβατρομβοπάγη είχαν μεγαλύτερη διάρκεια αριθμών αιμοπεταλίων ≥ 50 × 10^9/l σε απουσία θεραπείας διάσωσης από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (διάμεση τιμή 12,4 [0, 25] έναντι 0 [0, 2] εβδομάδες, αντίστοιχα, p < 0,0001) (βλ. Πίνακα 6).

Πίνακας 6: Αθροιστικός αριθμός εβδομάδων απόκρισης αιμοπεταλίων - Δοκιμή 302

Επιπλέον, ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα θεραπείας με αβατρομβοπάγη είχαν αριθμούς αιμοπεταλίων ≥ 50 × 10^9/l κατά την Ημέρα 8 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (21/32· 66% έναντι 0/17· 0,0%, αντίστοιχα· 95% CI (47, 86)· p < 0,0001). Παρ’ ότι λίγοι συμμετέχοντες λάμβαναν συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα για ITP στη γραμμή αναφοράς, ένα μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα θεραπείας με αβατρομβοπάγη είχαν μείωση στη χρήση συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για ITP από τη γραμμή αναφοράς σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (5/15· 33% έναντι 0/7· 0,0%, αντίστοιχα· 95% CI (12, 62)· p = 0,1348).

Μελέτη εμμένουσας ή χρόνιας άνοσης θρομβοπενίας σε παιδιατρικούς ασθενείς Η αποτελεσματικότητα του Αβατρομβοπάγη αξιολογήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας ≥ 1 έως < 18 ετών με εμμένουσα ή χρόνια άνοση θρομβοπενία σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή. Μια τυχαιοποιημένη φάση θεραπείας 12 εβδομάδων (βασική φάση) ακολουθήθηκε από μια προαιρετική φάση επέκτασης, κατά την οποία όλοι οι ασθενείς έλαβαν αβατρομβοπάγη. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν λάβει διάγνωση πρωτοπαθούς ITP για ≥ 6 μήνες και να έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση σε τουλάχιστον μία προηγούμενη θεραπεία. Στη μελέτη εντάχθηκαν 75 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1 αβατρομβοπάγη: εικονικό φάρμακο σε 3 ηλικιακές κοόρτεις: ηλικίας ≥ 12 έως < 18 ετών (n = 29)· ηλικίας ≥ 6 έως < 12 ετών (n = 28)· και ηλικίας ≥ 1 έως < 6 ετών (n = 18). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεγάλης διάρκειας απόκριση αιμοπεταλίων, οριζόμενη ως το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν τουλάχιστον 6 από τους 8 εβδομαδιαίους αριθμούς αιμοπεταλίων ≥ 50 × 10^9/l κατά τη διάρκεια των τελευταίων 8 εβδομάδων της περιόδου θεραπείας 12 εβδομάδων στη βασική φάση σε απουσία φαρμάκων διάσωσης. Το εναλλακτικό πρωτεύον καταληκτικό σημείο (που αναλύθηκε ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο) ήταν η απόκριση αιμοπεταλίων, που ορίστηκε ως το ποσοστό συμμετεχόντων που πέτυχαν τουλάχιστον 2 διαδοχικές αξιολογήσεις αιμοπεταλίων ≥ 50 × 10^9/l στη βασική φάση σε απουσία φαρμάκων διάσωσης.

Πίνακας 7: Μεγάλης διάρκειας απόκριση αιμοπεταλίων και απόκριση αιμοπεταλίων - Δοκιμή φάσης 3 σε παιδιατρικούς ασθενείς με εμμένουσα ή χρόνια ITP

Το ποσοστό συμμετεχόντων που απαιτούσαν θεραπεία διάσωσης ήταν σημαντικά χαμηλότερο (p = 0,0008) στην ομάδα αβατρομβοπάγης (7,4%) από ό,τι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου (42,9%).

Απορρόφηση

Τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου μετά από χορήγηση αβατρομβοπάγης από στόματος χαρακτηρίζονταν από μικρή χρονική υστέρηση (0,5 - 0,75 ωρών) με μέγιστη έκθεση 6 - 8 ώρες μετά τη δόση. Σε μια δοκιμή φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων σε υγιείς εθελοντές, η σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε έως την ημέρα 5 της χορήγησης της δόσης. Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές ανοικτής επισήμανσης, διασταυρούμενης μετάβασης, πανομοιότυπου σχεδιασμού πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς συμμετέχοντες, προκειμένου να αξιολογηθούν οι επιπτώσεις της τροφής υψηλής και χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά στη διακύμανση της βιοδιαθεσιμότητας και της φαρμακοκινητικής της αβατρομβοπάγης. Η χορήγηση με οποιονδήποτε εκ των δύο τύπων τροφής δεν είχε κλινικά σημαντικές επιπτώσεις στον ρυθμό (Cmax) ή στην έκταση (AUC) της έκθεσης στην αβατρομβοπάγης. Ωστόσο, υπήρξε σημαντική μείωση (κατά περίπου 50%) στη διακύμανση των AUC και Cmax της αβατρομβοπάγης μεταξύ συμμετεχόντων και για τον ίδιο συμμετέχοντα, όταν χορηγήθηκε με τροφή (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Αλληλεπίδραση με τροφές

