GONAPEPTYL DEPOT

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Ορμόνες και σχετικοί παράγοντες, ανάλογα της εκλυτικής ορμόνης κωδικός ATC: L02AE04

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η τριπτορελίνη, ένας αγωνιστής GnRH, όταν χορηγείται συνεχώς και σε θεραπευτικές δόσεις, δρα ως ισχυρός αναστολέας έκκρισης των γοναδοτροπινών. Μελέτες σε ζώα και ανθρώπους δείχνουν ότι μετά τη χορήγηση τριπτορελίνης επέρχεται μία αρχική και παροδική αύξηση των κυκλοφορούντων επιπέδων της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), της τεστοστερόνης σε άρρενες και της οιστραδιόλης σε θήλεις. Ωστόσο, χρόνια και συνεχής χορήγηση τριπτορελίνης έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη έκκριση LH και FSH και την καταστολή της στεροειδογένεσης στους όρχεις και τις ωοθήκες.

Σε άνδρες με καρκίνο του προστάτη

Μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης στον ορό, σε επίπεδα που συνήθως απαντώνται σε χειρουργικά ευνουχισμένους άνδρες, συμβαίνει σε περίπου δύο έως τέσσερις εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Το Τριπτορελίνη 22,5 mg έχει σχεδιαστεί έτσι ώστε να αποδεσμεύει 22,5 mg τριπτορελίνης κατά τη διάρκεια μίας περιόδου έξι μηνών. Μόλις επιτευχθούν για την τεστοστερόνη στον ορό επίπεδα ευνουχισμού έως το τέλος του πρώτου μήνα, αυτά διατηρούνται για όσο διάστημα οι ασθενείς λαμβάνουν την ένεσή τους κάθε εικοσιτέσσερις εβδομάδες. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την ατροφία των βοηθητικών γεννητικών οργάνων. Αυτές οι επιδράσεις είναι γενικά αντιστρέψιμες με τη διακοπή της χρήσης του φαρμάκου. Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μπορεί να παρακολουθηθεί με τη μέτρηση των επιπέδων της τεστοστερόνης στον ορό και του ειδικού προστατικού αντιγόνου. Όπως έδειξε το πρόγραμμα κλινικών μελετών, με το Τριπτορελίνη 22,5 mg υπήρξε μία μέση σχετική μείωση κατά 97% στο PSA κατά το Μήνα 6. Σε πειραματικά μοντέλα με ζώα, η χορήγηση τριπτορελίνης είχε ως αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξης ορισμένων ορμονοευαίσθητων όγκων του προστάτη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε καρκίνο του προστάτη

Χορήγηση Τριπτορελίνη 22,5 mg με ενδομυϊκή ένεση σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη για ένα σύνολο δύο δόσεων (δώδεκα μήνες), είχε ως αποτέλεσμα την επίτευξη επιπέδων ευνουχισμού για την τεστοστερόνη στο 97,5% των ασθενών μετά από τέσσερις εβδομάδες και τη διατήρηση των επιπέδων ευνουχισμού στο 93,0% των ασθενών από το Μήνα 2 έως το Μήνα 12 της θεραπείας. Σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη, ορισμένες τυχαιοποιημένες μακροχρόνιες κλινικές δοκιμές παρέχουν στοιχεία για το όφελος της θεραπείας στέρησης των ανδρογόνων (ADT) σε συνδυασμό με την ακτινοθεραπεία (RT) σε σύγκριση με την RT μόνο (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al, JAMA, 2008). Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτης φάσης ΙΙΙ (EORTC 22961) στην οποία συμμετείχαν 970 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη (κυρίως T2c-T4 με ορισμένους T1C έως T2B ασθενείς με τοπική νόσο λεμφαδένων στην ιστολογική), εκ των οποίων 483 είχαν τεθεί σε βραχυχρόνιο ανδρογονικό αποκλεισμό (6 μήνες) και 487 σε μακροχρόνια θεραπεία (3 έτη) σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία, μια ανάλυση μη-κατωτερότητας συνέκρινε την βραχυχρόνια και τη μακροχρόνια συγχορηγούμενη και επακόλουθη στην ακτινοθεραπεία ορμονική θεραπεία με GnRH αγωνιστές, κυρίως τριπτορελίνη (62,2%) ή goserelin (30,1%). Η συνολική θνησιμότητα στα 5 έτη για την ομάδα «βραχυπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» και την ομάδα «μακροπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» ήταν 19,0% και 15,2% αντίστοιχα, με σχετικό κίνδυνο 1,42 (Δ.Ε. 95, 71% = 1,79; 95,71% Δ.Ε. = [1,09; 1,85], p = 0,65 για ίση αποτελεσματικότητα και p = 0,0082 για εκ των υστέρων έλεγχο της διαφοράς μεταξύ των ομάδων θεραπείας). Η ειδικά σχετιζόμενη με τον προστάτη θνητότητα εντός 5 ετών στην ομάδα «βραχυπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» και στην ομάδα «μακροπρόθεσμης ορμονοθεραπείας» ήταν 4,78% και 3,2% αντίστοιχα, με σχετικό κίνδυνο 1,71 (95% [1,14 έως 2,57], p = 0,002). Η συνολική ποιότητα ζωής με τη χρήση QLQ-C30 δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων (P = 0,37). Αποδεικτικά δεδομένα για την ένδειξη του υψηλού κινδύνου εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη βασίζονται σε δημοσιευμένες μελέτες με ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με GnRH ανάλογα. Αναλύθηκαν κλινικά δεδομένα από πέντε δημοσιευμένες μελέτες (EORTC 22863, RTOG 85-31, 92-02 RTOG, RTOG 8610, και D’Amico et al., JAMA, 2008), τα οποία όλα καταδεικνύουν όφελος για το συνδυασμό των αναλόγων GnRH με την ακτινοθεραπεία. Σαφής διαφοροποίηση των αντίστοιχων πληθυσμών των μελετών για τις ενδείξεις του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και του υψηλού κινδύνου εντοπισμένου καρκίνου του προστάτη δεν ήταν δυνατή στις δημοσιευμένες μελέτες. Σε ασθενείς με ανθεκτικό στον ευνουχισμό μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει το όφελος από την προσθήκη abiraterone acetate, έναν αναστολέα βιοσύνθεσης ανδρογόνων, ή enzalutamide, έναν αναστολέα του αδρογονικού υποδοχέα, στα GnRH ανάλογα όπως η τριπτορελίνη.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε παιδιά με πρώιμη ήβη

