ENZALUTAMIDE
Ενζαλουταμίδη
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB04.
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
R99 Άλλες αδιευκρίνιστες αιτίες νοσηρότητας
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Βιοχημική υποτροπή
-
C61 Κακοήθης νεοπλασία του προστάτη
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Μεταστατικός καρκίνος του προστάτη ανθεκτικός στον ευνουχισμό · Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη · Μη μεταστατικός καρκίνος του προστάτη ανθεκτικός στον ευνουχισμό · Μη μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από του στόματος
- Χορήγηση: εφάπαξ από του στόματος ημερήσια δόση
- Δόση έναρξης: 160 mg
- Τιτλοποίηση: Εάν ένας ασθενής εμφανίσει τοξικότητα Βαθμού ≥ 3 ή μία μη ανεκτή ανεπιθύμητη ενέργεια, η δόση πρέπει να διακόπτεται για μία εβδομάδα ή έως ότου τα συμπτώματα βελτιωθούν σε Βαθμό ≤ 2, και στη συνέχεια να επαναληφθεί η ίδια ή μία μειωμένη δόση (120 mg ή 80 mg), εάν αυτό αιτιολογείται. Εάν στους ασθενείς πρέπει να συγχορηγηθεί ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2C8, η δόση της ενζαλουταμίδης πρέπει να μειωθεί στα 80 mg μία φορά ημερησίως. Εάν η συγχορήγηση του ισχυρού αναστολέα του CYP2C8 διακοπεί, η δόση της ενζαλουταμίδης πρέπει να επιστρέψει στη δόση που χρησιμοποιούνταν πριν από την έναρξη του ισχυρού αναστολέα του CYP2C8.
-
ΕνήλικεςΔόση160 mgΩς εφάπαξ ημερήσια δόση.
-
Ασθενείς με CRPC ή mHSPCΟ φαρμακευτικός ευνουχισμός με ένα ανάλογο LHRH θα πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
-
Ασθενείς με nmHSPC με BCR υψηλού κινδύνουΔόση160 mgΜε ή χωρίς ανάλογο LHRH. Η θεραπεία μπορεί να ανασταλεί εφόσον δεν είναι δυνατή η ανίχνευση του PSA (< 0,2 ng/ml) μετά από 36 εβδομάδες θεραπείας και να αρχίσει ξανά όταν το PSA αυξηθεί σε ≥ 2,0 ng/ml (με ριζική προστατεκτομή) ή ≥ 5,0 ng/ml (με ακτινοθεραπεία). Εάν το PSA είναι ανιχνεύσιμο (≥ 0,2 ng/ml) μετά από 36 εβδομάδες θεραπείας, η θεραπεία θα πρέπει να συνεχιστεί.
-
Ασθενείς με τοξικότητα Βαθμού ≥ 3 ή μη ανεκτή ανεπιθύμητη ενέργειαΔόση120 mg ή 80 mgΗ δόση πρέπει να διακόπτεται για μία εβδομάδα ή έως ότου τα συμπτώματα βελτιωθούν σε Βαθμό ≤ 2, και στη συνέχεια να επαναληφθεί η ίδια ή μία μειωμένη δόση.
-
Ασθενείς που συγχορηγούνται με ισχυρούς αναστολείς CYP2C8Δόση80 mgΗ δόση της ενζαλουταμίδης πρέπει να μειωθεί στα 80 mg μία φορά ημερησίως. Εάν ο αναστολέας διακοπεί, η δόση πρέπει να επανέλθει στην αρχική.
-
Ηλικιωμένοι ασθενείςΔεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ήπια, μέτρια ή σοβαρή)Δεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΔεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης.
-
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή νεφροπάθεια τελικού σταδίουΣυνιστάται προσοχή.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΔεν υπάρχει σχετική χρήση. Η ένδειξη αφορά σε ενήλικες άνδρες.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
ΚύησηΠληθυσμόςΓυναίκες που είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Επιληπτικές κρίσειςΗ απόφαση για τη συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς που εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις πρέπει να λαμβάνεται ανά περίπτωση.
-
Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας (PRES)σπάνιεςΠληθυσμόςασθενείς που λαμβάνουν ενζαλουταμίδηΣυνιστάται διακοπή της ενζαλουταμίδης σε ασθενείς που αναπτύσσουν PRES.
-
Δευτερογενείς κύριες κακοήθειεςΠληθυσμόςασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδηΟι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται άμεσα το γιατρό τους εάν παρατηρήσουν σημάδια γαστρεντερικής αιμορραγίας, μακροσκοπική αιματουρία ή άλλα συμπτώματα όπως δυσουρία ή επιτακτική ανάγκη ούρησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ενζαλουταμίδη.
-
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόνταΑνασκόπηση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να διεξάγεται κατά την έναρξη της θεραπείας με ενζαλουταμίδη. Η ταυτόχρονη χρήση της ενζαλουταμίδης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι ευαίσθητα υποστρώματα πολλών μεταβολικών ενζύμων ή μεταφορείς πρέπει γενικά να αποφεύγεται εάν η θεραπευτική τους δράση είναι μεγάλης σημασίας για τον ασθενή, και εάν οι προσαρμογές της δόσης δεν μπορούν εύκολα να πραγματοποιηθούν βάσει της παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας ή των συγκεντρώσεων στο πλάσμα.
-
Συγχορήγηση με βαρφαρίνη και αντιπηκτικά ομοιάζοντα με κουμαρίνηΠρέπει να αποφεύγεται.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργίαΑπαιτείται προσοχή.
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργίαΠληθυσμόςασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
-
Πρόσφατη καρδιαγγειακή νόσοςΠληθυσμόςασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου (κατά τους τελευταίους 6 μήνες) ή ασταθή στηθάγχη (κατά τους τελευταίους 3 μήνες), καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας ΙΙΙ ή IV κατά New York Heart Association (NYHA) εκτός αν το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) ≥ 45%, βραδυκαρδία ή μη ελεγχόμενη υπέρτασηΠρέπει να λαμβάνεται υπόψη αν η ενζαλουταμίδη συνταγογραφείται σε αυτούς τους ασθενείς.
-
Παράταση του διαστήματος QTΠληθυσμόςασθενείς με ιστορικό ή ύπαρξη παραγόντων κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να παρατείνουν το διάστημα QTΟι θεράποντες γιατροί πρέπει να αξιολογούν το ισοζύγιο οφέλους-κινδύνου συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας για εμφάνιση κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) πριν την έναρξη της ενζαλουταμίδης.
-
Ταυτόχρονη χρήση με κυτταροτοξική χημειοθεραπείαΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ταυτόχρονης χρήσης της ενζαλουταμίδης με κυτταροτοξική χημειοθεραπεία δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν μπορεί να αποκλειστεί μια αύξηση εμφάνισης ουδετεροπενίας επαγόμενης από τη ντοσεταξέλη.
-
Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρεςΠληθυσμόςΑσθενείςΟι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημάδια και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν εκδηλωθούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτή την αντίδραση, η ενζαλουταμίδη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί το ενδεχόμενο κατάλληλης εναλλακτικής θεραπείας.
-
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας
-
Enzalutamide/Ενζαλουταμίδη ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με nmHSPC με BCR υψηλού κινδύνουΠληθυσμόςασθενείς με nmHSPC με υψηλού κινδύνου BCRΤο Enzalutamide/Ενζαλουταμίδη σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων θεωρείται η προτιμότερη θεραπευτική επιλογή εκτός από τις περιπτώσεις στις οποίες η προσθήκη θεραπείας στέρησης ανδρογόνων μπορεί να οδηγήσει σε μη αποδεκτή τοξικότητα ή κίνδυνο.
-
Έκδοχα (Νάτριο)Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Ισχυροί αναστολείς CYP2C8 (π.χ. γεμφιβροζίλη)προσοχήΑύξηση της AUC της ενζαλουταμίδης κατά 326% και μείωση Cmax κατά 18%. Για το σύνολο της αδέσμευτης ενζαλουταμίδης με τον αδέσμευτο ενεργό μεταβολίτη, αύξηση AUC κατά 77% και μείωση Cmax κατά 19%.ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται ή να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Εάν συγχορηγηθεί, η δόση ενζαλουταμίδης πρέπει να μειωθεί σε 80 mg μία φορά ημερησίως.
-
Ισχυροί αναστολείς CYP3A4 (π.χ. ιτρακοναζόλη)παρακολούθησηΑύξηση της AUC της ενζαλουταμίδης κατά 41%, Cmax αμετάβλητη. Για το σύνολο της αδέσμευτης ενζαλουταμίδης με τον αδέσμευτο ενεργό μεταβολίτη, αύξηση AUC κατά 27% και Cmax αμετάβλητη.ΣύστασηΔεν είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης.
-
Επαγωγείς CYP2C8 και CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη)παρακολούθησηΜείωση της AUC της ενζαλουταμίδης μαζί με τον ενεργό μεταβολίτη της κατά 37%, Cmax αμετάβλητη.ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Υποστρώματα CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ή UGT1A1 (π.χ. μιδαζολάμη, S-βαρφαρίνη, ομεπραζόλη, φαιντανύλη, τραμαδόλη, κλαριθρομυκίνη, δοξυκυκλίνη, καμπαζιταξέλη, καρβαμαζεπίνη, κλοναζεπάμη, φαινυτοΐνη, πριμιδόνη, βαλπροϊκό οξύ, αλοπεριδόλη, ασενοκουμαρόλη, κλοπιδογρέλη, βισοπρολόλη, προπρανολόλη, διλτιαζέμη, φελοδιπίνη, νικαρδιπίνη, νιφεδιπίνη, βεραπαμίλη, διγοξίνη, δεξαμεθαζόνη, πρεδνιζολόνη, ινδιναβίρη, ριτοναβίρη, διαζεπάμη, ζολπιδέμη, τακρόλιμους, ατορβαστατίνη, σιμβαστατίνη, λεβοθυροξίνη)προσοχήΜείωση των συγκεντρώσεων πλάσματος, απώλεια ή μείωση του κλινικού αποτελέσματος. Κίνδυνος αυξημένης σύνθεσης ενεργών μεταβολιτών.ΣύστασηΠρέπει να αποφεύγονται ή να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Αξιολόγηση για απώλεια φαρμακολογικών επιδράσεων κατά τον πρώτο μήνα. Εξέταση προσαρμογής της δόσης. Σταδιακή μείωση δόσης κατά τη διακοπή ενζαλουταμίδης.
-
Παρακεταμόλη (με επαγωγείς ενζύμων)προσοχήΑυξημένος κίνδυνος ηπατικής βλάβης.
-
Υποστρώματα CYP1A2 (π.χ. καφεΐνη)παρακολούθησηΔεν προκάλεσε κλινικά σημαντική μεταβολή στην AUC ή Cmax της καφεΐνης (AUC μειώθηκε 11%, Cmax μειώθηκε 4%).ΣύστασηΔεν ενδείκνυται η προσαρμογή της δόσης.
-
Υποστρώματα CYP2C8 (π.χ. πιογλιταζόνη)παρακολούθησηΔεν προκάλεσε κλινικά σημαντική μεταβολή. AUC της πιογλιταζόνης αυξήθηκε 20%, Cmax μειώθηκε 18%.ΣύστασηΔεν ενδείκνυται η προσαρμογή της δόσης.
