Σκευάσματα & Τιμολόγηση
| Σκεύασμα | Περιεκτικότητα | Λιανική |
|---|---|---|
| 50 / VIAL | 204.22 € |
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
C91 Λεμφοειδής λευχαιμία
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία από β-κύτταρα
FLUDARABINE-SPECIFAR — Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ), ανά ενότητα
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Στοματική
- Χορήγηση: Καθημερινά για 5 διαδοχικές ημέρες, κάθε 28 ημέρες
- Δόση έναρξης: 40 mg φωσφορικής φλουνταραμπίνης/m² επιφάνειας σώματος
- Τιτλοποίηση: Η δοσολογία εξατομικεύεται και πρέπει να αναπροσαρμόζεται με προσοχή σύμφωνα με τα δεδομένα της παρατηρούμενης αιματολογικής τοξικότητας. Εάν ένας ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία μετά από δύο θεραπευτικούς κύκλους και δεν παρουσιάζει ή παρουσιάζει μικρή αιματολογική τοξικότητα, τότε, στους επόμενους κύκλους, πρέπει να ληφθεί υπόψη η προσεκτική προσαρμογή της δοσολογίας σε μεγαλύτερες δόσεις φωσφορικής φλουνταραμπίνης.
-
ΕνήλικεςΔόση40 mg φωσφορικής φλουνταραμπίνης/m² επιφάνειας σώματοςΚαθημερινά από το στόμα, για διάστημα 5 διαδοχικών ημερών, κάθε 28 ημέρες. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από την επιτυχία της θεραπείας και την ανοχή του φαρμάκου. Συνιστάται η χορήγηση του Fludara μέχρι να επιτευχθεί η βέλτιστη ανταπόκριση (ολική ή μερική ύφεση, συνήθως 6 κύκλοι) και στη συνέχεια η χορήγηση του φαρμάκου πρέπει να διακόπτεται. Η δοσολογία εξατομικεύεται και πρέπει να αναπροσαρμόζεται με προσοχή σύμφωνα με τα δεδομένα της παρατηρούμενης αιματολογικής τοξικότητας. Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης στον πρώτο θεραπευτικό κύκλο (έναρξη της θεραπείας με Fludara), εκτός από ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (βλ. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία). Εάν ένας ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία μετά από δύο θεραπευτικούς κύκλους και δεν παρουσιάζει ή παρουσιάζει μικρή αιματολογική τοξικότητα, τότε, στους επόμενους κύκλους, πρέπει να ληφθεί υπόψη η προσεκτική προσαρμογή της δοσολογίας σε μεγαλύτερες δόσεις φωσφορικής φλουνταραμπίνης.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΟι δόσεις πρέπει να προσαρμόζονται όταν η νεφρική λειτουργία των ασθενών είναι μειωμένη. Εάν η τιμή κάθαρσης της κρεατινίνης είναι μεταξύ 30 και 70 ml/min, η δόση πρέπει να μειώνεται έως και 50% και η αιματολογική εικόνα του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται στενά, ώστε να μπορεί να αξιολογηθεί η τοξικότητα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η θεραπεία με Fludara, από του στόματος, αντενδείκνυται, όταν η τιμή κάθαρσης της κρεατινίνης είναι < 30 ml/min (βλ. Αντενδείξεις).
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΔεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά με τη χρήση του Fludara σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Το Fludara πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτή την ομάδα ασθενών.
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Fludara σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 18 ετών, δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνεπώς, η χρήση του Fludara σε παιδιά δεν συνιστάται.
-
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίαςΕπειδή τα υπάρχοντα στοιχεία από τη χρήση του Fludara σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (> 75 ετών) είναι περιορισμένα, θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση του Fludara σε αυτούς τους ασθενείς. Η κάθαρση της κρεατινίνης πρέπει να μετράται σε ασθενείς άνω των 65 ετών (βλ. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και Ειδικές προειδοποιήσεις).