Σε μία μη συγκριτική κλινική μελέτη, σε 44 παιδιά με κεντρική πρώιμη ήβη (39 κορίτσια και 5 αγόρια) χορηγήθηκαν συνολικά δύο ενδομυϊκές εγχύσεις του Τριπτορελίνη 22.5 mg για 12 μήνες (48 εβδομάδες). Η καταστολή των διεγειρόμενων συγκεντρώσεων LH σε προ εφηβείας επίπεδα επιτεύχθηκε στο 95,5% των ασθενών τον μήνα 3 και σε 93,2% και 97,7% των ασθενών στους μήνες 6 και 12 αντίστοιχα. Η συνέπεια ήταν η υποχώρηση ή σταθεροποίηση των δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου και η επιβράδυνση της επιταχυνόμενης ωρίμανσης και ανάπτυξης των οστών. Στα κορίτσια, η αρχική διέγερση των ωοθηκών κατά την έναρξη της θεραπείας, ακολουθούμενη από την επαγόμενη από τη θεραπεία απόσυρση των οιστρογόνων, μπορεί να οδηγήσει στον πρώτο μήνα, σε κολπική αιμορραγία ήπιας ή μέτριας έντασης.

Απορρόφηση

Μετά από μία εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση του Τριπτορελίνη 22,5 mg σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, ο tmax ήταν 3 (2-12 ώρες) και η Cmax (0-169 ημέρες) ήταν 40,0 (22,2 - 76,8) ng/mL. Σε παιδιά με πρώιμη ήβη η tmax ήταν 4 (2-8) ώρες και η Cmax (0-169 ημέρες) ήταν 39,9 (19,1 - 107,0) ng / ml. Η τριπτορελίνη δεν συσσωρεύτηκε κατά τους δώδεκα μήνες της θεραπείας.

Κατανομή

Αποτελέσματα φαρμακοκινητικών μελετών που διεξήχθηκαν σε υγιείς άνδρες υποδεικνύουν ότι μετά από ενδοφλέβια χορήγηση μάζας τριπτορελίνης, αυτή κατανέμεται και καταβολίζεται σύμφωνα με ένα μοντέλο τριών διαμερισμάτων, ενώ οι αντίστοιχοι χρόνοι ημιζωής είναι περίπου 6 λεπτά, 45 λεπτά και 3 ώρες. Ο όγκος κατανομής της τριπτορελίνης σε σταθερή κατάσταση μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 0,5 mg triptorelin acetate σε υγιείς άρρενες εθελοντές είναι περίπου 30 L. Εφόσον δεν υπάρχουν στοιχεία ότι η τριπτορελίνη δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις, είναι απίθανες οι αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων οι οποίες οφείλονται σε εκτόπιση από θέσεις πρόσδεσης.

Βιομετασχηματισμός

Μεταβολίτες της τριπτορελίνης δεν έχουν προσδιοριστεί σε ανθρώπους. Ωστόσο, ανθρώπινα φαρμακοκινητικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι θραύσματα από το C-άκρο παραγόμενα μετά από αποικοδόμηση σε ιστούς, είτε διασπώνται τελείως μέσα στους ιστούς, είτε αποικοδομούνται περαιτέρω στο πλάσμα ή εκκαθαρίζονται από τα νεφρά.

