FLUDARABINE-TEVA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανάλογα της πουρίνης, Κωδικός ATC: L01B B05

Μηχανισμός δράσης

Το Fludara περιέχει φωσφορική φλουνταραμπίνη, ένα υδατοδιαλυτό φθοριούχο ανάλογο νουκλεοτιδίου του αντιικού παράγοντα βινταραμπίνη, 9-β-D-αραβινοφουρανοσυλαδενίνη (ara-A), που είναι σχετικά ανθεκτικό στην απαμίνωση από την απαμινάση της αδενοσίνης. Η φωσφορική φλουνταραμπίνη αποφωσφορυλιώνεται ταχέως σε 2F-ara-A η οποία προσλαμβάνεται από τα κύτταρα και στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται ενδοκυτταρικά από τη δεσοξυκυτιδινοκινάση προς το ενεργό τριφωσφορικό άλας, το 2-F-ara-ATP. Ο μεταβολίτης αυτός δείχθηκε ότι αναστέλλει την ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση, την DNA πολυμεράση α/δ και ε, την DNA πριμάση και την DNA λιγάση, αναστέλλοντας έτσι τη σύνθεση του DNA. Ακόμη λαμβάνει χώρα μερική αναστολή της RNA πολυμεράσης ΙΙ και κατά συνέπεια μείωση της πρωτεϊνικής σύνθεσης. Παρόλο που ορισμένα σημεία του μηχανισμού δράσης του 2-F-ara-ATP δεν έχουν ακόμη αποσαφηνιστεί, υποτίθεται ότι οι επιδράσεις στη σύνθεση DNA, RNA και πρωτεϊνών συνεισφέρουν στην αναστολή της ανάπτυξης των κυττάρων, με κυρίαρχο παράγοντα την αναστολή της σύνθεσης του DNA. Επιπλέον, μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η έκθεση λεμφοκυττάρων χρόνιας λεμφοκυτταρικής αναιμίας (CLL) σε 2F-ara-A πυροδοτεί την εκτεταμένη κατάτμηση του DNA και κυτταρικό θάνατο, χαρακτηριστικό της απόπτωσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε μια κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία από β-κύτταρα, οι οποίοι δεν είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία, έγινε σύγκριση της θεραπείας με Fludara έναντι της χλωραμβουκίλης (40 mg/m² κάθε 4 εβδομάδες) σε 195 και 199 ασθενείς αντίστοιχα και διαπιστώθηκαν τα ακόλουθα αποτελέσματα: στατιστικά σημαντικά υψηλότερα ποσοστά, συνολικής και πλήρους ανταπόκρισης μετά τη θεραπεία πρώτης γραμμής με Fludara σε σύγκριση με τη χλωραμβουκίλη (61,1% έναντι 37,6% και 14,9% έναντι 3,4% αντίστοιχα). Στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη διάρκεια ανταπόκρισης (19 έναντι 12,2 μηνών) και χρόνου εξέλιξης της νόσου (17 έναντι 13,2 μηνών) για τους ασθενείς που έλαβαν το Fludara. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών των δυο ομάδων ήταν 56,1 μήνες για το Fludara και 55,1 μήνες για την χλωραμβουκίλη. Μη σημαντική επίσης διαφορά παρατηρήθηκε και στη λειτουργική κατάσταση. Το ποσοστό των ασθενών που ανέφερε τοξικότητα ήταν παρόμοιο μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Fludara (89,7%) και εκείνων που έλαβαν χλωραμβουκίλη (89,9%). Ενώ η διαφορά στη συνολική επίπτωση της αιματολογικής τοξικότητας δεν υπήρξε σημαντική μεταξύ των δυο θεραπευτικών ομάδων, σημαντικά μεγαλύτερα ποσοστά στην ομάδα του Fludara εμφάνισαν τοξικότητα στα λευκά αιμοσφαίρια (p=0,0054) και στα λεμφοκύτταρα (p=0,0240) σε σχέση με την ομάδα της χλωραμβουκίλης. Τα ποσοστά των ασθενών που εμφάνισαν ναυτία, έμετο και διάρροια ήταν σημαντικά χαμηλότερα για το Fludara (p<0,0001, p<0,0001 και p=0,0489 αντίστοιχα) από ότι για τη χλωραμβουκίλη. Ηπατική τοξικότητα αναφέρθηκε σε σημαντικά χαμηλότερο ποσοστό ασθενών (p=0,0487) στην ομάδα του Fludara από ότι στην ομάδα της χλωραμβουκίλης. Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται αρχικά στο Fludara έχουν πιθανότητα να ανταποκριθούν εκ νέου σε μονοθεραπεία με Fludara. Μία τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη με Fludara έναντι του συνδυασμού CAP (cyclophosphamide, adriamycin και prednisone), σε 208 ασθενείς με CLL σε στάδιο Β ή C κατά Binet, ανέδειξε τα ακόλουθα αποτελέσματα στην υποομάδα των 103 ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως άλλη θεραπευτική αγωγή: το ποσοστό της ολικής ανταπόκρισης και της πλήρους ανταπόκρισης ήταν υψηλότερο με το Fludara σε σύγκριση με το συνδυασμό CAP (45% έναντι 26% και 13% έναντι 6% αντίστοιχα), η διάρκεια της ανταπόκρισης και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης ήταν παρόμοια και με τις δύο φαρμακευτικές αγωγές (Fludara /CAP). Μέσα στο συμφωνημένο χρονικό διάστημα της θεραπείας των 6 μηνών, ο αριθμός των θανάτων ήταν 9 (Fludara) έναντι 4 (CAP). Post-hoc αναλύσεις, κάνοντας χρήση μόνο των δεδομένων μέχρι και 6 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας, ανέδειξαν μία διαφοροποίηση στις καμπύλες επιβίωσης του Fludara και του συνδυασμού CAP, προς όφελος του συνδυασμού CAP, στην υποομάδα των ασθενών σε στάδιο C κατά Binet, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως άλλη θεραπευτική αγωγή.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουνταραμπίνης (2F-ara-A) στο πλάσμα και στα ούρα