Η συγχορήγηση της αβατρομβοπάγης με τροφή είτε υψηλής είτε χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν είχε ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικές μεταβολές στον ρυθμό ή στην έκταση της απορρόφησης της αβατρομβοπάγης. Ωστόσο, η χορήγηση της αβατρομβοπάγης με τροφή τόσο υψηλής όσο και χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε τη φαρμακοκινητική διακύμανση της αβατρομβοπάγης μεταξύ συμμετεχόντων και για τον ίδιο συμμετέχοντα κατά 50% περίπου. Συνεπώς, συνιστάται η αβατρομβοπάγη να χορηγείται με τροφή (βλ. Δοσολογία).

Κατανομή

Δοκιμές in vitro υποδεικνύουν ότι η αβατρομβοπάγη προσδένεται σε μεγάλο βαθμό στις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος (> 96%). Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της αβατρομβοπάγης σε ασθενείς με θρομβοπενία και χρόνια ηπατική νόσο με βάση πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής είναι περίπου 180 l και ο φαινόμενος όγκος κατανομής με ασθενείς με χρόνια άνοση θρομβοπενία είναι περίπου 235 l, υποδεικνύοντας ότι η αβατρομβοπάγη κατανέμεται εκτενώς.

Βιομετασχηματισμός

Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της αβατρομβοπάγης μεσολαβείται κυρίως από τα CYP2C9 και CYP3A4. Η αβατρομβοπάγη αποτελεί υπόστρωμα για την μεσολαβούμενη από την p-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) μεταφορά, παρόλο που δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές διαφορές στις αυξήσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων, όταν η αβατρομβοπάγη χορηγείται με έναν ισχυρό αναστολέα της P-gp. Με βάση δοκιμές in vitro, δεν αναμένεται άλλες πρωτεΐνες μεταφοράς (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 και OAT3) να παίζουν σημαντικό ρόλο στη διάθεση της αβατρομβοπάγης.

Πίνακας 8: Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις: Μεταβολές της φαρμακοκινητικής της αβατρομβοπάγης παρουσία συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος

• στη σταθεροποιημένη κατάσταση, εκτός για την κυκλοσπορίνη, η οποία χορηγήθηκε ως μεμονωμένη δόση

Επίδραση της αβατρομβοπάγης

Η αβατρομβοπάγη δεν αναστέλλει τα CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A, δεν επάγει τα CYP1A, CYP2B6, CYP2C και CYP3A και επάγει ασθενώς τα CYP2C8 και CYP2C9 in vitro. Η αβατρομβοπάγη αναστέλλει τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT) 1 και 3 και την πρωτεΐνη ανθεκτικότητας στον καρκίνο του μαστού (BCRP), αλλά όχι το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1 και 1B3 και τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OCT) 2 in vitro.

Επίδραση των πρωτεϊνών μεταφοράς

Η αβατρομβοπάγη αποτελεί υπόστρωμα για τη μεσολαβούμενη από την P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) μεταφορά (βλ. πίνακα 8). Η αβατρομβοπάγη αποτελεί υπόστρωμα για τα OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 και OAT3.

Αποβολή

Η κυριαρχούσα οδός απέκκρισης της αβατρομβοπάγης είναι μέσω των κοπράνων. Μετά από χορήγηση μεμονωμένης δόσης 20 mg 14C-αβατρομβοπάγης σε υγιείς άνδρες εθελοντές, το 88% της δόσης ανακτήθηκε στα κόπρανα και το 6% στα ούρα. Από το 88% του σχετιζόμενου με το φάρμακο υλικού που ανακτήθηκε στα κόπρανα, το 77% ταυτοποιήθηκε ως μητρική ουσία (34%) και ως 4-υδροξυλιωμένος μεταβολίτης (44%). Δεν ανιχνεύθηκαν μεταβολίτες της αβατρομβοπάγης στο πλάσμα. Η μέση ημιζωή (%CV) για την αποβολή της αβατρομβοπάγης από το πλάσμα είναι περίπου 19 ώρες (19%). Ο μέσος (%CV) της κάθαρσης της αβατρομβοπάγης εκτιμάται σε 6,9 l/ώρα (29%).