-
προσοχήΗ ενζαλουταμίδη μπορεί να είναι αναστολέας της P-gp. Αύξηση AUC της διγοξίνης κατά 33% και Cmax κατά 17%.ΣύστασηΠρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης.
-
Υποστρώματα BCRP (π.χ. rosuvastatin)παρακολούθησηΔεν προκάλεσε κλινικά σημαντική μεταβολή. AUC της rosuvastatin μειώθηκε 14%, Cmax αυξήθηκε 6%.ΣύστασηΔεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
-
Φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QT (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη, αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη, μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά)προσοχήΗ θεραπεία ανδρογονικού αποκλεισμού μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT.ΣύστασηΠρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Εξάντληση
- Κόπωση
- Οίδημα προσώπου
- Εξάψεις
- Υπέρταση
- Κάταγμα
- Μυαλγία
- Μυϊκοί σπασμοί
- Μυϊκή αδυναμία
- Οσφυαλγία
- Πτώση
- Άγχος
- Οπτική ψευδαίσθηση
- Κεφαλαλγία
- Επηρεασμένη μνήμη
- Αμνησία
- Διαταραχή στην προσοχή
- Δυσγευσία
- Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών
- Νοητική διαταραχή
- Επιληπτικές κρίσεις
- Σύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειας
- Ισχαιμική καρδιακή νόσος
- Παράταση διαστήματος QT
- Ξηροδερμία
- Κνησμός
- Πολύμορφο ερύθημα
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Εξάνθημα
- Οίδημα χείλους
- Γυναικομαστία
- Άλγος θηλής μαστού
- Ευαισθησία του μαστού
- Λευκοπενία
- Ουδετεροπενία
- Θρομβοπενία
- Οίδημα γλώσσας
- Ναυτία
- Έμετος
- Διάρροια
- Οίδημα φάρυγγα
- Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΕξάψειςΑγγειακές
-
Πολύ συχνέςΕξασθένισηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΚάταγμαΜυοσκελετικό
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΠτώσηΤραυματισμοί
-
Πολύ συχνέςΥπέρτασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΆγχοςΨυχιατρικές
-
ΣυχνέςΆλγος θηλής μαστούΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΑμνησίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΓυναικομαστίαΑναπαραγωγικό
-
ΣυχνέςΔιαταραχή στην προσοχήΝευρικό
-
ΣυχνέςΔυσγευσίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΕπηρεασμένη μνήμηΝευρικό
-
ΣυχνέςΕυαισθησία του μαστούΔιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
-
ΣυχνέςΙσχαιμική καρδιακή νόσοςΚαρδιά
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΝοητική διαταραχήΝευρικό
-
ΣυχνέςΞηροδερμίαΔέρμα
-
ΣυχνέςΣύνδρομο ανήσυχων ποδιώνΝευρικό
-
Όχι συχνέςΑυξημένα ηπατικά ένζυμαΉπαρ
-
Όχι συχνέςΕπιληπτικές κρίσειςΝευρικό
-
Όχι συχνέςΛευκοπενίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΟπτική ψευδαίσθησηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΟυδετεροπενίαΑίμα
-
Μη γνωστέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΕξάνθημαΔέρμα
-
Μη γνωστέςΘρομβοπενίαΑίμα
-
Μη γνωστέςΜυαλγίαΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΜυϊκή αδυναμίαΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΜυϊκοί σπασμοίΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΟίδημα γλώσσαςΓαστρεντερικό
-
Μη γνωστέςΟίδημα προσώπουΓενικές
-
Μη γνωστέςΟίδημα φάρυγγαΑναπνευστικό
-
Μη γνωστέςΟίδημα χείλουςΔέρμα
-
Μη γνωστέςΟσφυαλγίαΜυοσκελετικό
-
Μη γνωστέςΠαράταση διαστήματος QTΚαρδιά
-
Μη γνωστέςΠολύμορφο ερύθημαΔέρμα
-
Μη γνωστέςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔέρμα
-
Μη γνωστέςΣύνδρομο οπίσθιας αναστρέψιμης εγκεφαλοπάθειαςΝευρικό
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΗ ενζαλουταμίδη δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες. Η ενζαλουταμίδη αντενδείκνυται σε γυναίκες που είναι ή μπορεί να μείνουν έγκυες. Δεν υπάρχουν δεδομένα στον άνθρωπο για τη χρήση της ενζαλουταμίδης κατά την εγκυμοσύνη. Το φάρμακο ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο αγέννητο παιδί ή πιθανή αποβολή. Απαιτείται προφυλακτικό κατά τη διάρκεια και για 3 μήνες μετά τη θεραπεία εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική δραστηριότητα με έγκυο γυναίκα. Εάν ο ασθενής επιδίδεται σε σεξουαλική επαφή με γυναίκα που βρίσκεται στην αναπαραγωγική ηλικία, πρέπει να χρησιμοποιείται προφυλακτικό και μία επιπλέον μέθοδος αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και για 3 μήνες μετά τη θεραπεία. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΗ ενζαλουταμίδη δεν προορίζεται για χρήση σε γυναίκες. Δεν είναι γνωστό εάν η ενζαλουταμίδη βρίσκεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ενζαλουταμίδη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο γάλα των αρουραίων.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΜελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η ενζαλουταμίδη επηρέασε το αναπαραγωγικό σύστημα σε αρσενικούς αρουραίους και σκύλους.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- Επιληπτικές κρίσεις
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανταγωνιστές ορμονών και συναφείς παράγοντες, αντι-ανδρογόνα, κωδικός ATC: L02BB04.
Μηχανισμός δράσης
Είναι γνωστό ότι ο καρκίνος του προστάτη είναι ευαίσθητος στα ανδρογόνα και ανταποκρίνεται στην αναστολή της σηματοδότησης μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων. Παρά το χαμηλό ή ακόμη και το μη ανιχνεύσιμο επίπεδο των ανδρογόνων στον ορό, η σηματοδότηση μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων συνεχίζει να προωθεί την εξέλιξη της νόσου. Η διέγερση της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων απαιτεί πυρηνικό εντοπισμό και δέσμευση του DNA. Η ενζαλουταμίδη είναι ένας ισχυρός αναστολέας της σηματοδότησης μέσω του υποδοχέα των ανδρογόνων που εμποδίζει διάφορα στάδια στο σηματοδοτικό μονοπάτι του υποδοχέα των ανδρογόνων. Η ενζαλουταμίδη αναστέλλει ανταγωνιστικά τη σύνδεση των ανδρογόνων στους υποδοχείς των ανδρογόνων, και επομένως αναστέλλει την πυρηνική μετατόπιση των ενεργοποιημένων υποδοχέων και αναστέλλει τη σύνδεση του ενεργοποιημένου υποδοχέα των ανδρογόνων με DNA ακόμη και στην ρύθμιση της υπερέκφρασης του υποδοχέα των ανδρογόνων και σε καρκινικά κύτταρα του προστάτη ανθεκτικά σε αντιανδρογόνα. Η θεραπεία με ενζαλουταμίδη μειώνει την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του προστάτη και μπορεί να προκαλέσει θάνατο στα καρκινικά κύτταρα και υποχώρηση του όγκου. Σε προκλινικές μελέτες η ενζαλουταμίδη στερείται της δράσης του αγωνιστή στον υποδοχέα των ανδρογόνων.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια κλινική δοκιμή φάσης 3 (AFFIRM), ασθενών που δεν ανταποκρίθηκαν σε προηγούμενη χημειοθεραπεία με ντοσεταξέλη, το 54% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη, έναντι 1,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, είχαν τουλάχιστον 50% μείωση από τη μέση τιμή των επιπέδων PSA.
Σε μια άλλη κλινική δοκιμή φάσης 3 (PREVAIL) οι ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και έλαβαν ενζαλουταμίδη παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενη ως μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, 78,0% έναντι 3,5% (διαφορά=74,5%, p<0,0001).
Σε μια κλινική δοκιμή φάσης 2 (TERRAIN) οι ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και έλαβαν ενζαλουταμίδη παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενη ως μείωση ≥50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν βικαλουταμίδη, 82,1% έναντι 20,9% (διαφορά=61,2%, p<0,0001).
Σε μια δοκιμή μονού σκέλους (9785-CL-0410) οι ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία διάρκειας τουλάχιστον 24 εβδομάδων με αμπιρατερόνη (συν πρεδνιζόνη), το 22,4% παρουσίασε μείωση ≥ 50% από τα αρχικά επίπεδα PSA. Σύμφωνα με το προηγούμενο ιστορικό χημειοθεραπείας, τα ποσοστά των ασθενών με μείωση ≥ 50% των επιπέδων PSA ήταν 22,1% και 23,2%, για τις ομάδες ασθενών που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και για τις ομάδες ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία, αντίστοιχα.
Στην κλινική δοκιμή MDV3100-09 (STRIVE) μη μεταστατικού και μεταστατικού CRPC, οι ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο συνολικό ποσοστό επιβεβαιωμένης ανταπόκρισης PSA (οριζόμενο ως μια μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή) σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν βικαλουταμίδη, 81,3% έναντι 31,3% (διαφορά=50,0%, p<0,0001).
Στην κλινική δοκιμή MDV3100-14 (PROSPER) μη μεταστατικού CRPC, οι ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη κατέδειξαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό επιβεβαιωμένης απόκρισης PSA (οριζόμενο ως μια μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή), σε σύγκριση με ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, 76,3% έναντι 2,4% (διαφορά=73,9%, p<0,0001).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα της ενζαλουταμίδης τεκμηριώθηκε σε τρεις τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές κλινικές μελέτες φάσης 3 [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] που διεξήχθησαν σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη υπό εξέλιξη, οι οποίοι εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου υπόθεραπεία στέρησης ανδρογόνων [ανάλογο LHRH ή έπειτα από αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή]. Στη μελέτη PREVAIL εντάχθηκαν ασθενείς με μεταστατικό CRPC που είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία, ενώ στη μελέτη AFFIRM εντάχθηκαν ασθενείς με μεταστατικό CRPC που είχαν λάβει προηγουμένως ντοσεταξέλη και στη μελέτη PROSPER εντάχθηκαν ασθενείς με μη μεταστατικό CRPC. Η αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με mHSPC τεκμηριώθηκε σε μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης 3 [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Μια άλλη τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο πολυκεντρική κλινική μελέτη φάσης 3 [MDV3100- 13 (EMBARK)] κατέδειξε την αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με nmHSPC με BCR υψηλού κινδύνου. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει ένα ανάλογο της LHRH ή είχαν υποβληθεί σε αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή, εκτός εάν αναφέρεται διαφορετικά.
Στα σκέλη ενεργού θεραπείας, η ενζαλουταμίδη χορηγήθηκε από του στόματος σε δόση 160 mg ημερησίως. Στις πέντε κλινικές μελέτες (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM και PREVAIL), οι ασθενείς λάμβαναν εικονικό φάρμακο στο σκέλος ελέγχου και δεν χρειάστηκε να λαμβάνουν πρεδνιζόνη.