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Νεφρική δυσλειτουργία με τιμή κάθαρσης της κρεατινίνης < 30 ml/min
-
Μη αντιρροπούμενη αιμολυτική αναιμία
-
Γαλουχία
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Μυελοκαταστολή (αναιμία, θρομβοπενία, ουδετεροπενία, πανκυτταροπενία)Προσεκτική αιματολογική παρακολούθηση, περιοδική αξιολόγηση του περιφερικού αίματος. Να δίνεται προσοχή στην περίπτωση νέας συλλογής αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.
-
Αυτοάνοσες διαταραχές (συμπεριλαμβανομένης αιμολυτικής αναιμίας)Παρακολούθηση για συμπτώματα αιμόλυσης. Σε περίπτωση αιμόλυσης, διακοπή θεραπείας. Συνήθη μέτρα: μετάγγιση ακτινοβολημένου αίματος, χορήγηση αδρενοκορτικοειδών.
-
Νευροτοξικότητα (λευκοεγκεφαλοπάθεια (LE), οξεία τοξική λευκοεγκεφαλοπάθεια (ATL), σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS), τύφλωση, κώμα, θάνατος, επιληπτικές κρίσεις, διέγερση, σύγχυση)σοβαρήΠαρακολούθηση για ενδείξεις νευρολογικών ενεργειών. Διακοπή Fludara αν υπάρχει υποψία LE, ATL, RPLS. Απεικόνιση εγκεφάλου (MRI). Οριστική διακοπή εάν επιβεβαιωθεί.
-
Σύνδρομο λύσης όγκουΠληθυσμόςΑσθενείς με CLL που παρουσιάζουν εκτεταμένους σε μέγεθος όγκουςΛήψη προληπτικών μέτρων. Μπορεί να συνιστάται νοσοκομειακή περίθαλψη κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας.
-
Σχετιζόμενη με μετάγγιση νόσος «μοσχεύματος έναντι ξενιστή»Χρήση μόνο ακτινοβολημένων προϊόντων αίματος σε ασθενείς που απαιτούν μετάγγιση κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία.
-
Καρκίνος του δέρματοςΠαρακολούθηση για επιδείνωση, έξαρση ή νέα εμφάνιση.
-
Κακή κατάσταση υγείαςΠληθυσμόςΑσθενείς με σοβαρή βλάβη της λειτουργίας του μυελού των οστών (θρομβοπενία, αναιμία και/ή κοκκιοκυτταροπενία), με ανοσολογική ανεπάρκεια ή με ιστορικό ευκαιριακών λοιμώξεωνΧορήγηση με προσοχή και μετά από προσεκτική στάθμιση οφέλους/κινδύνου.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΧορήγηση με προσοχή. Σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 70 ml/min), η δόση πρέπει να μειωθεί κατά έως 50% και ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. Δοσολογία). Αντενδείκνυται εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι < 30 ml/min (βλ. Αντενδείξεις).
-
Άτομα μεγαλύτερης ηλικίας (> 75 ετών)Ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χορήγηση. Η κάθαρση της κρεατινίνης πρέπει να μετράται σε ασθενείς άνω των 65 ετών πριν την έναρξη της θεραπείας (βλ. Νεφρική δυσλειτουργία και Δοσολογία).
-
ΚύησηΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες και να ενημερώνουν τον ιατρό αν συμβεί.
-
ΑντισύλληψηΠληθυσμόςΓυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικίαΛήψη αποτελεσματικών αντισυλληπτικών μέτρων κατά τη διάρκεια και τουλάχιστον 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας.
-
ΑντισύλληψηΠληθυσμόςΆνδρες ασθενείςΧρήση αποτελεσματικών μεθόδων αντισύλληψης και να μην κάνουν παιδί όσο λαμβάνουν Fludara και τουλάχιστον για 3 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.
-
Εμβολιασμός με εμβόλια που περιέχουν ζωντανούς οργανισμούςΠρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια και μετά τη θεραπεία.