Αποβολή

Η τριπτορελίνη καταβολίζεται στο ήπαρ και στα νεφρά. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 0,5 mg τριπτορελίνης σε υγιείς άρρενες εθελοντές, το 42% της δόσης απεκκρίθηκε στα ούρα ως ανέπαφη τριπτορελίνη, ενώ αυξήθηκε στο 62% σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Εφόσον η κάθαρση κρεατινίνης (Clcreat) σε υγιείς εθελοντές ήταν 150 mL/min και μόνο 90 mL/min σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, αυτό υποδεικνύει ότι το ήπαρ είναι σημαντικό σημείο καταβολισμού της τριπτορελίνης. Σε αυτούς τους υγιείς εθελοντές ο πραγματικός τελικός χρόνος ημιζωής της τριπτορελίνης ήταν 2,8 ώρες και η ολική κάθαρση της τριπτορελίνης ήταν 212 mL/min, με αυτή να εξαρτάται από ένα συνδυασμό ηπατικής και νεφρικής κάθαρσης.

Άλλοι Ειδικοί πληθυσμοί

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 0,5 mg τριπτορελίνης σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (Clcreat 40 mL/min) η τριπτορελίνη εμφάνισε χρόνο ημιζωής αποβολής 6,7 ώρες, σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (Clcreat 8,9 mL/min) 7,81 ώρες και σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (Clcreat 89,9 mL/min) 7,65 ώρες. Δεν έχουν μελετηθεί συστηματικά οι επιδράσεις της ηλικίας και της φυλής στην φαρμακοκινητική της τριπτορελίνης. Ωστόσο, φαρμακοκινητικά στοιχεία που προέκυψαν από νέους υγιείς άρρενες εθελοντές ηλικίας 20 έως 22 ετών, με αυξημένη κάθαρση κρεατινίνης (περίπου 150 mL/min), έδειξαν ότι η τριπτορελίνη απομακρύνθηκε δύο φορές ταχύτερα στο νεανικό πληθυσμό. Αυτό συνδέεται με το γεγονός ότι η κάθαρση της τριπτορελίνης συσχετίζεται με την ολική κάθαρση κρεατινίνης, η οποία είναι γνωστό ότι ελαττώνεται με την ηλικία. Λόγω του μεγάλου περιθωρίου ασφάλειας της τριπτορελίνης και καθώς το Τριπτορελίνη 22,5 mg είναι μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης, δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής ή ηπατικής λειτουργίας.

Φαρμακοκινητικές / φαρμακοδυναμικές σχέσεις

Δεν μπορεί να αξιολογηθεί άμεσα η σχέση φαρμακοκινητικής / φαρμακοδυναμικής της τριπτορελίνης καθώς είναι μη γραμμική και χρονοεξαρτώμενη. Μετά από οξεία χορήγηση σε εθελοντές χωρίς προηγούμενη θεραπεία, η τριπτορελίνη επάγει μία δοσοεξαρτώμενη αύξηση της απόκρισης των LH και FSH. Όταν χορηγείται σε μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης, η τριπτορελίνη, κατά τις πρώτες μέρες μετά τη χορήγηση, διεγείρει την έκκριση LH και FSH και κατά συνέπεια την έκκριση τεστοστερόνης. Όπως έχουν δείξει τα αποτελέσματα διαφορετικών μελετών βιοϊσοδυναμίας, η μέγιστη αύξηση της τεστοστερόνης επιτυγχάνεται μετά από περίπου τέσσερις ημέρες με μία ισοδύναμη Cmax η οποία είναι ανεξάρτητη από το ρυθμό απελευθέρωσης της τριπτορελίνης. Η αρχική απάντηση δεν διατηρείται παρά τη συνεχή έκθεση στην τριπτορελίνη και ακολουθείται από μία προοδευτική και ισοδύναμη μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης. Σε αυτή την περίπτωση, η έκταση της έκθεσης στην τριπτορελίνη μπορεί να ποικίλει αρκετά χωρίς να επηρεάζει τη συνολική επίδραση στα επίπεδα της τεστοστερόνης στον ορό.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Ορμόνες και σχετικοί παράγοντες, ανάλογα της εκλυτικής ορμόνης κωδικός ATC: L02AE04 ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η τριπτορελίνη, ένας αγωνιστής GnRH, όταν χορηγείται συνεχώς και σε θεραπευτικές…

Απορρόφηση Μετά από μία εφάπαξ ενδομυϊκή ένεση του Τριπτορελίνη 22,5 mg σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, ο tmax ήταν 3 (2-12 ώρες) και η Cmax (0-169 ημέρες) ήταν 40,0 (22,2 - 76,8) ng/mL. Σε παιδιά με πρώιμη ήβη η tmax ήταν 4 (2-8) ώρες και η Cmax…