Οι μεταβολές στη συγκέντρωση του PSA στον ορό από μόνες τους δεν αποτελούν πάντοτε παράγοντα πρόβλεψης του κλινικού οφέλους. Ως εκ τούτου, στις πέντε μελέτες υπήρξε η σύσταση οι ασθενείς να συνεχίσουν να λαμβάνουν τις θεραπείες τους στο πλαίσιο της μελέτης μέχρι την ικανοποίηση των κριτηρίων αναστολής ή διακοπής, όπως αυτά προσδιορίζονται παρακάτω για κάθε μελέτη.
Mελέτη MDV3100-13 (EMBARK) (ασθενείς με μη μεταστατικό HSPC με BCR υψηλού κινδύνου)
Στη μελέτη EMBARK εντάχθηκαν 1.068 ασθενείς με nmHSPC με βιοχημική υποτροπή υψηλού κινδύνου που τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1:1 για να λάβουν θεραπεία με από του στόματος ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως μαζί με ADT (N=355), από του στόματος ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως ως μονοθεραπεία ανοικτής επισήμανσης (N=355) ή από του στόματος εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως μαζί με ADT (N=358) (ADT οριζόμενο ως λευπρολίδη). Όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη οριστική θεραπεία με ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της βραχυθεραπείας) ή και τα δύο, με θεραπευτικό σκοπό. Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν επιβεβαιωμένη μη μεταστατική νόσο με τυφλοποιημένη ανεξάρτητη κεντρική αξιολόγηση (BICR), σε συνδυασμό με βιοχημική υποτροπή υψηλού κινδύνου (οριζόμενη από χρόνο διπλασιασμού του PSA ≤ 9 μήνες). Οι ασθενείς έπρεπε επίσης να έχουν τιμές PSA ≥ 1 ng/ml εφόσον είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ριζική προστατεκτομή (με ή χωρίς ακτινοθεραπεία) ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τον καρκίνο του προστάτη ή τιμές PSA τουλάχιστον 2 ng/ml πάνω από το ναδίρ εφόσον είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ακτινοθεραπεία μόνο. Από τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε προστατεκτομή και ήταν κατάλληλοι υποψήφιοι για ακτινοθεραπεία διάσωσης όπως ορίστηκε από τον ερευνητή.
Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν βάσει του PSA κατά τη διαλογή (≤ 10 ng/ml έναντι > 10 ng/ml), του χρόνου διπλασιασμού του PSA (≤ 3 μήνες έναντι > 3 μήνες έως ≤ 9 μήνες) και της προηγούμενης ορμονοθεραπείας (προηγούμενη ορμονοθεραπεία έναντι μη προηγούμενη ορμονοθεραπεία). Για ασθενείς των οποίων οι τιμές PSA ήταν μη ανιχνεύσιμες (< 0,2 ng/ml) την εβδομάδα 36, η θεραπεία ανεστάλη την εβδομάδα 37 και, στη συνέχεια, ξεκίνησε ξανά όταν οι τιμές του PSA αυξήθηκαν σε ≥ 2,0 ng/ml για ασθενείς που είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε προστατεκτομή ή σε ≥ 5,0 ng/ml για ασθενείς που δεν είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε προστατεκτομή. Για ασθενείς των οποίων οι τιμές PSA ήταν ανιχνεύσιμες την εβδομάδα 36 (≥ 0,2 ng/ml), η θεραπεία συνεχίστηκε χωρίς αναστολή μέχρι την επίτευξη των κριτηρίων οριστικής διακοπής της θεραπείας. Η θεραπεία διακόπηκε οριστικά όταν επιβεβαιώθηκε ακτινολογική εξέλιξη με κεντρική αξιολόγηση κατόπιν της αρχικής τοπικής ανάγνωσης.
Τα δημογραφικά και αρχικά χαρακτηριστικά ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των τριών ομάδων θεραπείας. Η συνολική διάμεση ηλικία κατά την τυχαιοποίηση ήταν τα 69 έτη (εύρος: 49,0 - 93,0). Οι περισσότεροι ασθενείς στον συνολικό πληθυσμό ήταν Λευκοί (83,2%), ενώ 7,3% ήταν Ασιάτες και 4,4% ήταν Μαύροι. Ο διάμεσος χρόνος διπλασιασμού του PSA ήταν 4,9 μήνες. Το εβδομήντα τέσσερα τοις εκατό των ασθενών είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε οριστική θεραπεία με ριζική προστατεκτομή, το 75% των ασθενών είχαν υποβληθεί προηγουμένως σε ακτινοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της βραχυθεραπείας) και το 49% των ασθενών είχαν υποβληθεί προηγουμένως και στις δύο θεραπείες. Το τριάντα δύο τοις εκατό των ασθενών είχαν βαθμολογία Gleason ≥ 8. Η βαθμολογία Κατάστασης Απόδοσης κατά τη Συνεργαζόμενη Ογκολογική Ομάδα της Ανατολικής Ακτής των ΗΠΑ (ECOG PS) ήταν 0 για το 92% των ασθενών και 1 για το 8% των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη.
Η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις (Metastasis-free survival, MFS) ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ενζαλουταμίδη και ADT σε σύγκριση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο και ADT. Η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την ακτινολογική εξέλιξη ή το θάνατο στη μελέτη, όποιο συνέβαινε πρώτο.
Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που ελέγχθηκαν για πολλαπλότητα και αξιολογήθηκαν ήταν ο χρόνος ως την πρόοδο του PSA, ο χρόνος έως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας και η συνολική επιβίωση. Επιπλέον δευτερεύον καταληκτικό σημείο που ελέγχθηκε για πολλαπλότητα ήταν η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ενζαλουταμίδη ως μονοθεραπεία σε σύγκριση με ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο και ADT.
Ο συνδυασμός ενζαλουταμίδης και ADT καθώς και ως μονοθεραπεία κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση της επιβίωσης χωρίς μεταστάσεις σε σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT. Τα κύρια δεδομένα για την αποτελεσματικότητα παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Σύνοψη της αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη και ADT, εικονικό φάρμακο και ADT ή ενζαλουταμίδη ως μονοθεραπεία στο πλαίσιο της μελέτης EMBARK (ανάλυση σκοπού θεραπείας)
| Ενζαλουταμίδη και ADT (N=355) | Εικονικό φάρμακο και ADT (N=358) | Ενζαλουταμίδη ως μονοθεραπεία (N=355) | |
|---|---|---|---|
| Επιβίωση χωρίς μεταστάσεις1Αριθμός συμβάντων (%)2 | 45 (12,7) | 92 (25,7) | 63 (17,7) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)3 | Δ/Ε (Δ/Ε, Δ/Ε) | Δ/Ε (85,1; Δ/Ε) | Δ/Ε (Δ/Ε, Δ/Ε) |
| Αναλογία κινδύνου σε σχέση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT (95% ΔΕ)4 | 0,42 (0,30; 0,61) | - | 0,63 (0,46; 0,87) |
| Τιμή p για σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT5 | p< 0,0001 | - | p=0,0049 |
| Διάστημα έως την εξέλιξη του PSA6Αριθμός συμβάντων (%)2 | 8 (2,3) | 93 (26,0) | 37 (10,4) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)3 | Δ/Ε (Δ/Ε, Δ/Ε) | Δ/Ε (Δ/Ε, Δ/Ε) | Δ/Ε (Δ/Ε, Δ/Ε) |
| Αναλογία κινδύνου σε σχέση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT (95% ΔΕ)4 | 0,07 (0,03; 0,14) | - | 0,33 (0,23; 0,49) |
| Τιμή p για σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT5 | p< 0,0001 | - | p< 0,0001 |
| Διάστημα έως την έναρξη νέας αντινεοπλασματικής θεραπείαςΑριθμός συμβάντων (%)7 | 58 (16,3) | 140 (39,1) | 84 (23,7) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)3 | Δ/Ε (Δ/Ε, Δ/Ε) | 76,2 (71,3; Δ/Ε) | Δ/Ε (Δ/Ε, Δ/Ε) |
| Αναλογία κινδύνου σε σχέση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT (95% ΔΕ)4 | 0,36 (0,26; 0,49) | - | 0,54 (0,41; 0,71) |
| Τιμή p για σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT5 | p< 0,0001 | - | p< 0,0001 |
| Συνολική επιβίωση8Αριθμός συμβάντων (%) | 33 (9,3) | 55 (15,4) | 42 (11,8) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)3 | Δ/Ε (Δ/Ε, Δ/Ε) | Δ/Ε (Δ/Ε, Δ/Ε) | Δ/Ε (Δ/Ε, Δ/Ε) |
| Αναλογία κινδύνου σε σχέση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT (95% ΔΕ)4 | 0,59 (0,38; 0,91) | - | 0,78 (0,52; 1,17) |
| Τιμή p για σύγκριση με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου και ADT5 | p=0,01539 | - | p=0,23049 |
- Δ/Ε = Δεν επιτεύχθηκε.
- Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 61 μηνών.
- Με βάση το πρώιμο συμβάλλον συμβάν (ακτινολογική εξέλιξη ή θάνατος).
- Με βάση τις εκτιμήσεις Kaplan-Meier.
- Η αναλογία κινδύνου βασίζεται σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης Cox διαστρωματοποιημένη κατά PSA κατά τη διαλογή, χρόνο διπλασιασμού του PSA και προηγούμενη ορμονοθεραπεία.
- Η αμφίπλευρη τιμή p βασίζεται σε μια δοκιμασία log-rank διαστρωματοποιημένη κατά PSA κατά τη διαλογή, χρόνο διπλασιασμού του PSA και προηγούμενη ορμονοθεραπεία.
- Με βάση την εξέλιξη του PSA σε συμμόρφωση με τα κριτήρια της Ομάδας Εργασίας 2 για τις κλινικές δοκιμές καρκίνου του προστάτη.
- Με βάση την πρώτη χρήση της αντινεοπλασματικής θεραπείας για τον καρκίνο του προστάτη μετά την αρχική αξιολόγηση.
- Με βάση μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με ημερομηνία διακοπής συλλογής δεδομένων 31 Ιαν 2023 και διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 65 μηνών.
- Το αποτέλεσμα δεν πληρούσε το προκαθορισμένο αμφίπλευρο επίπεδο σημαντικότητας p≤ 0,0001.
Μετά τη χορήγηση ADT ως ενζαλουταμίδη και ADT ή ως εικονικό φάρμακο και ADT, τα επίπεδα τεστοστερόνης μειώθηκαν γρήγορα σε επίπεδα ευνουχισμού και παρέμειναν χαμηλά μέχρι τη διακοπή της θεραπείας στις 37 εβδομάδες. Μετά τη διακοπή, τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξήθηκαν σταδιακά σχεδόν στα αρχικά επίπεδα. Με την επανέναρξη της θεραπείας, έπεσαν ξανά σε επίπεδα ευνουχισμού. Στο σκέλος της μονοθεραπείας με ενζαλουταμίδη, τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξήθηκαν μετά την έναρξη της θεραπείας και επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή της. Αυξήθηκαν για άλλη μια φορά μετά την επανέναρξη της θεραπείας με ενζαλουταμίδη.
Μελέτη 9785-CL-0335 (ARCHES) (ασθενείς με μεταστατικό HSPC)
Στη μελέτη ARCHES εντάχθηκαν 1.150 ασθενείς με mHSPC, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 1:1 σε λήψη ενζαλουταμίδη μαζί με ADT ή εικονικού φαρμάκου μαζί με ADT (η ADT ορίζεται ως ανάλογο LHRH ή αμφοτερόπλευρη ορχεκτομή). Οι ασθενείς έλαβαν ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N=574) ή εικονικό φάρμακο (N=576).
Κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη ήταν οι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, τεκμηριωμένο με θετικό σπινθηρογράφημα οστών (για οστική νόσο) ή μεταστατικές εστίες σε CT ή MRI (για νόσο μαλακών μορίων). Οι ασθενείς στους οποίους η εξάπλωση της νόσου περιοριζόταν στους επιχώριους πυελικούς λεμφαδένες δεν ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη.
Οι ασθενείς επιτρεπόταν να έχουν λάβει έως 6 κύκλους θεραπείας με ντοσεταξέλη, με την τελευταία χορήγηση της θεραπείας να έχει ολοκληρωθεί εντός 2 μηνών πριν από την ημέρα 1, χωρίς να έχουν ενδείξεις εξέλιξης της νόσου κατά τη διάρκεια ή μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με ντοσεταξέλη.
Αποκλείστηκαν οι ασθενείς με γνωστή ή πιθανολογούμενη εγκεφαλική μετάσταση ή ενεργή νόσο στην αραχνοειδή μήνιγγα ή με ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή οποιαδήποτε κατάσταση που μπορεί να δημιουργήσει προδιάθεση για επιληπτική κρίση.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά αναφοράς ήταν καλά ισορροπημένα μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Η διάμεση ηλικία στην τυχαιοποίηση ήταν 70 έτη και στις δύο ομάδες θεραπείας. Οι περισσότεροι ασθενείς στον συνολικό πληθυσμό ήταν Καυκάσιοι (80,5%), το 13,5% ήταν Ασιάτες και το 1,4% ήταν Μαύροι. Η βαθμολογία του επιπέδου απόδοσης κατά Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ήταν 0 για το 78% των ασθενών και 1 για το 22% των ασθενών κατά την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σε χαμηλού έναντι υψηλού φορτίου νόσο και προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη για καρκίνο του προστάτη. Τριάντα επτά τοις εκατό των ασθενών είχε νόσο χαμηλής κατανομής και 63% των ασθενών είχε νόσο υψηλής κατανομής. Ογδόντα δύο τοις εκατό των ασθενών δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη, το 2% έλαβε 1-5 κύκλους και το 16% έλαβε 6 προηγούμενους κύκλους. Δεν επετράπη η ταυτόχρονη θεραπεία με ντοσεταξέλη.
Η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου (rPFS), βάσει ανεξάρτητης κεντρικής επανεξέτασης, ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη αντικειμενική ένδειξη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου ή τον θάνατο (οποιασδήποτε αιτιολογίας από τη στιγμή της τυχαιοποίησης έως τις 24 εβδομάδες από τη διακοπή του φαρμάκου της μελέτης), όποιο συνέβαινε πρώτο.
Η ενζαλουταμίδη επέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 61% στον κίνδυνο εμφάνισης συμβάντος rPFS σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR=0,39 (95% ΔΕ: 0,30, 0,50), p< 0,0001]. Ανάλογα αποτελέσματα για την rPFS παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με νόσο υψηλού φορτίου ή νόσο χαμηλού φορτίου και σε ασθενείς με και χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ντοσεταξέλη. Ο διάμεσος χρόνος έως την εμφάνιση συμβάντος rPFS δεν επετεύχθη στο σκέλος της ενζαλουταμίδης, ενώ ήταν 19,0 μήνες (95% ΔΕ: 16,6, 22,2) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Πίνακας 3: Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη ή εικονικό φάρμακο στη μελέτη ARCHES (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)
| Ενζαλουταμίδη μαζί με ADT (N=574) | Εικονικό φάρμακο μαζί με ADT (N=576) | |
|---|---|---|
| Πρωταρχικό καταληκτικό σημείοΕπιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξηΑριθμός συμβάντων (%) | 91 (15,9) | 201 (34,9) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)1 | Δ/Ε | 19,0 (16,6, 22,2) |
| Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)2 | 0,39 (0,30, 0,50) | |
| Τιμή p2 | p< 0,0001 |
- Δ/Ε = Δεν επιτεύχθηκε.
- Υπολογίστηκε με χρήση της μεθόδου Brookmeyer και Crowley.
- Διαστρωμάτωση με βάση το φορτίο της νόσου (χαμηλό έναντι υψηλού) και την προηγούμενη χρήση ντοσεταξέλης (ναι ή όχι).
Τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκαν στη μελέτη συμπεριλάμβαναν το χρόνο έως την εξέλιξη του PSA, το χρόνο έναρξης της νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας, το ποσοστό ασθενών με μη ανιχνεύσιμο επίπεδο PSA (μείωση σε < 0,2 μg / L), και το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (RECIST 1.1 με βάση ανεξάρτητη ανασκόπηση). Στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο καταδείχθηκαν για όλα αυτά τα δευτερεύοντα τελικά σημεία.
Ένα άλλο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας που αξιολογήθηκε στη μελέτη ήταν η συνολική επιβίωση. Στην προκαθορισμένη τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση, που διεξήχθη όταν παρατηρήθηκαν 356 θάνατοι, καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 34% στην ομάδα που τυχαιοποιήθηκε να λάβει ενζαλουταμίδη σε σύγκριση με την ομάδα που τυχαιοποιήθηκε για να λάβει εικονικό φάρμακο [HR=0,66, (95% CI: 0,53; 0,81), p< 0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος για τη συνολική επιβίωση δεν επιτεύχθηκε σε καμία από τις δύο ομάδες θεραπείας. Ο εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος παρακολούθησης για όλους τους ασθενείς ήταν 44,6 μήνες.
Μελέτη MDV3100-14 (PROSPER) (ασθενείς με μη μεταστατικό CRPC)
Στη μελέτη PROSPER εντάχθηκαν 1.401 ασθενείς με ασυμπτωματικό, υψηλού κινδύνου μη-μεταστατικό CRPC που συνέχισαν τη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT, οριζόμενο ως ανάλογο LHRH ή προηγούμενη διμερής ορχεκτομή). Οι ασθενείς έπρεπε να έχουν χρόνο διπλασιασμού PSA ≤ 10 μήνες, PSA ≥ 2 ng / mL, και επιβεβαίωση μη μεταστατικής νόσου από τυφλή ανεξάρτητη κεντρική ανασκόπηση (Blinded Independent Central Review, BICR).
Επετράπη η ένταξη ασθενών με ιστορικό ήπιας έως μέτριας καρδιακής ανεπάρκειας (κατηγορία I ή II κατά NYHA) και ασθενών που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονταν με την ελάττωση του ουδού των επιληπτικών κρίσεων. Αποκλείστηκαν ασθενείς με ένα προηγούμενο ιστορικό επιληπτικής κρίσης, ή με κάποια πάθηση που θα μπορούσε να αποτελεί προδιαθετικό παράγοντα για εμφάνιση επιληπτικής κρίσης ή με συγκεκριμένες προηγούμενες θεραπείες για καρκίνο του προστάτη (δηλ. χημειοθεραπεία, κετοκοναζόλη, οξική αμπιρατερόνη, αμινογλουτεθιμίδη ή/και ενζαλουταμίδη).
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 στη λήψη είτε ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N=933) είτε εικονικού φαρμάκου (N = 468). Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν με βάση το χρόνο διπλασιασμού του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) (PSADT) (<6 μήνες ή ≥ 6 μήνες) και τη χρήση παραγόντων στόχευσης οστών (ναι ή όχι).
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία κατά την τυχαιοποίηση ήταν τα 74 έτη στο σκέλος της ενζαλουταμίδης και τα 73 έτη στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Στη μελέτη οι περισσότεροι ασθενείς (71% περίπου) ήταν Καυκάσιοι, 16% ήταν Ασιάτες και 2% ήταν Μαύροι. Το 81% των ασθενών εμφάνισε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG 0% και το 19% των ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης ECOG 1.
Η επιβίωση χωρίς μεταστάσεις (Metastasis-free survival, MFS) ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την ακτινολογική εξέλιξη ή το θάνατο εντός 112 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας χωρίς την καταγραφή της ακτινολογικής εξέλιξης, όποιο συνέβαινε πρώτο. Βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που αξιολογήθηκαν στη μελέτη ήταν ο χρόνος ως την πρόοδο του PSA, ο χρόνος ως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας (TTA), η συνολική επιβίωση (OS). Επιπλέον δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το χρόνο μέχρι την πρώτη χρήση κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας και επιβίωσης χωρίς χημειοθεραπεία. Δείτε τα αποτελέσματα παρακάτω (Πίνακας 4).
Η ενζαλουταμίδη κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 71% στο σχετικό κίνδυνο ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR=0,29 (95% ΔΕ: 0,24, 0,35), p<0,0001]. Η διάμεση τιμή MFS ήταν 36,6 μήνες (95% ΔΕ: 33,1, Δ/Ε) στο σκέλος της ενζαλουταμίδης έναντι 14,7 μηνών (95% ΔΕ: 14,2, 15,0) στο σκέλος με το εικονικό φάρμακο. Συνεπή αποτελέσματα MFS παρατηρήθηκαν επίσης σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των PSADT (<6 μηνών ή ≥ 6 μηνών), της δημογραφικής περιοχής (Βόρεια Αμερική, Ευρώπη, υπόλοιπος κόσμος), της ηλικίας (<75 ή ≥ 75), της χρήσης ενός προηγούμενου παράγοντα στόχευσης οστών (ναι ή όχι) (βλέπε Εικόνα 5).
Πίνακας 4: Περίληψη των δεδομένων αποτελεσματικότητας στη μελέτη PROSPER (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)
| Ενζαλουταμίδη (N=933) | Εικονικό φάρμακο (N=468) | |
|---|---|---|
| Πρωταρχικό καταληκτικό σημείοΕπιβίωση χωρίς μεταστάσειςΑριθμός συμβάντων (%) | 219 (23,5) | 228 (48,7) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)1 | 36,6 (33,1, Δ/Ε) | 14,7 (14,2, 15,0) |
| Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)2 | 0,29 (0,24, 0,35) | |
| Τιμή p3 | p< 0,0001 | |
| Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότηταςΣυνολική επιβίωση4Αριθμός συμβάντων (%) | 288 (30,9) | 178 (38,0) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)1 | 67,0 (64,0, Δ/Ε) | 56,3 (54,4, 63,0) |
| Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)2 | 0,734 (0,608, 0,885) | |
| Τιμή p3 | p=0,0011 | |
| Διάστημα ως την εξέλιξη του PSAΑριθμός συμβάντων (%) | 208 (22,3) | 324 (69,2) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)1 | 37,2 (33,1, Δ/Ε) | 3,9 (3,8, 4,0) |
| Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)2 | 0,07 (0,05, 0,08) | |
| Τιμή p3 | p< 0,0001 | |
| Διάστημα ως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείαςΑριθμός συμβάντων (%) | 142 (15,2) | 226 (48,3) |
| Διάμεση τιμή, μήνες (95% ΔΕ)1 | 39,6 (37,7, Δ/Ε) | 17,7 (16,2, 19,7) |
| Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)2 | 0,21 (0,17, 0,26) | |
| Τιμή p3 | p< 0,0001 |
- Δ/Ε= Δεν επιτεύχθηκε
- Με βάση τα αποτελέσματα της καμπύλης Kaplan-Meier.