-
Επιλογές συνέχισης θεραπείας μετά από αρχική θεραπεία με FludaraΗ μεταπήδηση ασθενών που δεν ανταποκρίνονται στην αρχική θεραπεία με Fludara σε θεραπεία με χλωραμβουκίλη πρέπει να αποφεύγεται.
-
Αλλαγή σε Fludara IVΣε περίπτωση επίμονου κλινικού προβλήματος ναυτίας/έμετου με την από του στόματος μορφή, συνιστάται αλλαγή στην ενδοφλέβια μορφή.
-
Έκδοχα (λακτόζη)ΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, με πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή με δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
-
Έκδοχα (νάτριο)Το φάρμακο είναι «ελεύθερο νατρίου».
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
αντένδειξηΑπαράδεκτα υψηλή συχνότητα θανατηφόρας πνευμονικής τοξικότηταςΣύστασηΔεν συνιστάται η συγχορήγηση.
-
Διπυριδαμόλη, άλλοι αναστολείς της πρόσληψης αδενοσίνηςπροσοχήΜείωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας του Fludara
-
ΚυταραμπίνηπαρακολούθησηΜπορεί να αυξήσει τη μέγιστη ενδοκυτταρική συγκέντρωση και την ενδοκυτταρική έκθεση στην Ara-CTP (ενεργός μεταβολίτης της κυταραμπίνης) σε λευχαιμικά κύτταρα.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Λοιμώξεις
- Περιστασιακές λοιμώξεις
- Επανενεργοποίηση λανθανόντων ιών
- Ιός του έρπητα ζωστήρα
- Ιός Epstein-Barr
- Πνευμονία
- Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια
- Περιφερική νευροπάθεια
- Κώμα
- Επιληπτικές κρίσεις
- Λευκοεγκεφαλοπάθεια
- Οξεία τοξική λευκοεγκεφαλοπάθεια
- Σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας
- Λεμφοϋπερπλαστική διαταραχή
- Ουδετεροπενία
- Αναιμία
- Θρομβοπενία
- Μυελοκαταστολή
- Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και Οξεία μυελοειδής λευχαιμία (κυρίως σχετιζόμενη με προηγούμενη, ταυτόχρονη ή επακόλουθη θεραπεία με αλκυλιούντες παράγοντες, αναστολείς τοποϊσομεράσης ή ακτινοβολία)
- Αυτοάνοση διαταραχή
- Ανορεξία
- Σύνδρομο λύσης όγκου (συμπεριλαμβάνονται Νεφρική ανεπάρκεια, Μεταβολική οξείδωση, Υπερκαλιαιμία, Υπασβαιστιαιμία, Υπερουριχαιμία, Αιματουρία, Παρουσία κρυστάλλων ουρικών αλάτων στα ούρα, Υπερφωσφαταιμία)
- Σύγχυση
- Διέγερση
- Εγκεφαλική αιμορραγία
- Διαταραχή όρασης
- Τύφλωση
- Οπτική νευρίτιδα
- Οπτική νευροπάθεια
- Καρδιακή ανεπάρκεια
- Αρρυθμία
- Βήχας
- Πνευμονική τοξικότητα
- Πνευμονική ίνωση
- Πνευμονίτιδα
- Δύσπνοια
- Πνευμονική αιμορραγία
- Έμετος
- Διάρροια
- Ναυτία
- Στοματίτιδα
- Γαστρεντερική αιμορραγία
- Βλεννογονίτιδα
- Μη φυσιολογικά παγκρεατικά ένζυμα
- Μη φυσιολογικά ηπατικά ένζυμα
- Εξάνθημα
- Τοξική επιδερμική νεκρόλυση
- Σύνδρομο Stevens-Johnson
- Καρκίνος δέρματος
- Πυρετός
- Κόπωση
- Αδυναμία
- Οίδημα
- Ρίγη
- Κακοδιαθεσία
- Αιμορραγική κυστίτιδα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΑδυναμίαΓενικές
-
Πολύ συχνέςΑναιμίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΕπανενεργοποίηση λανθανόντων ιώνΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΘρομβοπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΙός Epstein-BarrΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΙός του έρπητα ζωστήραΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΚόπωσηΓενικές
-
Πολύ συχνέςΛοιμώξειςΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΜυελοκαταστολήΑίμα
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΟυδετεροπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΠεριστασιακές λοιμώξειςΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΠνευμονίαΛοιμώξεις
-
Πολύ συχνέςΠροϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθειαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΠυρετόςΓενικές
-
ΣυχνέςΑνορεξίαΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΒήχαςΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΒλεννογονίτιδαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔιαταραχή όρασηςΟφθαλμικές
