HIDRASEC

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Άλλα αντιδιαρροϊκά Κωδικός ATC: Α07ΧΑ04

Μηχανισμός δράσης

Η ρασεκαντοτρίλη είναι ένα προφάρμακο το οποίο απαιτείται να υδρολυθεί στον ενεργό μεταβολίτη του θειορφάνη, ο οποίος είναι ένας αναστολέας της εγκεφαλινάσης, μιας πεπτιδάσης της κυτταρικής μεμβράνης που βρίσκεται σε διάφορους ιστούς, ιδιαίτερα στο επιθήλιο του λεπτού εντέρου. Αυτό το ένζυμο συμβάλει τόσο στην πέψη των εξωγενών πεπτιδίων όσο και στη διάσπαση των ενδογενών πεπτιδίων όπως είναι οι εγκεφαλίνες. H ρασεκαντοτρίλη προστατεύει τις εγκεφαλίνες από την ενζυμική διάσπαση και επομένως παρατείνει τη δράση τους στις εγκεφαλινεργικές συνάψεις στο λεπτό έντερο και ελαττώνει την υπερέκκριση. Η ρασεκαντοτρίλη είναι μία αμιγώς εντερική αντιεκκριτική δραστική ουσία. Μειώνει την εντερική υπερέκκριση ύδατος και ηλεκτρολυτών που προκαλείται από την τοξίνη της χολέρας ή από φλεγμονή, και δεν έχει επιδράσεις στη βασική εκκριτική δραστηριότητα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ρασεκαντοτρίλη ασκεί ταχεία αντιδιαρροϊκή δράση, χωρίς να τροποποιεί τη διάρκεια της εντερικής διάβασης. Σε δύο κλινικές μελέτες σε παιδιά, η ρασεκαντοτρίλη μείωσε κατά 40% και 46%, αντίστοιχα, το βάρος των κοπράνων στις πρώτες 48 ώρες. Παρατηρήθηκε επίσης μια σημαντική μείωση στη διάρκεια της διάρροιας και στην ανάγκη λήψης υγρών προς αποκατάσταση της αφυδάτωσης. Μια μετα-ανάλυση ατομικών δεδομένων ασθενών (9 τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές ρασεκαντοτρίλης έναντι εικονικού φαρμάκου, επιπρόσθετα με πόσιμο διάλυμα ενυδάτωσης) συγκέντρωσε ατομικά δεδομένα ασθενών από 1.384 αγόρια και κορίτσια τα οποία υπέφεραν από οξεία διάρροια ποικίλων βαθμών σοβαρότητας και αντιμετωπίστηκαν ως εσωτερικοί ή εξωτερικοί ασθενείς. Η διάμεση ηλικία ήταν 12 μήνες (διατεταρτημοριακό εύρος: 6 έως 39 μήνες). Συνολικά 714 ασθενείς ήταν < 1 έτους και 670 ασθενείς ήταν ≥ 1 έτους. Το μέσο βάρος κυμαινόταν από 7,4 Kg έως 12,2 kg σε όλες τις μελέτες. Η συνολική διάμεση διάρκεια διάρροιας μετά την ένταξη ήταν 2,81 ημέρες για το εικονικό φάρμακο και 1,75 ημέρες για τη ρασεκαντοτρίλη. Η αναλογία των ασθενών που ανάρρωσαν ήταν υψηλότερη στις ομάδες της ρασεκαντοτρίλης συγκρινόμενη με αυτές του εικονικού φαρμάκου (Λόγος Κινδύνου (HR): 2,04, 95% CI: 1,85 έως 2,32; p<0,001; Αναλογική Παλινδρόμηση Κινδύνου κατά Cox]. Τα αποτελέσματα ήταν σε μεγάλο βαθμό παρόμοια για τα βρέφη (<1 έτους) (HR: 2,01; 95% CI: 1,71 έως 2,36; p<0,001) και τα νήπια (> 1 έτους) (HR: 2,16; 95% CI: 1,83 έως 2,57; p<0,001). Σε μελέτες εσωτερικών ασθενών (n=637 ασθενείς), ο λόγος της μέσης εξόδου κοπράνων με ρασεκαντοτρίλη/ εικονικό φάρμακο ήταν 0,59 (95% CI: 0,51 έως 0,74; p<0,001). Σε μελέτες εξωτερικών ασθενών (n=695 ασθενείς), ο λόγος του μέσου αριθμού των διαρροϊκών κενώσεων με ρασεκαντοτρίλη/εικονικό φάρμακο ήταν 0,63 (95% CI: 0,47 έως 0,85; p<0,001).

Η ρασεκαντοτρίλη δεν προκαλεί κοιλιακή διάταση. Κατά τη διάρκεια της κλινικής της ανάπτυξης, η ρασεκαντοτρίλη προκάλεσε δευτερογενή δυσκοιλιότητα σε ποσοστό συγκρίσιμο με το εικονικό φάρμακο. Όταν χορηγείται από στόματος, η δράση της είναι αποκλειστικά περιφερική, χωρίς επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Μια τυχαιοποιημένη διασταυρούμενη μελέτη έδειξε ότι καψάκιο ρασεκαντοτρίλης 100 mg σε θεραπευτική δόση (1 καψάκιο) ή σε υπερθεραπευτική δόση (4 καψάκια) δεν προκάλεσε παράταση του διαστήματος QT/QTc σε 56 υγιείς εθελοντές (σε αντίθεση με τη μοξιφλοξασίνη που χρησιμοποιήθηκε ως θετικός μάρτυρας).