- Η αναλογία κινδύνου που προέρχεται από ένα μοντέλο παλινδρόμησης Cox (με τη θεραπεία ως τη μόνη συμμεταβλητή), διαστρωματώθηκε με βάση το χρόνο διπλασιασμού του PSA και την προηγούμενη ή ταυτόχρονη χρήση ενός παράγοντα στόχευσης οστών. Αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την ενζαλουταμίδη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο.
- Η τιμή p προέρχεται από μία διαστρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης (log-rank test) από το χρόνο διπλασιασμού PSA (< 6 μηνών, ≥ 6 μηνών) και την προηγούμενη ή ταυτόχρονη χρήση ενός παράγοντα στόχευσης οστών (ναι, όχι).
- Με βάση μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση με ημερομηνία διακοπής συλλογής δεδομένων 15 Οκτ 2019.
Κατά την τελική ανάλυση για τη συνολική επιβίωση μετά την παρατήρηση 466 θανάτων, η θεραπεία με ενζαλουταμίδη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 26,6% [αναλογία κινδύνου (HR)=0,734, (95% ΔΕ: 0,608, 0,885), p=0,0011]. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 48,6 και 47,2 μήνες, αντίστοιχα. Τριαντατρία τοις εκατό των ασθενών που έλαβαν ενζαλουταμίδη-και 65% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο έλαβαν τουλάχιστον μία επόμενη αντινεοπλασματική θεραπεία η οποία μπορεί να αυξήσει τη συνολική επιβίωση.
Η ενζαλουταμίδη κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 93% του σχετικού κινδύνου εξέλιξης του PSA σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR=0,07 (95% ΔΕ: 0,05, 0,08), p<0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος έως την πρόοδο του PSA ήταν 37,2 μήνες (95% ΔΕ: 33,1, Δ/Ε) στο σκέλος της ενζαλουταμίδης έναντι 3,9 μηνών (95% ΔΕ: 3,8, 4,0) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Η ενζαλουταμίδη κατέδειξε στατιστικά σημαντική καθυστέρηση στο διάστημα ως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR=0,21 (95% ΔΕ: 0,17, 0,26), p<0,0001]. Ο διάμεσος χρόνος ως την πρώτη χρήση νέας αντινεοπλασματικής θεραπείας ήταν 39,6 μήνες (95% ΔΕ: 37,7, ΔΕ) στο σκέλος της ενζαλουταμίδης έναντι 17,7 μηνών (95% ΔΕ: 16,2, 19,7) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Μελέτη MDV3100-09 (STRIVE) (ασθενείς με μη μεταστατικό/μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)
Στη μελέτη STRIVE εντάχθηκαν 396 ασθενείς με μη μεταστατικό ή μεταστατικό CRPC που είχαν βιοχημική ή ακτινολογική εξέλιξη της νόσου παρά την πρωταρχική θεραπεία στέρησης ανδρογόνων, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N=198) είτε βικαλουταμίδη σε δόση 50 mg μία φορά ημερησίως (N=198). Η ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (PFS) ήταν το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο που ορίστηκε ως ο χρόνος από την τυχαιοποίηση έως τις πρώτες αντικειμενικές ενδείξεις ακτινολογικής εξέλιξης, την εξέλιξη του PSA ή το θάνατο στη μελέτη. Η διάμεση τιμή PFS ήταν 19,4 μήνες (95% ΔΕ: 16,5, μη επιτευχθείσα) στην ομάδα της ενζαλουταμίδης έναντι 5,7 μηνών (95% ΔΕ: 5,6,8,1) στην ομάδα βικαλουταμίδης [HR=0,24 (95% ΔΕ: 0,18, 0,32) <0,0001]. Σταθερό όφελος της ενζαλουταμίδης έναντι της βικαλουταμίδης στην PFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών. Για τη μη μεταστατική υποομάδα (N=139) συνολικά 19 από τους 70 (27,1%) ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη και 49 από τους 69 (71,0%) ασθενείς που έλαβαν βικαλουταμίδη είχαν συμβάντα PFS (68 συνολικά συμβάντα). Η αναλογία κινδύνου ήταν 0,24 (95% ΔΕ: 0,14, 0,42) και ο διάμεσος χρόνος σε ένα συμβάν PFS δεν επιτεύχθηκε στην ομάδα της ενζαλουταμίδης έναντι 8,6 μηνών στην ομάδα της βικαλουταμίδης.
Μελέτη 9785-CL-0222 (TERRAIN) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)
Στη μελέτη TERRAIN εντάχθηκαν 375 ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία και θεραπεία με αντι-ανδρογόνα, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε ενζαλουταμίδη σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N = 184) είτε βικαλουταμίδη σε δόση 50 mg μία φορά ημερησίως (N=191). Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ήταν 15,7 μήνες για τους ασθενείς σε θεραπεία με ενζαλουταμίδη έναντι των 5,8 μηνών για τους ασθενείς σε θεραπεία με βικαλουταμίδη [HR = 0,44 (95% CI: 0,34, 0,57), p< 0,0001]. Η PFS ορίστηκε ως η αντικειμενική ένδειξη ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου από ανεξάρτητη κεντρική επανεξέταση, συμβάντα σχετιζόμενα με το σκελετό, η έναρξη νέας αντικαρκινικής θεραπείας ή ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, οτιδήποτε από τα παραπάνω συμβεί πρώτο. Σταθερό όφελος επί της PFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών.
Μελέτη MDV3100-03 (PREVAIL) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)
Ένα σύνολο 1717 ασυμπτωματικών ή ήπια συμπτωματικών ασθενών, οι οποίοι δεν είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία τυχαιοποιήθηκε με αναλογία 1:1 στη λήψη είτε ενζαλουταμίδη από του στόματος σε δόση 160 mg μία φορά ημερησίως (N=872), είτε εικονικού φαρμάκου από του στόματος μία φορά ημερησίως (N=845). Επετράπη η ένταξη ασθενών με σπλαγχνική νόσο, ασθενών με ιστορικό ήπιας έως μέτριας καρδιακής ανεπάρκειας (κατηγορία I ή II κατά NYHA) και ασθενών που λάμβαναν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία συσχετίζονταν με την ελάττωση του ουδού των επιληπτικών κρίσεων. Αποκλείστηκαν ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό επιληπτικής κρίσης ή πάθησης η οποία θα μπορούσε να αποτελεί προδιαθετικό παράγοντα για εμφάνιση επιληπτικής κρίσης και ασθενείς με μέτριο ή σοβαρό πόνο λόγω του καρκίνου του προστάτη. Η λήψη της θεραπείας της μελέτης συνεχίστηκε έως την εξέλιξη της νόσου (ακτινολογική ένδειξη εξέλιξης, εμφάνιση συμβάματος σχετιζόμενου με το σκελετό ή κλινική εξέλιξη) και την έναρξη είτε κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας είτε λήψης ερευνητικού παράγοντα, είτε έως την εμφάνιση μη αποδεκτής τοξικότητας.
Τα δημογραφικά στοιχεία και τα χαρακτηριστικά της νόσου των ασθενών κατά την έναρξη ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν τα 71 έτη (εύρος 42-93), ενώ η φυλετική κατανομή ήταν 77% Καυκάσιοι, 10% Ασιάτες, 2% Μαύροι και 11% άλλης ή άγνωστης φυλής. Το εξήντα οκτώ τοις εκατό (68%) των ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG της τάξης του 0 και το 32% ασθενών είχε επίπεδο απόδοσης κατά ECOG της τάξης του 1. Η αξιολόγηση του πόνου κατά την έναρξη ήταν 0-1 (ασυμπτωματικοί) στο 67% των ασθενών και 2-3 (με ήπια συμπτώματα) στο 32% των ασθενών όπως ορίζεται από το Συνοπτική Κλίμακα Μέτρησης Πόνου (Brief Pain Inventory Short Form) (ο χειρότερος πόνος εντός των τελευταίων 24 ωρών σε μια κλίμακα από το 0 έως το 10). Περίπου το 45% των ασθενών είχε μετρήσιμη νόσο μαλακών μορίων κατά την ένταξη στη μελέτη και το 12% των ασθενών είχε σπλαγχνικές μεταστάσεις (πνεύμονας και/ή ήπαρ).
Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η συνολική επιβίωση και η ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση (rPFS). Επιπρόσθετα των κύριων καταληκτικών σημείων, το όφελος αξιολογήθηκε βάσει του χρόνου έως την έναρξη κυτταροτοξικής χημειοθεραπείας, της βέλτιστης συνολικής ανταπόκρισης μαλακών μορίων, του χρόνου έως το πρώτο σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν, της ανταπόκρισης του PSA (μείωση ≥ 50% από την έναρξη), του χρόνου έως την εξέλιξη του PSA και του χρόνου έως την ελάττωση της συνολικής βαθμολογίας FACT-P.
Η ακτινολογική εξέλιξη αξιολογήθηκε με χρήση διαδοχικών απεικονιστικών εξετάσεων, όπως ορίζονται από τα κριτήρια (για τις οστικές βλάβες) της Ομάδας Εργασίας για τις κλινικές δοκιμές Καρκίνου του Προστάτη (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2, PCWG2) και/ή τα Κριτήρια Αξιολόγησης Ανταπόκρισης στη θεραπεία Συμπαγών Όγκων (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST εκδ. 1.1) (για τις βλάβες μαλακών μορίων). Για την ανάλυση της rPFS χρησιμοποιήθηκε κεντρικά ανασκοπούμενη ακτινολογική αξιολόγηση της εξέλιξης.
Κατά την προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση για τη συνολική επιβίωση μετά την παρατήρηση 540 θανάτων, η θεραπεία με ενζαλουταμίδη κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση στη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη θεραπεία με εικονικό φάρμακο με μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 29,4% [HR)=0,706, (95% ΔΕ: 0,60, 0,84), p< 0,0001]. Μία επικαιροποιημένη ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε μετά την παρατήρηση 784 θανάτων. Τα αποτελέσματα αυτής της ανάλυσης συμφωνούσαν με αυτά της ενδιάμεσης ανάλυσης (Πίνακας 5). Στην επικαιροποιημένη ανάλυση το 52% των ασθενών που έλαβαν ενζαλουταμίδη και το 81% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο υποβλήθηκαν σε μεταγενέστερες θεραπείες για μεταστατικό CRPC οι οποίες μπορεί να αυξήσουν τη συνολική επιβίωση.