-
ΣυχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΚακοδιαθεσίαΓενικές
-
ΣυχνέςΛεμφοϋπερπλαστική διαταραχήΑίμα
-
ΣυχνέςΟίδημαΓενικές
-
ΣυχνέςΠεριφερική νευροπάθειαΝευρικό
-
ΣυχνέςΡίγηΓενικές
-
ΣυχνέςΣτοματίτιδαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΑιματουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΑυτοάνοση διαταραχήΑνοσοποιητικό
-
Όχι συχνέςΓαστρεντερική αιμορραγίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΔύσπνοιαΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΚρύσταλλοι ουρικών αλάτων στα ούραΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΜεταβολική οξέωσηΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΜη φυσιολογικά ηπατικά ένζυμαΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΜη φυσιολογικά παγκρεατικά ένζυμαΕργαστηριακές
-
Όχι συχνέςΜυελοδυσπλαστικό σύνδρομο και Οξεία μυελοειδής λευχαιμία (κυρίως σχετιζόμενη με προηγούμενη, ταυτόχρονη ή επακόλουθη θεραπεία με αλκυλιούντες παράγοντες, αναστολείς τοποϊσομεράσης ή ακτινοβολία)Νεοπλάσματα, καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)
-
Όχι συχνέςΝεφρική ανεπάρκειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Όχι συχνέςΠνευμονίτιδαΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΠνευμονική ίνωσηΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΠνευμονική τοξικότηταΑναπνευστικό
-
Όχι συχνέςΣύγχυσηΨυχιατρικές
-
Όχι συχνέςΣύνδρομο λύσης όγκουΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΥπασβεστιαιμίαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΥπερκαλιαιμίαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΥπερουριχαιμίαΜεταβολισμός
-
Όχι συχνέςΥπερφωσφαταιμίαΜεταβολισμός
-
ΣπάνιεςΑρρυθμίαΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΔιέγερσηΨυχιατρικές
-
ΣπάνιεςΕπιληπτικές κρίσειςΝευρικό
-
ΣπάνιεςΚαρδιακή ανεπάρκειαΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΚαρκίνος δέρματοςΝεοπλάσματα
-
ΣπάνιεςΚώμαΝευρικό
-
ΣπάνιεςΟπτική νευρίτιδαΟφθαλμικές
-
ΣπάνιεςΟπτική νευροπάθειαΟφθαλμικές
-
ΣπάνιεςΣύνδρομο Stevens-JohnsonΔέρμα
-
ΣπάνιεςΤοξική επιδερμική νεκρόλυσηΔέρμα
-
ΣπάνιεςΤύφλωσηΟφθαλμικές
-
Μη γνωστέςΑιμορραγική κυστίτιδαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
Μη γνωστέςΕγκεφαλική αιμορραγίαΑγγειακές
-
Μη γνωστέςΛευκοεγκεφαλοπάθειαΝευρικό
-
Μη γνωστέςΟξεία τοξική λευκοεγκεφαλοπάθειαΝευρικό
-
Μη γνωστέςΠνευμονική αιμορραγίαΑναπνευστικό
-
Μη γνωστέςΣύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειαςΝευρικό
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΥπάρχουν περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της φωσφορικής φλουνταραμπίνης σε έγκυες γυναίκες. Η φωσφορική φλουνταραμπίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι γονιδιοτοξική. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Το Fludara μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες. Επομένως, το Fludara δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν το πιθανό όφελος για τη μητέρα υπερτερεί των πιθανών κινδύνων για το έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν Fludara συνιστάται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες και να ενημερώνουν αμέσως τον θεράποντα ιατρό σε περίπτωση που συμβεί αυτό (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
-
ΓαλουχίαΑντενδείκνυταιΔεν είναι γνωστό αν η φωσφορική φλουνταραμπίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Ωστόσο, υπάρχουν ενδείξεις από προκλινικά δεδομένα ότι η φωσφορική φλουνταραμπίνη και οι μεταβολίτες της μεταφέρονται από το μητρικό αίμα στο γάλα. Λόγω της πιθανότητας εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών του Fludara σε βρέφη που θηλάζουν, το Fludara αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. Αντενδείξεις).