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση, η ρασεκαντοτρίλη απορροφάται ταχέως. Η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι συγκρίσιμη με την έκθεση μετά από εφάπαξ δόση.

Κατανομή

Στο πλάσμα, μετά την από στόματος χορήγηση δόσης ρασεκαντοτρίλης επισημασμένη με 14C, η μετρημένη έκθεση σε ραδιενεργό άνθρακα ήταν πολλές τάξεις μεγέθους υψηλότερη από ότι στα κύτταρα του αίματος και τρεις φορές υψηλότερη από ότι στο ολικό αίμα. Συνεπώς, το φάρμακο δεν συνδέθηκε με τα κύτταρα του αίματος σε σημαντικό βαθμό. Η κατανομή του ραδιενεργού άνθρακα σε άλλους ιστούς του σώματος ήταν μέτρια, όπως δεικνύεται από τον μέσο φαινόμενο όγκο κατανομής στο πλάσμα των 66,4 kg. Ενενήντα τοις εκατό του ενεργού μεταβολίτη της ρασεκαντοτρίλης (θειορφάνη=(RS)-N-(1-oxo-2(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl) glycin), συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως την αλβουμίνη. Η διάρκεια και η έκταση δράσης της ρασεκαντοτρίλης είναι δοσοεξαρτώμενες. Ο χρόνος έως τη μέγιστη αναστολή της εγκεφαλινάσης στο πλάσμα είναι περίπου 2 ώρες και αντιστοιχεί σε αναστολή της τάξεως του 90% με δόση 1,5 mg/kg. Η διάρκεια της αναστολής της εγκεφαλινάσης στο πλάσμα είναι περίπου 8 ώρες.

Μεταβολισμός

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ρασεκαντοτρίλης, μετρημένος ως αναστολή της εγκεφαλινάσης στο πλάσμα, είναι περίπου 3 ώρες. Η ρασεκαντοτρίλη υδρολύεται ταχέως σε θειορφάνη (RS)-N-(1-oxo-2-(mercaptomethyl)-3-phenylpropyl) glycin, τον ενεργό μεταβολίτη, ο οποίος με τη σειρά του μετατρέπεται σε αδρανείς μεταβολίτες οι οποίοι ταυτοποιούνται ως σουλφοξείδιο των S-methylthiorphan, S-methyl thiorphan, 2-methanesulfinylmethyl propionic acid και 2-methylsulfanylmethyl propionic acid, τα οποία σχηματίζονται σε ποσοστό μεγαλύτερο από 10% της συστηματικής έκθεσης στο μητρικό φάρμακο. Επίσης ανιχνεύθηκαν και ποσοτικοποιήθηκαν στα ούρα και στα κόπρανα επιπλέον μεταβολίτες ήσσονος σημασίας. Τα in vitro δεδομένα δεικνύουν ότι οι ρασεκαντοτρίλη/θειορφάνη και οι τέσσερις κύριοι αδρανείς μεταβολίτες δεν αναστέλλουν τις κύριες ισομορφές ενζύμων CYP, 3Α4, 2D6, 2C9, 1A2 και 2C19 σε βαθμό που να είναι κλινικά σημαντικός. Τα in vitro δεδομένα δεικνύουν ότι οι ρασεκαντοτρίλη/θειορφάνη και οι τέσσερις κύριοι αδρανείς μεταβολίτες δεν επάγουν τις ισομορφές ενζύμων CYP (οικογένεια 3Α, 2Α6, 2Β6, 2C9/2C19, οικογένεια 1Α, 2E1) και τα ένζυμα σύζευξης UGTs σε βαθμό που να είναι κλινικά σημαντικός. Στον παιδιατρικό πληθυσμό, τα φαρμακοκινητικά αποτελέσματα είναι παρόμοια με αυτά του ενήλικου πληθυσμού φτάνοντας τη Cmax στις 2 ώρες και 30 λεπτά μετά τη χορήγηση. Δεν υπάρχει συσσώρευση μετά από πολλαπλή χορήγηση δόσης κάθε 8 ώρες, για 7 ημέρες.

Απέκκριση

Η ρασεκαντοτρίλη αποβάλλεται ως ενεργοί και αδρανείς μεταβολίτες. Η αποβολή γίνεται κυρίως δια της νεφρικής οδού (81,4%) και σε πολύ μικρότερη έκταση δια μέσου των κοπράνων (περίπου 8%). Η πνευμονική οδός δεν είναι σημαντική (λιγότερο από 1% της δόσης).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Άλλα αντιδιαρροϊκά Κωδικός ATC: Α07ΧΑ04 ### Μηχανισμός δράσης Η ρασεκαντοτρίλη είναι ένα προφάρμακο το οποίο απαιτείται να υδρολυθεί στον ενεργό μεταβολίτη του θειορφάνη, ο οποίος είναι ένας αναστολέας της εγκεφαλινάσης, μιας…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Άλλα αντιδιαρροϊκά Κωδικός ATC: Α07ΧΑ04 ### Μηχανισμός δράσης Η ρασεκαντοτρίλη είναι ένα προφάρμακο το οποίο απαιτείται να υδρολυθεί στον ενεργό μεταβολίτη του θειορφάνη, ο οποίος είναι ένας αναστολέας της εγκεφαλινάσης, μιας…

Απορρόφηση Μετά την από στόματος χορήγηση, η ρασεκαντοτρίλη απορροφάται ταχέως. Η έκθεση σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι συγκρίσιμη με την έκθεση μετά από εφάπαξ δόση. ### Κατανομή Στο πλάσμα, μετά την από στόματος χορήγηση δόσης ρασεκαντοτρίλης…