Η τελική ανάλυση των δεδομένων της μελέτης PREVAIL στα 5 έτη έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση της συνολικής επιβίωσης, η οποία διατηρήθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο [HR=0,835, (95% ΔΕ: 0,75, 0,93), τιμή p=0,0008] παρά το γεγονός ότι το 28% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο μετέβησαν σε θεραπεία με ενζαλουταμίδη. Το ποσοστό της OS στα 5 έτη ήταν 26% για το σκέλος της ενζαλουταμίδης σε σύγκριση με 21% για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Πίνακας 5: Συνολική επιβίωση ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία είτε με ενζαλουταμίδη είτε με εικονικό φάρμακο στη μελέτη PREVAIL (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία (intent-to-treat analysis))
| Ενζαλουταμίδη (N=872) | Εικ. φάρμακο (N=845) | |
|---|---|---|
| Προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυσηΑριθμός θανάτων (%) | 241 (27,6%) | 299 (35,4%) |
| Διάμεση επιβίωση, μήνες (95% ΔΕ) | 32,4 (30,1, Δ/Ε) | 30,2 (28,0, Δ/Ε) |
| Τιμή p1 | P< 0,0001 | |
| Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ) 2 | 0,71 (0,60, 0,84) | |
| Επικαιροποιημένη ανάλυση επιβίωσηςΑριθμός θανάτων (%) | 368 (42,2%) | 416 (49,2%) |
| Διάμεση επιβίωση, μήνες (95% ΔΕ) | 35,3 (32,2, Δ/Ε) | 31,3 (28,8, 34,2) |
| Τιμή p1 | p=0,0002 | |
| Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ) 2 | 0,77 (0,67, 0,88) | |
| Ανάλυση της επιβίωσης στα 5 έτηΑριθμός θανάτων (%) | 689 (79) | 693 (82) |
| Διάμεση επιβίωση, μήνες (95% ΔΕ) | 35,5 (33,5, 38,0) | 31,4 (28,9, 33,8) |
| Τιμή p1 | p=0,0008 | |
| Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)2 | 0,835 (0,75, 0,93) |
- ΔΕ= Δεν επιτεύχθηκε
- Η τιμή p προκύπτει από μια μη στρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής ταξινόμησης (long-rank test)
- Η αναλογία κινδύνου προκύπτει από ένα μη στρωματοποιημένο μοντέλο αναλογικών κινδύνων. Η αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την ενζαλουταμίδη
Κατά την προκαθορισμένη ανάλυση της rPFS, καταδείχθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση μεταξύ των ομάδων θεραπείας με 81,4% μείωση του κινδύνου ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου [HR=0,19 (95% ΔΕ: 0,15, 0,23), p < 0,0001]. Εκατόν δεκαοκτώ (14%) ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη και 321 (40%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο εμφάνισαν κάποιο συμβάν. Η διάμεση rPFS δεν επετεύχθη (95% ΔΕ: 13,8, δεν επετεύχθη) στην ομάδα θεραπείας με ενζαλουταμίδη, ενώ ήταν 3,9 μήνες (95% ΔΕ: 3,7, 5,4) στην ομάδα θεραπείας με το εικονικό φάρμακο. Σταθερό όφελος επί της rPFS παρατηρήθηκε σε όλες τις προκαθορισμένες υποομάδες ασθενών (π.χ. ηλικία, απόδοση κατά ECOG κατά την έναρξη, PSA και LDH κατά την έναρξη, βαθμολογία Gleason κατά τη διάγνωση και σπλαγχνική νόσος κατά τη διαλογή). Μια προκαθορισμένη ανάλυση παρακολούθησης της rPFS που βασίστηκε στην αξιολόγηση της ακτινολογικής εξέλιξης από τον ερευνητή κατέδειξε στατιστικά σημαντική βελτίωση μεταξύ των ομάδων θεραπείας με 69,3% μείωση του κινδύνου ακτινολογικής εξέλιξης ή θανάτου [HR = 0,31 (95% ΔΕ: 0,27, 0,35), p< 0,0001]. Η διάμεση rPFS ήταν 19,7 μήνες στην ομάδα της ενζαλουταμίδης και 5,4 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Κατά το χρόνο πραγματοποίησης της αρχικής ανάλυσης οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς ήταν 1.633.
Επιπρόσθετα προς τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις καταδείχθηκαν επίσης στα ακόλουθα προοπτικά καταληκτικά σημεία.
Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη κυτταροτοξικής θεραπείας ήταν 28,0 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν ενζαλουταμίδη και 10,8 μήνες για τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο [HR=0,35, (95% ΔΕ: 0,30, 0,40), p< 0,0001].
Το ποσοστό των ασθενών με μετρήσιμη νόσο κατά την έναρξη που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενζαλουταμίδη και οι οποίοι είχαν αντικειμενική ανταπόκριση μαλακών μορίων ήταν 58,8% (95% ΔΕ: 53,8, 63,7) συγκριτικά με το 5,0% (95% ΔΕ: 3,0, 7,7) των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η απόλυτη διαφορά στην αντικειμενική ανταπόκριση των μαλακών μορίων μεταξύ των σκελών της ενζαλουταμίδης και του εικονικού φαρμάκου ήταν [53,9% (95% ΔΕ: 48,5, 59,1, p< 0,0001]. Πλήρης ανταπόκριση αναφέρθηκε στο 19,7% των ασθενών που έλαβαν ενζαλουταμίδη συγκριτικά με το 1,0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, ενώ μερική ανταπόκριση αναφέρθηκε στο 39,1% των ασθενών που έλαβαν ενζαλουταμίδη έναντι του 3,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Η ενζαλουταμίδη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης του πρώτου σχετιζόμενου με το σκελετό συμβάματος κατά 28% [HR=0,718 (95% ΔΕ: 0,61, 0,84), p < 0,0001]. Ως σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν ορίστηκε η ακτινοθεραπεία ή η χειρουργική επέμβαση σε οστό για τον καρκίνο του προστάτη, το παθολογικό κάταγμα οστού, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού ή η αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος. Η ανάλυση συμπεριλάμβανε 587 σχετιζόμενα με το σκελετό συμβάντα, εκ των οποίων τα 389 συμβάντα (66,3%) οφείλονταν σε ακτινοθεραπεία στα οστά, 79 συμβάντα (13,5%) οφείλονταν σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού, 70 συμβάντα (11,9%) οφείλονταν σε παθολογικό κάταγμα οστού, 45 συμβάντα (7,6%) οφείλονταν σε αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος και 22 συμβάντα (3,7%) οφείλονταν σε χειρουργική επέμβαση σε οστό.
Οι ασθενείς που λάμβαναν ενζαλουταμίδη κατέδειξαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης του ολικού PSA (οριζόμενο ως μείωση ≥ 50% από την έναρξη), συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο, 78,0% έναντι 3,5% (διαφορά=74,5%, p< 0,0001).
Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη του PSA σύμφωνα με τα κριτήρια PCWG2 ήταν 11,2 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη και 2,8 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR = 0,17, (95% ΔΕ: 0,15, 0,20), p< 0,0001].
Η θεραπεία με ενζαλουταμίδη μείωσε τον κίνδυνο επιδείνωσης της βαθμολογίας FACT-P κατά 37,5% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (p< 0,001). Ο μέσος χρόνος έως την επιδείνωση της βαθμολογίας FACT-P ήταν 11,3 μήνες στην ομάδα της ενζαλουταμίδης και 5,6 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Μελέτη CRPC2 (AFFIRM) (ασθενείς με μεταστατικό CRPC οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει χημειοθεραπεία)
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ενζαλουταμίδης σε ασθενείς με μεταστατικό CRPC, οι οποίοι είχαν λάβει ντοσεταξέλη και χρησιμοποιούσαν ανάλογο LHRH ή είχαν υποβληθεί σε ορχεκτομή, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρική κλινική δοκιμή φάσης 3. Συνολικά 1.199 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε από του στόματος ενζαλουταμίδη σε δόση των 160 mg μία φορά ημερησίως (Ν=800) ή εικονικό φάρμακο μία φορά ημερησίως (Ν=399). Στους ασθενείς επιτράπηκε αλλά δεν απαιτήθηκε να λάβουν πρεδνιζόνη (η μέγιστη επιτρεπόμενη ημερήσια δόση ήταν 10 mg πρεδνιζόνης ή ισοδύναμη). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε σκέλος για να συνεχίσουν τη θεραπεία μέχρι την εξέλιξη της νόσου (ορίζεται ως επιβεβαιωμένη ακτινολογική εξέλιξη ή εμφάνιση σχετιζόμενων με το σκελετό συμβάντων) και την έναρξη νέας συστηματικής αντινεοπλασματικής θεραπείας, με μη αποδεκτή τοξικότητα, είτε αποσύρθηκαν.
Τα ακόλουθα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα βασικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών θεραπείας. Η διάμεση ηλικία ήταν 69 έτη (εύρος 41-92) και η φυλετική κατανομή ήταν 93% Καυκάσιοι, 4% Μαύροι, 1% Ασιάτες, και 2% Άλλοι. Το επίπεδο απόδοσης κατά ECOG ήταν 0-1 στο 91,5% των ασθενών και 2 στο 8,5% των ασθενών. Το 28% είχε μέση βαθμολογία με βάση την Κλίμακα Μέτρησης Πόνου Brief Pain Inventory ≥ 4 (ο μέσος αναφερόμενος χειρότερος πόνος του ασθενούς κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 24 ωρών υπολογίστηκε για επτά ημέρες πριν την τυχαιοποίηση). Οι περισσότεροι ασθενείς (91%) είχαν μεταστάσεις στα οστά και το 23% είχε σπλαγχνικά ευρήματα στον πνεύμονα και/ή στο ήπαρ. Κατά την έναρξη της μελέτης, το 41% των τυχαιοποιημένων ασθενών είχε μόνο εξέλιξη στο PSA, ενώ το 59% των ασθενών είχε ακτινολογική εξέλιξη. Το πενήντα ένα τοις εκατό (51%) των ασθενών λάμβανε θεραπεία με διφωσφονικά κατά την έναρξη.
Στη μελέτη AFFIRM αποκλείστηκαν οι ασθενείς με ιατρικές καταστάσεις που μπορεί να προδιαθέτουν σε επιληπτικές κρίσεις (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες) και φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι μειώνουν τον ουδό των επιληπτικών κρίσεων, καθώς και ασθενείς με κλινικά σημαντική καρδιαγγειακή νόσο, όπως μη ελεγχόμενη υπέρταση, πρόσφατο ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή ασταθή στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορία ΙΙΙ ή IV κατά New York Heart Association (εκτός εάν το κλάσμα εξώθησης ήταν ≥ 45%), κλινικά σημαντική κοιλιακή αρρυθμία ή κολποκοιλιακός αποκλεισμός (χωρίς μόνιμο βηματοδότη).
Η προκαθορισμένη από το πρωτόκολλο ενδιάμεση ανάλυση μετά από 520 θανάτους έδειξε μία στατιστικά σημαντική ανωτερότητα στη συνολική επιβίωση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Πίνακας 6 και Εικόνες 12 και 13).