-
ΓονιμότηταΜε προσοχήΤο Fludara επηρεάζει τη γονιμότητα τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Πριν από τη θεραπεία με Fludara, συνιστάται σε ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη να αναζητήσουν γενετική συμβουλευτική. Πριν από τη θεραπεία με Fludara, οι άνδρες ασθενείς πρέπει να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με επιλογές διατήρησης της γονιμότητας.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- λευκοεγκεφαλοπάθεια (LE)
- οξεία τοξική λευκοεγκεφαλοπάθεια (ATL)
- σύνδρομο αναστρέψιμης οπίσθιας λευκοεγκεφαλοπάθειας (RPLS)
- κεφαλαλγία
- ναυτία
- έμετος
- επιληπτικές κρίσεις
- οπτικές διαταραχές (όπως απώλεια της όρασης)
- αλλοίωση των αισθήσεων
- εστιακά νευρολογικά ελλείμματα
- οπτική νευρίτιδα
- φλεγμονή της οπτικής θηλής
- σύγχυση
- υπνηπία
- διέγερση
- παραπάρεση/τετραπληγία
- μυική σπαστικότητα
- ακράτεια
- μη αναστρέψιμη τοξικότητα του κεντρικού νευρικού συστήματος (όψιμη τύφλωση, κώμα, θάνατος)
- σοβαρή θρομβοπενία
- ουδετεροπενία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανάλογα της πουρίνης, Κωδικός ATC: L01B B05
Μηχανισμός δράσης
Το Fludara περιέχει φωσφορική φλουνταραμπίνη, ένα υδατοδιαλυτό φθοριούχο ανάλογο νουκλεοτιδίου του αντιικού παράγοντα βινταραμπίνη, 9-β-D-αραβινοφουρανοσυλαδενίνη (ara-A), που είναι σχετικά ανθεκτικό στην απαμίνωση από την απαμινάση της αδενοσίνης. Η φωσφορική φλουνταραμπίνη αποφωσφορυλιώνεται ταχέως σε 2F-ara-A η οποία προσλαμβάνεται από τα κύτταρα και στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικά από τη δεσοξυκυτιδινοκινάση προς το ενεργό τριφωσφορικό άλας, το 2-F-ara-ATP. Ο μεταβολίτης αυτός δείχθηκε ότι αναστέλλει την ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, την DNA πολυμεράση α/δ και ε, την DNA πριμάση και την DNA λιγάση, αναστέλλοντας έτσι τη σύνθεση του DNA. Ακόμη λαμβάνει χώρα μερική αναστολή της RNA πολυμεράσης ΙΙ και κατά συνέπεια μείωση της πρωτεϊνικής σύνθεσης.