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουνταραμπίνης (2F-ara-A) μελετήθηκαν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση φωσφορικής φλουνταραμπίνης (Fludara, 2F-ara-AMP) με δόση (bolus) ταχείας έγχυσης, με έγχυση σύντομης διάρκειας, καθώς και με συνεχή έγχυση και μετά από χορήγηση από του στόματος. Δεν βρέθηκε σαφής συσχέτιση μεταξύ της φαρμακοκινητικής της 2F-ara-A και της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής στους καρκινοπαθείς. Εντούτοις, η εμφάνιση μεταβολών στην ουδετεροπενία και τον αιματοκρίτη έδειξαν ότι η κυτταροτοξικότητα της φωσφορικής φλουνταραμπίνης καταστέλλει δοσοεξαρτώμενα την αιμοποίηση.

Κατανομή και μεταβολισμός

Η 2F-ara-AMP είναι ένα υδατοδιαλυτό προφάρμακο της φλουνταραμπίνης (2F-ara-A), το οποίο στον ανθρώπινο οργανισμό μετατρέπεται με αποφωσφορυλίωση ταχέως και καθ’ ολοκληρία στο νουκλεοσίδιο φλουνταραμπίνη (2F-ara-A). Ένας άλλος μεταβολίτης, η 2F-ara-υποξανθίνη, η οποία αντιπροσωπεύει τον κύριο μεταβολίτη στον σκύλο, παρατηρήθηκε σε ανθρώπους μόνο σε μικρή έκταση. Ύστερα από εφάπαξ έγχυση 25 mg 2F-ara-AMP ανά m² σε ασθενείς με CLL για 30 λεπτά, η συγκέντρωση της 2F-ara-A στο πλάσμα έφτασε σε μέσες τιμές μέγιστης συγκέντρωσης 3,5 - 3,7 μΜ στο τέλος της έγχυσης. Αντίστοιχα επίπεδα της 2F-ara-A μετά την πέμπτη δόση έδειξαν μία μέτρια συσσώρευση με μέση τιμή μέγιστων επιπέδων 4,4 - 4,8 μΜ στο τέλος της έγχυσης. Κατά τη διάρκεια ενός πενθήμερου θεραπευτικού χρονοδιαγράμματος, τα συγκεντρωτικά επίπεδα της 2F-ara-A στο πλάσμα αυξήθηκαν περίπου κατά 2 φορές. Δεν αναμένεται συσσώρευση της 2F-ara-A μετά από περισσότερους θεραπευτικούς κύκλους. Τα επίπεδα που ακολούθησαν την μέγιστη τιμή μειώθηκαν σε τρεις φάσεις διάθεσης με έναν αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 5 λεπτών, έναν ενδιάμεσο χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 1-2 ωρών και έναν τελικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 20 ωρών. Η σύγκριση της φαρμακοκινητικής της 2F-ara-A μεταξύ διαφόρων μελετών έδειξε μία μέση συνολική κάθαρση στο πλάσμα (CL) 79±40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) και μέσο όγκο κατανομής (Vss) 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg). Τα δεδομένα έδειξαν υψηλή ενδοατομική μεταβλητότητα. Μετά από χορήγηση φωσφορικής φλουνταραμπίνης από το στόμα, καθώς και μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, τα επίπεδα του 2F-ara-A και οι περιοχές κάτω από τις χρονικές καμπύλες των επιπέδων στο πλάσμα αυξήθηκαν γραμμικά με τη δόση, ενώ οι χρόνοι ημίσειας ζωής, η κάθαρση στο πλάσμα και οι όγκοι κατανομής παρέμειναν σταθεροί ανεξάρτητα από τη δόση δείχνοντας γραμμική συμπεριφορά της δόσης. Μετά από χορήγηση της φωσφορικής φλουνταραμπίνης από το στόμα, τα μέγιστα επίπεδα της 2F-ανα-A στο πλάσμα έφτασαν περίπου στο 20 - 30% των αντίστοιχων ενδοφλέβιων επιπέδων στο τέλος της έγχυσης και σημειώθηκαν 1 - 2 ώρες μετά τη χορήγηση. Η συστηματική διαθεσιμότητα της 2F-ανα-A ήταν 50 - 65% μετά από απλή δόση και μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις και ήταν όμοια μετά από κατάποση διαλύματος ή δισκίου άμεσης αποδέσμευσης. Μετά από χορήγηση 2F-ανα-AMP από το στόμα με ταυτόχρονη λήψη τροφής παρατηρήθηκε ελαφρά αύξηση (<10%) της συστηματικής διαθεσιμότητας (AUC), ελαφρά μείωση των μέγιστων επιπέδων στο πλάσμα (Cmax) της 2F-αρα-A και επιβραδυμένος χρόνος εμφάνισης της Cmax. Οι τελικοί χρόνοι ημίσειας ζωής δεν επηρεάστηκαν.