Πίνακας 6: Συνολική επιβίωση ασθενών που έλαβαν είτε ενζαλουταμίδη είτε εικονικό φάρμακο στη μελέτη AFFIRM (ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία)
| Ενζαλουταμίδη (N=800) | Εικονικό φάρμακο (N=399) | |
|---|---|---|
| Θάνατοι (%) | 308 (38,5%) | 212 (53,1%) |
| Διάμεση επιβίωση (μήνες) (95% CI) | 18,4 (17,3, Δ/Ε) | 13,6 (11,3, 15,8) |
| Τιμή P1 | p< 0,0001 | |
| Αναλογία κινδύνου (95% CI)2 | 0,63 (0,53, 0,75) |
- Δ/Ε = Δεν επιτεύχθηκε
- η τιμή p προκύπτει από μια δοκιμασία log-rank με διαστρωμάτωση από το επίπεδο απόδοσης βαθμολογίας κατά ECOG (0-1 έναντι 2) και το μέσο όρο βαθμολογίας του πόνου (< 4 έναντι ≥ 4)
- η αναλογία κινδύνου προέρχεται από ένα διαστρωματικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων. Η αναλογία κινδύνου < 1 ευνοεί την ενζαλουταμίδη
Εκτός από την παρατηρούμενη βελτίωση στη συνολική επιβίωση, τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (εξέλιξη PSA, ακτινολογική επιβίωση χωρίς εξέλιξη, και ο χρόνος έως τo πρώτo σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν) ευνόησαν την ενζαλουταμίδη και ήταν στατιστικά σημαντικά μετά την προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές. Η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη, όπως αξιολογείται από τον ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST v1.1 για μαλακά μόρια και εμφάνιση 2 ή περισσοτέρων βλαβών στα οστά σε σπινθηρογράφημα οστών ή ήταν 8,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη και 2,9 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR=0,40, (95% CI: 0,35, 0,47), p< 0,0001]. Η ανάλυση αφορούσε 216 θανάτους χωρίς τεκμηριωμένη εξέλιξη και 645 τεκμηριωμένα συμβάντα εξέλιξης, εκ των οποίων 303 (47%) οφείλονταν στην εξέλιξη μαλακών μορίων, 268 (42%) οφείλονταν στην εξέλιξη της οστικής βλάβης και 74 (11%) οφείλονταν τόσο στα μαλακά μόρια όσο και στις οστικές αλλοιώσεις.
Η επιβεβαιωμένη μείωση του PSA κατά 50% ή 90% ήταν 54,0% και 24,8%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη και 1,5% και 0,9%, αντίστοιχα, για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p< 0,0001). Ο διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη του PSA ήταν 8,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη και 3,0 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR = 0,25, (95% CI: 0,20, 0,30), p< 0,0001].
Ο διάμεσος χρόνος έως το πρώτο σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν ήταν 16,7 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη και 13,3 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο [HR=0,69, (95% CI: 0,57, 0,84), p< 0,0001]. Ένα σχετιζόμενο με το σκελετό συμβάν ορίστηκε ως ακτινοθεραπεία ή χειρουργική επέμβαση σε οστό, παθολογικό κάταγμα οστού, η συμπίεση του νωτιαίου μυελού, ή η αλλαγή της αντινεοπλασματικής θεραπείας για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος. Η ανάλυση περιλάμβανε 448 σχετιζόμενα με το σκελετό συμβάντα, εκ των οποίων 277 συμβάντα (62%) που οφείλονταν σε ακτινοβολία στα οστά, 95 συμβάντα (21%) που οφείλονταν σε συμπίεση του νωτιαίου μυελού, 47 συμβάντα (10%) που οφείλονταν σε παθολογικό κάταγμα οστού, 36 συμβάντα (8%) που οφείλονταν σε αλλαγή στην αντινεοπλασματική θεραπεία για να αντιμετωπιστεί ο οστικός πόνος και 7 συμβάντα (2%) που οφείλονταν σε χειρουργική επέμβαση σε οστό.
Μελέτη 9785-CL-0410 (ασθενείς με μεταστατικό CRPC που έλαβαν ενζαλουταμίδη μετά από αγωγή με αμπιρατερόνη)
Η μελέτη 9785-CL-0410 ήταν μονού σκέλους σε 214 ασθενείς με μεταστατικό CRPC υπό εξέλιξη που έλαβαν ενζαλουταμίδη (160 mg μία φορά ημερησίως) μετά από τουλάχιστον 24 εβδομάδες θεραπείας με οξική αμπιρατερόνη συν πρεδνιζόνη. Η διάμεση rPFS (ελεύθερη ακτινολογικής εξέλιξης επιβίωση, το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης) ήταν 8,1 μήνες (95% CI: 6,1 - 8,3). Δεν επιτεύχθηκε η διάμεση συνολική επιβίωση (OS). Η ανταπόκριση PSA (ορίστηκε ως μείωση ≥ 50% από την αρχική τιμή) ήταν 22,4% (95% CI: 17,0 - 28,6). Για τους 69 ασθενείς που προηγουμένως έλαβαν χημειοθεραπεία, η διάμεση rPFS ήταν 7,9 μήνες (95% CI: 5,5 - 10,8). Η ανταπόκριση PSA ήταν 23,2% (95% CI: 13,9 - 34,9). Για τους 145 ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία, η διάμεση rPFS ήταν 8,1 μήνες (95% CI: 5,7 - 8,3). Η ανταπόκριση PSA ήταν 22,1% (95% CI: 15,6 - 29,7).
Υπήρξε περιορισμένη ανταπόκριση σε μερικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενζαλουταμίδη μετά από θεραπεία με αμπιρατερόνη. Ο λόγος για αυτό το εύρημα είναι προς το παρόν άγνωστος. Ο σχεδιασμός της μελέτης δεν μπορούσε ούτε να προσδιορίσει τους ασθενείς που πιθανόν θα επωφελούνταν, ούτε την αλληλουχία με την οποία η ενζαλουταμίδη και η αμπιρατερόνη έπρεπε να χορηγηθούν για το βέλτιστο αποτέλεσμα.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Εκ των 5.110 ασθενών στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές οι οποίοι έλαβαν ενζαλουταμίδη, οι 3.988 ασθενείς (78%) ήταν ηλικίας 65 ετών και άνω και οι 1.703 ασθενείς (33%) ήταν 75 ετών και άνω. Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των ηλικιωμένων ασθενών και μικρότερης ηλικίας ασθενών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ενζαλουταμίδη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο καρκίνωμα του προστάτη (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Η ενζαλουταμίδη είναι ελάχιστα υδατοδιαλυτή. Η διαλυτότητα της ενζαλουταμίδης αυξάνεται από τους καπρυλικούς καπρικούς εστέρες γλυκερόλης πολυαιθυλενογλυκόλης που δρουν ως γαλακτωματοποιητές/τασιενεργές ουσίες. Σε προκλινικές μελέτες, η απορρόφηση της ενζαλουταμίδης αυξήθηκε όταν διαλύθηκε σε καπρυλικούς καπρικούς εστέρες γλυκερόλης πολυαιθυλενογλυκόλης.
Η φαρμακοκινητική της ενζαλουταμίδης έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και σε υγιείς άνδρες. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) για την ενζαλουταμίδη σε ασθενείς μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση είναι 5,8 ημέρες (εύρος 2,8 έως 10,2 ημέρες), και η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται σε ένα μήνα περίπου. Με καθημερινή από του στόματος χορήγηση, η ενζαλουταμίδη συσσωρεύεται περίπου 8,3 φορές σε σχέση με μία εφάπαξ δόση. Οι ημερήσιες διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις του πλάσματος είναι χαμηλές (μέγιστη έως ελάχιστη αναλογία 1,25). Η κάθαρση της ενζαλουταμίδης γίνεται κυρίως μέσω του ηπατικού μεταβολισμού, παράγοντας ένα ενεργό μεταβολίτη που είναι εξίσου δραστικός όπως η ενζαλουταμίδη και κυκλοφορεί σε περίπου στην ίδια συγκέντρωση στο πλάσμα όπως η ενζαλουταμίδη.
Απορρόφηση
Η από του στόματος απορρόφηση των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ενζαλουταμίδης αξιολογήθηκε σε υγιείς άνδρες εθελοντές μετά από εφάπαξ δόση 160 mg επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων ενζαλουταμίδης, και χρησιμοποιήθηκε φαρμακοκινητικό μοντέλο και προσομοίωση για την πρόβλεψη του φαρμακοκινητικού προφίλ σε σταθερή κατάσταση. Βάσει αυτών των προβλέψεων, καθώς και άλλων υποστηρικτικών δεδομένων, ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων ενζαλουταμίδης στο πλάσμα (Cmax) είναι 2 ώρες (εύρος 0,5 έως 6 ώρες), και τα προφίλ σταθερής κατάστασης φαρμακοκινητικής της ενζαλουταμίδης και του δραστικού μεταβολίτη είναι παρόμοια για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και το σκεύασμα μαλακού καψακίου ενζαλουταμίδης.
Μετά από την από του στόματος χορήγηση του σκευάσματος μαλακού καψακίου (ενζαλουταμίδη 160 mg ημερησίως) σε ασθενείς με μεταστατικό CRPC, οι μέσες τιμές σταθερής κατάστασης της Cmax στο πλάσμα για την ενζαλουταμίδη και τον δραστικό μεταβολίτη της είναι 16,6 μg/mL (23% CV) και 12,7 μg/mL (30% CV), αντίστοιχα.
Με βάση μια μελέτη ισοζυγίου μάζας σε ανθρώπους, η από του στόματος απορρόφηση της ενζαλουταμίδης εκτιμάται ότι είναι τουλάχιστον 84,2%.
Η τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στο βαθμό απορρόφησης. Σε κλινικές δοκιμές, η ενζαλουταμίδη χορηγήθηκε ανεξαρτήτως της λήψης τροφής.
Κατανομή
Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής (V/F) της ενζαλουταμίδης σε ασθενείς μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση είναι 110 L (29% CV). Ο όγκος κατανομής της ενζαλουταμίδης είναι μεγαλύτερος από τον όγκο του συνολικού νερού του σώματος, ενδεικτικό της εκτεταμένης εξωαγγειακής κατανομής. Μελέτες σε τρωκτικά υποδεικνύουν ότι η ενζαλουταμίδη και ο ενεργός μεταβολίτης της, μπορούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.
Η ενζαλουταμίδη είναι συνδεδεμένη 97% έως 98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με την λευκωματίνη. Ο ενεργός μεταβολίτης είναι συνδεδεμένος 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Δεν υπήρξε εκτόπιση από τις πρωτεΐνες του πλάσματος μεταξύ της ενζαλουταμίδης και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που δεσμεύονται ισχυρά σε αυτές (βαρφαρίνη, ιβουπροφαίνη και σαλικυλικό οξύ) in vitro.
Βιομετασχηματισμός
Η ενζαλουταμίδη μεταβολίζεται εκτεταμένα. Υπάρχουν δύο κύριοι μεταβολίτες στο ανθρώπινο πλάσμα: η Ν-διμεθυλιωμένη ενζαλουταμίδη (ενεργή) και ένα παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος (αδρανές). Η ενζαλουταμίδη μεταβολίζεται από το CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP3A4/5 (βλ. Αλληλεπιδράσεις), τα οποία αμφότερα διαδραματίζουν ρόλο στο σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη. In vitro, η N-διμεθυλιωμένη ενζαλουταμίδη μετατρέπεται στον παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος από την καρβοξυλεστεράση 1, η οποία επίσης διαδραματίζει έναν μικρό ρόλο στη μετατροπή της ενζαλουταμίδης στο παράγωγο του καρβοξυλικού οξέος.
Η N-διμεθυλιωμένη ενζαλουταμίδη δεν μεταβολίστηκε από τα CYP in vitro.
Κάτω από συνθήκες κλινικής χρήσης, η ενζαλουταμίδη είναι ένας ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4, ένας μέτριος επαγωγέας του CYP2C9 και του CYP2C19, και δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στο CYP2C8 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Αποβολή
Η μέση φαινόμενη κάθαρση (CL/F) της ενζαλουταμίδης σε ασθενείς κυμαίνεται από 0,520 και 0,564 l/h.