Παρόλο που ορισμένα σημεία του μηχανισμού δράσης του 2-F-ara-ATP δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί, υποτίθεται ότι οι επιδράσεις στη σύνθεση DNA, RNA και πρωτεϊνών συνεισφέρουν στην αναστολή της ανάπτυξης των κυττάρων, με κυρίαρχο παράγοντα την αναστολή της σύνθεσης του DNA. Επιπλέον, μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η έκθεση λεμφοκυττάρων χρόνιας λεμφοκυτταρικής αναιμίας (CLL) σε 2F-ara-A πυροδοτεί την εκτεταμένη κατάτμηση του DNA και κυτταρικό θάνατο, χαρακτηριστικό της απόπτωσης.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Σε μια κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία από β-κύτταρα, οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, έγινε σύγκριση της θεραπείας με Fludara έναντι της χλωραμβουκίλης (40 mg/m² κάθε 4 εβδομάδες) σε 195 και 199 ασθενείς αντίστοιχα και διαπιστώθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα: στατιστικά σημαντικά υψηλότερα ποσοστά, συνολικής και πλήρους ανταπόκρισης μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής με Fludara σε σύγκριση με τη χλωραμβουκίλη (61,1% έναντι 37,6% και 14,9% έναντι 3,4% αντίστοιχα). Στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη διάρκεια ανταπόκρισης (19 έναντι 12,2 μηνών) και χρόνου εξέλιξης της νόσου (17 έναντι 13,2 μηνών) για τους ασθενείς που έλαβαν το Fludara. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών των δυο ομάδων ήταν 56,1 μήνες για το Fludara και 55,1 μήνες για την χλωραμβουκίλη. Μη σημαντική επίσης διαφορά παρατηρήθηκε και στη λειτουργική κατάσταση. Το ποσοστό των ασθενών που ανέφερε τοξικότητα ήταν παρόμοιο μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Fludara (89,7%) και εκείνων που έλαβαν χλωραμβουκίλη (89,9%). Ενώ η διαφορά στη συνολική επίπτωση της αιματολογικής τοξικότητας δεν υπήρξε σημαντική μεταξύ των δυο θεραπευτικών ομάδων, σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά στην ομάδα του Fludara εμφάνισαν τοξικότητα στα λευκά αιμοσφαίρια (p=0,0054) και στα λεμφοκύτταρα (p=0,0240) σε σχέση με την ομάδα της χλωραμβουκίλης. Τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν ναυτία, έμετο και διάρροια ήταν σημαντικά χαμηλότερα για το Fludara (p<0,0001, p<0,0001 και p=0,0489 αντίστοιχα) από ότι για τη χλωραμβουκίλη. Ηπατική τοξικότητα αναφέρθηκε σε σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ασθενών (p=0,0487) στην ομάδα του Fludara από ότι στην ομάδα της χλωραμβουκίλης. Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται αρχικά στο Fludara έχουν πιθανότητα να ανταποκριθούν εκ νέου σε μονοθεραπεία με Fludara.
Μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με Fludara έναντι του συνδυασμού CAP (cyclophosphamide, adriamycin και prednisone), σε 208 ασθενείς με CLL σε στάδιο Β ή C κατά Binet, ανέδειξε τα ακόλουθα αποτελέσματα στην υποομάδα των 103 ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως άλλη θεραπευτική αγωγή: το ποσοστό της ολικής ανταπόκρισης και της πλήρους ανταπόκρισης ήταν υψηλότερο με το Fludara σε σύγκριση με το συνδυασμό CAP (45% έναντι 26% και 13% έναντι 6% αντίστοιχα), η διάρκεια της ανταπόκρισης και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης ήταν παρόμοια και με τις δύο φαρμακευτικές αγωγές (Fludara /CAP). Μέσα στο συμφωνημένο χρονικό διάστημα της θεραπείας των 6 μηνών, ο αριθμός των θανάτων ήταν 9 (Fludara) έναντι 4 (CAP). Post-hoc αναλύσεις, κάνοντας χρήση μόνο των δεδομένων μέχρι και 6 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας, ανέδειξαν μία διαφοροποίηση στις καμπύλες επιβίωσης του Fludara και του συνδυασμού CAP, προς όφελος του συνδυασμού CAP, στην υποομάδα των ασθενών σε στάδιο C κατά Binet, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως άλλη θεραπευτική αγωγή.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουνταραμπίνης (2F-ara-A) στο πλάσμα και στα ούρα
Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουνταραμπίνης (2F-ara-A) μελετήθηκαν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση φωσφορικής φλουνταραμπίνης (Fludara, 2F-ara-AMP) με δόση (bolus) ταχείας έγχυσης, με έγχυση σύντομης διάρκειας, καθώς και με συνεχή έγχυση και μετά από χορήγηση από του στόματος.