Απέκκριση

H 2F-ara-A αποβάλλεται κυρίως μέσω των νεφρών. Το 40 με 60% της ενδοφλέβια χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται με τα ούρα. Μελέτες ισοζυγίου της μάζας με χρήση ³H-2F-ara-AMP σε πειραματόζωα έδειξαν ολοκληρωτική επανάκτηση των ραδιενεργά επισημασμένων ουσιών στα ούρα.

Χαρακτηριστικά ασθενών

Άτομα με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία παρουσίασαν μία μειωμένη σωματική κάθαρση, δείχνοντας την ανάγκη της μείωσης της δόσης. Έρευνες in vitro με ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος δεν ανέδειξαν σαφή τάση σύνδεσης της 2F-ara-A με τις πρωτεΐνες.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τριφωσφορικής φλουνταραμπίνης στο κύτταρο

H 2F-ara-A μεταφέρεται ενεργά μέσα σε λευχαιμικά κύτταρα, όπου επαναφωσφορυλιώνεται στη μονοφωσφορική μορφή και ακολούθως στην δι- και τριφωσφορική της μορφή. Η τριφωσφορική 2F-ara-ATP είναι ο κύριος ενδοκυτταρικός μεταβολίτης καθώς και ο μόνος μεταβολίτης, για τον οποίο είναι γνωστό ότι έχει κυτταροτοξική δράση. Τα μέγιστα επίπεδα της 2F-ara-ATP σε λευχαιμικά λεμφοκύτταρα ασθενών με CLL παρατηρήθηκαν σε ένα διάμεσο χρονικό διάστημα 4 ωρών και παρουσίασαν σημαντική διακύμανση με διάμεση κορυφαία συγκέντρωση περίπου 20 μΜ. Τα επίπεδα της 2F-ara-ATP στα λευχαιμικά κύτταρα ήταν πάντοτε σημαντικά υψηλότερα από τα μέγιστα επίπεδα της 2F-ara-A στο πλάσμα δείχνοντας μία συσσώρευση στις περιοχές στόχους. Η επώαση in vitro λευχαιμικών λεμφοκυττάρων έδειξε γραμμική σχέση μεταξύ της εξωκυττάριας έκθεσης της 2F-ara-A (προϊόν της συγκέντρωσης της 2F-ara-A και της διάρκειας της επώασης) και του ενδοκυττάριου εμπλουτισμού με 2F-ara-AΤΡ. Η αποβολή του 2F-ara-AΤΡ από τα κύτταρα στόχου έδειξε διάμεσους χρόνους ημίσειας ζωής 15 και 23 ωρών.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, ανάλογα της πουρίνης, Κωδικός ATC: L01B B05 ### Μηχανισμός δράσης Το Fludara περιέχει φωσφορική φλουνταραμπίνη, ένα υδατοδιαλυτό φθοριούχο ανάλογο νουκλεοτιδίου του αντιικού παράγοντα…

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουνταραμπίνης (2F-ara-A) στο πλάσμα και στα ούρα Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της φλουνταραμπίνης (2F-ara-A) μελετήθηκαν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση φωσφορικής φλουνταραμπίνης (Fludara, 2F-ara-AMP) με δόση (bolus)…