Μετά την από του στόματος χορήγηση σημασμένης 14C-ενζαλουταμίδη, το 84,6% της ραδιενεργούς ουσίας ανακτάται σε 77 ημέρες μετά τη δόση. Το 71,0% ανακτάται στα ούρα (κυρίως ως τον ανενεργό μεταβολίτη, με ίχνη ποσοτήτων της ενζαλουταμίδης και του ενεργού μεταβολίτη), και το 13,6% ανακτάται στα κόπρανα (0,39% της δόσης ως αμετάβλητη ενζαλουταμίδη).
In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η ενζαλουταμίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα για τα OATP1B1, OATP1B3, ή OCT1, ενώ η N-διμεθυλιωμένη ενζαλουταμίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα για την P-gp ή την BCRP.
In vitro δεδομένα δείχνουν ότι η ενζαλουταμίδη και οι κυριότεροι μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν τους ακόλουθους μεταφορείς σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις: OATP1B1, OATP1B3, OCT2, ή OAT1.
Γραμμικότητα
Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αποκλίσεις από την αναλογικότητα της δόσης σε εύρος δόσης 40 έως 160 mg. Οι τιμές σταθεροποιημένης κατάστασης Cmin της ενζαλουταμίδης και του ενεργού μεταβολίτη σε μεμονωμένους ασθενείς παρέμειναν σταθερές σε διάρκεια πέραν του ενός έτους χρόνιας θεραπείας, αποδεικνύοντας τη χρόνο-γραμμική φαρμακοκινητική μόλις επιτυγχάνεται η σταθερή κατάσταση.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν έχει ολοκληρωθεί επίσημη μελέτη νεφρικής δυσλειτουργίας για την ενζαλουταμίδη. Ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 177 μmol/l (2 mg/dl) αποκλείστηκαν από τις κλινικές μελέτες. Με βάση μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με υπολογιζόμενες τιμές κάθαρσης κρεατινίνης (CrCL) ≥ 30 ml/min (όπως υπολογίζεται από τον τύπο Cockcroft και Gault). Η ενζαλουταμίδη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCL < 30 ml/min) ή νεφροπάθεια τελικού σταδίου, και συνιστάται προσοχή κατά τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Δεν είναι πιθανό η ενζαλουταμίδη να απομακρύνεται σημαντικά μετά από διαλείπουσα αιμοδιύλιση ή μετά από συνεχή περιπατητική περιτοναϊκή διύλιση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ηπατική δυσλειτουργία δεν είχε έντονη επίδραση στη συνολική έκθεση σε ενζαλουταμίδη ή στον ενεργό μεταβολίτη της. Ωστόσο, ο χρόνος ημίσειας ζωής της ενζαλουταμίδης διπλασιάστηκε σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου (10,4 ημέρες σε σύγκριση με 4,7 ημέρες), που πιθανόν να συσχετίζεται με την αυξημένη κατανομή στους ιστούς.
Η φαρμακοκινητική της ενζαλουταμίδης εξετάστηκε σε άτομα με ήπια (Ν=6), μέτρια (Ν=8), ή σοβαρή (Ν=8) ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορία Α, Β ή Γ κατά Child-Pugh, αντίστοιχα) και σε 22 εξομοιωμένα άτομα, με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 160 mg ενζαλουταμίδη, οι AUC και Cmax για την ενζαλουταμίδη σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 5% και 24%, αντίστοιχα, και οι AUC και Cmax της ενζαλουταμίδης σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 29% και μειώθηκαν κατά 11%, αντίστοιχα, και οι AUC και Cmax της ενζαλουταμίδης σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 5% και μειώθηκαν κατά 41%, αντίστοιχα,σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου.
Για το σύνολο της αδέσμευτης ενζαλουταμίδης με τον αδέσμευτο ενεργό μεταβολίτη, οι AUC και Cmax σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 14% και 19%, αντίστοιχα, και η AUC και η Cmax σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 14% και μειώθηκαν κατά 17%, αντίστοιχα, και οι ΑUC και Cmax σε άτομα με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αυξήθηκαν κατά 34% και μειώθηκαν κατά 27%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα υγιή άτομα ελέγχου.
Φυλή
Οι περισσότεροι ασθενείς σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (> 75%) ήταν Καυκάσιοι. Σύμφωνα με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα μελετών που διεξήχθησαν σε Ιάπωνες και Κινέζους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην έκθεση μεταξύ των πληθυσμών. Τα δεδομένα για την αξιολόγηση δυνητικών διαφορών στη φαρμακοκινητική της ενζαλουταμίδης σε άλλες φυλές είναι ανεπαρκή.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ενζαλουταμίδης στη φαρμακοκινητική ανάλυση των ηλικιωμένων ασθενών.
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Διεθνής Κανονικοποιημένος Λόγος (INR) | water_dropΠηκτικότητα αίματος | — | Συγχορήγηση με αντιπηκτικό που μεταβολίζεται από το CYP2C9 |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ενζαλουταμίδη είναι ένας αντι-ανδρογόνος δεύτερης γενιάς που μπλοκάρει τη δράση των ανδρογόνων και του υποδοχέα ανδρογόνων (AR) στον καρκίνο του προστάτη. Η δραστηριότητα του AR και η πρόοδος του καρκίνου του προστάτη σχετίζονται στενά λόγω της φυσιολογίας των κυττάρων του προστάτη, παρέχοντας το σκεπτικό για τη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT). Ωστόσο, θα προκύψει τελικά αντοχή μετά την έναρξη της ADT σε 2-3 χρόνια λόγω της συσσώρευσης μεταλλάξεων, συμπεριλαμβανομένης της συνταγματικά ενεργής μετάλλαξης, της υπερέκφρασης του AR και των αλλαγών στις παραλλαγές εκτομής του AR. Η ενζαλουταμίδη σχεδιάστηκε επομένως για να εκμεταλλευτεί αυτές τις μεταλλάξεις. Σε πειράματα in vitro στη κυτταρική γραμμή καρκίνου προστάτη VCaP, η ενζαλουταμίδη μπόρεσε να καταστείλει την κυτταρική ανάπτυξη και να επάγει απόπτωση, ενώ άλλοι αντι-ανδρογόνοι όπως η μπικαλουταμίδη δεν το έκαναν. Κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη έδειξαν ότι η ενζαλουταμίδη μπορεί να οδηγήσει σε μείωση του PSA στο αίμα για τουλάχιστον 12 εβδομάδες, αν και αυτή η απόκριση μπορεί να είναι βραχύβια και να οδηγήσει σε αντοχή στην ενζαλουταμίδη. Οι ασθενείς που έλαβαν ενζαλουταμίδη είχαν επίσης 37% μειωμένο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η ενζαλουταμίδη είναι ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα ανδρογόνων (AR) που έχει τριπλάσια αναστολή στην οδό σηματοδότησης των ανδρογόνων χωρίς σημαντική αγωνιστική δράση του AR. Αναστέλλει τη σύνδεση των ανδρογόνων με τον υποδοχέα τους, τη μεταφορά του υποδοχέα ανδρογόνων στον πυρήνα και την επακόλουθη αλληλεπίδραση με το χρωμοσωμικό DNA για την υπερέκφραση ογκογονιδίων. Η ενζαλουταμίδη συνδέεται με τον AR με 5 έως 8 φορές μεγαλύτερη συγγένεια από τους αντι-ανδρογόνους πρώτης γενιάς όπως η μπικαλουταμίδη και μόνο 2-3 φορές μειωμένη συγγένεια από τον φυσικό σύνδεσμο διυδροτεστοστερόνη. Η μοριακή μοντελοποίηση έδειξε ότι η ενζαλουταμίδη συνδέεται με το πεδίο σύνδεσης του συνδέσμου του AR, διακριτά από αυτό της μπικαλουταμίδης.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η διάμεση Tmax είναι 1 ώρα (0,5 έως 3 ώρες) μετά από εφάπαξ δόση 160 mg καψουλών και 2 ώρες (0,5 έως 6 ώρες) μετά από εφάπαξ δόση 160 mg δισκίων. Η ενζαλουταμίδη φτάνει σε σταθερή κατάσταση την Ημέρα 28 και η AUC της συσσωρεύεται περίπου 8,3 φορές σε σχέση με εφάπαξ δόση. Σε σταθερή κατάσταση, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) για την ενζαλουταμίδη και τη N-δεσμεθυλ ενζαλουταμίδη είναι 16,6 µg/mL (23%) και 12,7 µg/mL (30%), αντίστοιχα, και οι ελάχιστες συγκεντρώσεις (Cmin) είναι 11,4 µg/mL (26%) και 13,0 µg/mL (30%), αντίστοιχα.
Η ενζαλουταμίδη αποβάλλεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού. Το 71% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα (συμπεριλαμβανομένων μόνο ιχνοποσοτήτων ενζαλουταμίδης και N-δεσμεθυλ ενζαλουταμίδης) και το 14% ανακτήθηκε στα κόπρανα (0,4% της δόσης ως αμετάβλητη ενζαλουταμίδη και 1% ως N-δεσμεθυλ ενζαλουταμίδη).
Ο μέσος (%CV) όγκος κατανομής μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση είναι 110 L (29%).
Η μέση φαινομενική κάθαρση (CL/F) της ενζαλουταμίδης μετά από εφάπαξ δόση είναι 0,56 L/h (0,33 έως 1,02 L/h).
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η ενζαλουταμίδη συνδέεται με 97% έως 98% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως την αλβουμίνη. Η N-δεσμεθυλ ενζαλουταμίδη συνδέεται κατά 95% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ενζαλουταμίδη μεταβολίζεται από τα CYP2C8 και CYP3A4. Το CYP2C8 είναι υπεύθυνο κυρίως για το σχηματισμό του ενεργού μεταβολίτη (N-δεσμεθυλ ενζαλουταμίδη). Η καρβοξυλεστέραση 1 μεταβολίζει την N-δεσμεθυλ ενζαλουταμίδη και την ενζαλουταμίδη στον ανενεργό μεταβολίτη καρβοξυλικό οξύ.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής (t1/2) για την ενζαλουταμίδη σε ασθενείς μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση είναι 5,8 ημέρες (εύρος 2,8 έως 10,2 ημέρες). Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση 160 mg ενζαλουταμίδης σε υγιείς εθελοντές, ο μέσος τελικός t1/2 για τη N-δεσμεθυλ ενζαλουταμίδη είναι περίπου 7,8 έως 8,6 ημέρες.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
93T0T9GKNU
ENZALUTAMIDE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Υποδοχέα Ανδρογόνων
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Ανταγωνιστές Υποδοχέα Ανδρογόνων
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C19
Η ενζαλουταμίδη είναι Αναστολέας Υποδοχέα Ανδρογόνων. Ο μηχανισμός δράσης της ενζαλουταμίδης είναι ως Ανταγωνιστής Υποδοχέα Ανδρογόνων, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 3A4, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C9, και Επαγωγέας Κυτοχρώματος P450 2C19.
ENZALUTAMIDE
Αναστολέας Υποδοχέα Ανδρογόνων [EPC]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 3A4 [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C19 [MoA]; Ανταγωνιστές Υποδοχέα Ανδρογόνων [MoA]; Επαγωγείς Κυτοχρώματος P450 2C9 [MoA]