Δεν βρέθηκε σαφής συσχέτιση μεταξύ της φαρμακοκινητικής της 2F-ara-A και της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής στους καρκινοπαθείς.
Εντούτοις, η εμφάνιση μεταβολών στην ουδετεροπενία και τον αιματοκρίτη έδειξαν ότι η κυτταροτοξικότητα της φωσφορικής φλουνταραμπίνης καταστέλλει δοσοεξαρτώμενα την αιμοποίηση.
Κατανομή και μεταβολισμός
Η 2F-ara-AMP είναι ένα υδατοδιαλυτό προφάρμακο της φλουνταραμπίνης (2F-ara-A), το οποίο στον ανθρώπινο οργανισμό μετατρέπεται με αποφωσφορυλίωση ταχέως και καθ’ ολοκληρία στο νουκλεοσίδιο φλουνταραμπίνη (2F-ara-A).
Ένας άλλος μεταβολίτης, η 2F-ara-υποξανθίνη, η οποία αντιπροσωπεύει τον κύριο μεταβολίτη στον σκύλο, παρατηρήθηκε σε ανθρώπους μόνο σε μικρή έκταση.
Ύστερα από εφάπαξ έγχυση 25 mg 2F-ara-AMP ανά m² σε ασθενείς με CLL για 30 λεπτά, η συγκέντρωση της 2F-ara-A στο πλάσμα έφτασε σε μέσες τιμές μέγιστης συγκέντρωσης 3,5 - 3,7 μΜ στο τέλος της έγχυσης. Αντίστοιχα επίπεδα της 2F-ara-A μετά την πέμπτη δόση έδειξαν μία μέτρια συσσώρευση με μέση τιμή μέγιστων επιπέδων 4,4 - 4,8 μΜ στο τέλος της έγχυσης. Κατά τη διάρκεια ενός πενθήμερου θεραπευτικού χρονοδιαγράμματος, τα συγκεντρωτικά επίπεδα της 2F-ara-A στο πλάσμα αυξήθηκαν περίπου κατά 2 φορές. Δεν αναμένεται συσσώρευση της 2F-ara-A μετά από περισσότερους θεραπευτικούς κύκλους. Τα επίπεδα που ακολούθησαν την μέγιστη τιμή μειώθηκαν σε τρεις φάσεις διάθεσης με έναν αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 5 λεπτών, έναν ενδιάμεσο χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 1-2 ωρών και έναν τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 20 ωρών.
Η σύγκριση της φαρμακοκινητικής της 2F-ara-A μεταξύ διαφόρων μελετών έδειξε μία μέση συνολική κάθαρση στο πλάσμα (CL) 79±40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) και μέσο όγκο κατανομής (Vss) 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg). Τα δεδομένα έδειξαν υψηλή ενδοατομική μεταβλητότητα. Μετά από χορήγηση φωσφορικής φλουνταραμπίνης από το στόμα, καθώς και μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, τα επίπεδα του 2F-ara-A και οι περιοχές κάτω από τις χρονικές καμπύλες των επιπέδων στο πλάσμα αυξήθηκαν γραμμικά με τη δόση, ενώ οι χρόνοι ημίσειας ζωής, η κάθαρση στο πλάσμα και οι όγκοι κατανομής παρέμειναν σταθεροί ανεξάρτητα από τη δόση δείχνοντας γραμμική συμπεριφορά της δόσης.