Γραμμικότητα

Η αβατρομβοπάγη επέδειξε ανάλογη της δόσης φαρμακοκινητική μετά από μεμονωμένες δόσεις από 10 mg (0,5 φορές τη χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση) έως 80 mg (1,3 φορές την υψηλότερη εγκεκριμένη δόση).

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι Η πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής των συγκεντρώσεων πλάσματος της αβατρομβοπάγης από κλινικές δοκιμές με υγιείς συμμετέχοντες και ασθενείς με θρομβοπενία οφειλόμενη σε χρόνια ηπατική νόσο ή υγιείς συμμετέχοντες και ασθενείς με ITP, που συμπεριέλαβαν 11% (84/787) και 4% (24/577) του πληθυσμού της δοκιμής ηλικίας ≥ 65 ετών, αντίστοιχα, υπέδειξαν ότι οι εκθέσεις στην αβατρομβοπάγη δεν επηρεάζονται από την ηλικία (βλ. Δοσολογία).

Φυλετικές ή εθνικές ομάδες Η πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής των συγκεντρώσεων πλάσματος της αβατρομβοπάγης από κλινικές δοκιμές με υγιείς συμμετέχοντες, ασθενείς με θρομβοπενία οφειλόμενη σε χρόνια ηπατική νόσο και ασθενείς με ITP υπέδειξαν ότι οι εκθέσεις στην αβατρομβοπάγης ήταν παρόμοιες σε όλες τις διαφορετικές φυλές που μελετήθηκαν.

Νεφρική δυσλειτουργία Δοκιμές στον άνθρωπο κατέδειξαν ότι η νεφρική οδός δεν αποτελεί μείζον μονοπάτι αποβολής ούτε της αμετάβλητης αβατρομβοπάγης ούτε του μεταβολίτη της. Με βάση το γνωστό μεταβολικό προφίλ της αβατρομβοπάγης και το γεγονός ότι μόνο 6% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα, η πιθανότητα επιδράσεων της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική της αβατρομβοπάγης θεωρείται πολύ χαμηλή (βλ. Δοσολογία και Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής της αβατρομβοπάγης σε υγιείς συμμετέχοντες και συμμετέχοντες με θρομβοπενία οφειλόμενη σε χρόνια ηπατική νόσο υπέδειξαν παρόμοιες εκθέσεις μεταξύ υγιών συμμετεχόντων και συμμετεχόντων με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CrCL ≥ 30 ml/min, Cockcroft-Gault). Η φαρμακοκινητική και η φαρμακοδυναμική της αβατρομβοπάγης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 30 ml/min, Cockcroft-Gault), συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που χρειάζονται αιμοδιύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία Μια πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής αξιολόγησε της εκθέσεις πλάσματος στην αβατρομβοπάγης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία με βάση τις βαθμολογίες κατά το μοντέλο ηπατικής νόσου τελικού σταδίου (MELD) και τις βαθμολογίες κατά Child-Turcotte-Pugh. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στις εκθέσεις στην αβατρομβοπάγη μεταξύ ασθενών με βαθμολογίες Child-Turcotte-Pugh (εύρους = 5 έως 12) ή MELD (εύρους = 4 έως 23) και υγιών συμμετεχόντων. Η έκθεση πλάσματος στην αβατρομβοπάγη ήταν συγκρίσιμη σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο δευτεροπαθή σε ιική ηπατίτιδα (n = 242), μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα (n = 45) και αλκοολική ηπατοπάθεια (n = 49) στις βασικές δοκιμές φάσης 3 και επίσης συγκρίσιμη με αυτή σε υγιείς συμμετέχοντες (n = 391). Λόγω των περιορισμένων διαθέσιμων πληροφοριών, η αβατρομβοπάγη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς κατηγορίας C κατά Child-Pugh, μόνο εάν το αναμενόμενο όφελος υπερσκελίζει τους αναμενόμενους κινδύνους.

Μηχανισμός δράσης H αβατρομβοπάγη είναι ένας από στόματος δραστικός, μικρομοριακός αγωνιστής του υποδοχέα της θρομβοποιητίνης (TPO) που διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των μεγακαρυοκυττάρων από προγονικά κύτταρα μυελού των οστών, με…

Απορρόφηση Τα προφίλ συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου μετά από χορήγηση αβατρομβοπάγης από στόματος χαρακτηρίζονταν από μικρή χρονική υστέρηση (0,5 - 0,75 ωρών) με μέγιστη έκθεση 6 - 8 ώρες μετά τη δόση. Σε μια δοκιμή φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων σε…