Μετά από χορήγηση της φωσφορικής φλουνταραμπίνης από το στόμα, τα μέγιστα επίπεδα της 2F-ανα-A στο πλάσμα έφτασαν περίπου στο 20 - 30% των αντίστοιχων ενδοφλέβιων επιπέδων στο τέλος της έγχυσης και σημειώθηκαν 1 - 2 ώρες μετά τη χορήγηση. Η συστηματική διαθεσιμότητα της 2F-ανα-A ήταν 50 - 65% μετά από απλή δόση και μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις και ήταν όμοια μετά από κατάποση διαλύματος ή δισκίου άμεσης αποδέσμευσης. Μετά από χορήγηση 2F-ανα-AMP από το στόμα με ταυτόχρονη λήψη τροφής παρατηρήθηκε ελαφρά αύξηση (<10%) της συστηματικής διαθεσιμότητας (AUC), ελαφρά μείωση των μέγιστων επιπέδων στο πλάσμα (Cmax) της 2F-αρα-A και επιβραδυμένος χρόνος εμφάνισης της Cmax. Οι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής δεν επηρεάστηκαν.
Απέκκριση
Η 2F-ara-A αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών. Το 40 με 60% της ενδοφλέβια χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται με τα ούρα. Μελέτες ισοζυγίου της μάζας με χρήση ³H-2F-ara-AMP σε πειραματόζωα έδειξαν ολοκληρωτική επανάκτηση των ραδιενεργά επισημασμένων ουσιών στα ούρα.
Χαρακτηριστικά ασθενών
Άτομα με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία παρουσίασαν μία μειωμένη σωματική κάθαρση, δείχνοντας την ανάγκη της μείωσης της δόσης. Έρευνες in vitro με ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος δεν ανέδειξαν σαφή τάση σύνδεσης της 2F-ara-A με τις πρωτεΐνες.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τριφωσφορικής φλουνταραμπίνης στο κύτταρο
Η 2F-ara-A μεταφέρεται ενεργά μέσα σε λευχαιμικά κύτταρα, όπου επαναφωσφορυλιώνεται στη μονοφωσφορική μορφή και ακολούθως στην δι- και τριφωσφορική της μορφή. Η τριφωσφορική 2F-ara-ATP είναι ο κύριος ενδοκυτταρικός μεταβολίτης καθώς και ο μόνος μεταβολίτης, για τον οποίο είναι γνωστό ότι έχει κυτταροτοξική δράση. Τα μέγιστα επίπεδα της 2F-ara-ATP σε λευχαιμικά λεμφοκύτταρα ασθενών με CLL παρατηρήθηκαν σε ένα διάμεσο χρονικό διάστημα 4 ωρών και παρουσίασαν σημαντική διακύμανση με διάμεση κορυφαία συγκέντρωση περίπου 20 μΜ. Τα επίπεδα της 2F-ara-ATP στα λευχαιμικά κύτταρα ήταν πάντοτε σημαντικά υψηλότερα από τα μέγιστα επίπεδα της 2F-ara-A στο πλάσμα δείχνοντας μία συσσώρευση στις περιοχές στόχους. Η επώαση in vitro λευχαιμικών λεμφοκυττάρων έδειξε γραμμική σχέση μεταξύ της εξωκυττάριας έκθεσης της 2F-ara-A (προϊόν της συγκέντρωσης της 2F-ara-A και της διάρκειας της επώασης) και του ενδοκυττάριου εμπλουτισμού με 2F-ara-AΤΡ. Η αποβολή του 2F-ara-ATP από τα κύτταρα στόχους έδειξε διάμεσους χρόνους ημίσειας ζωής 15 και 23 ωρών.