KAPARLON-S

Μηχανισμός δράσης

Το ENALAPRIL Εναλαπρίλη (enalapril Εναλαπρίλη) είναι το μηλεϊνικό άλας της εναλαπρίλης, ένα παράγωγο δύο αμινοξέων της L-αλανίνης και της L-προλίνης. Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ACE) είναι μία πεπτιδυλική διπεπτάση που καταλύει τη μετατροπή της αγγειοτενσίνης Ι στην αγγειοσυσπαστική ουσία αγγειοτενσίνη ΙΙ. Μετά την απορρόφηση, η εναλαπρίλη υδρολύεται σε άλας της εναλαπρίλης που αναστέλλει το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης. Η αναστολή του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα, που οδηγεί σε αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης στο πλάσμα λόγω διακοπής του φαινομένου της αρνητικής παλίνδρομης τροφοδότησης στην έκκριση της ρενίνης και μειωμένη έκκριση αλδοστερόνης.

Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης είναι ταυτόσημο με την κινινάση ΙΙ. Έτσι το ENAIAPRIL Εναλαπρίλη μπορεί επίσης να αναστείλει την αποδόμηση της βραδυκινίνης, ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο. Εν τούτοις, ο ρόλος που παίζει στη θεραπευτική δράση του ENALAPRIL Εναλαπρίλη χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση.

Ενώ ο μηχανισμός μέσω του οποίου το ENALAPRIL Εναλαπρίλη μειώνει την αρτηριακή πίεση θεωρείται ότι οφείλεται κυρίως στην καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, το ENALAPRIL Εναλαπρίλη είναι αποτελεσματικό ακόμη και σε υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλή ρενίνη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Χορήγηση του ENALAPRIL Εναλαπρίλη σε ασθενείς με υπέρταση, έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης τόσο σε ύπτια όσο και σε όρθια θέση, χωρίς σημαντική αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Η συμπτωματική ορθοστατική υπόταση δεν είναι συχνή. Σε μερικούς ασθενείς η επίτευξη της μείωσης της αρτηριακής πίεσης στα ιδανικά επίπεδα μπορεί να απαιτήσει μερικές εβδομάδες θεραπείας. Απότομη διακοπή του ENALAPRIL Εναλαπρίλη δεν έχει συσχετιστεί με ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης.

Αποτελεσματική αναστολή της δράσης του α-ΜΕΑ επιτυγχάνεται 2 έως 4 ώρες μετά τη λήψη από το στόμα μιας μόνο δόσης εναλαπρίλης. Η έναρξη της αντιυπερτασικής δράσης συνήθως παρατηρείται σε μία ώρα με το μέγιστο της μείωσης της αρτηριακής πίεσης σε 4 έως 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Η διάρκεια δράσης είναι δοσοεξαρτώμενη. Ωστόσο, στις συνιστώμενες δόσεις η αντιυπερτασική και η αιμοδυναμική δράση έχει αποδειχθεί ότι διατηρείται τουλάχιστον 24 ώρες.

Σε αιμοδυναμικές μελέτες σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, η μείωση της αρτηριακής πίεσης συνοδεύτηκε με μείωση των περιφερειακών αγγειακών αντιστάσεων με ελαφρά αύξηση της καρδιακής παροχής και μικρή ή καμία μεταβολή του καρδιακού ρυθμού. Μετά τη χορήγηση του ENALAPRIL Εναλαπρίλη υπήρχε αύξηση στη νεφρική ροή αίματος. Ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης ήταν αμετάβλητος. Δεν υπάρχει ένδειξη ότι κατακρατείται νάτριο ή νερό. Όμως σε ασθενείς με χαμηλό ρυθμό σπειραματικής διήθησης προ της θεραπείας, συνήθως παρατηρήθηκε αύξηση του ρυθμού.

Σε μικρής διάρκειας κλινικές μελέτες σε διαβητικούς και μη διαβητικούς ασθενείς με νεφρική βλάβη, έχουν παρατηρηθεί μειώσεις στην λευκοματινουρία και ουρική απέκκριση της IgG και της ολικής ουρικής πρωτεΐνης, κατόπιν χορήγησης εναλαπρίλης. Όταν χορηγηθεί ταυτόχρονα με διουρητικά κατηγορίας των θειαζιδών, οι ιδιότητες του ENALAPRIL Εναλαπρίλη να μειώνει την αρτηριακή πίεση είναι τουλάχιστον αθροιστικές. Το ENALAPRIL Εναλαπρίλη μπορεί να μειώσει ή να προλάβει την εμφάνιση της υποκαλαιμίας που προκαλείται από θειαζίδες.

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν θεραπεία με δακτυλίτιδα και διουρητικά, η θεραπεία με ENALAPRIL Εναλαπρίλη από του στόματος ή ενέσιμο έχει συσχετιστεί με μειώσεις στην περιφερειακή αντίσταση και στην αρτηριακή πίεση. Η καρδιακή παροχή αυξήθηκε ενώ ο καρδιακός ρυθμός (συνήθως αυξημένος σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια) μειώθηκε. Η πίεση πλήρωσης της αριστεράς κοιλίας/τριχοειδική πίεση, μειώθηκε. Η αντοχή στην άσκηση και η σοβαρότητα της καρδιακής ανεπάρκειας βελτιώθηκε όπως έχει μετρηθεί σύμφωνα με τα κριτήρια της εταιρείας New York Association. Αυτές οι επιδράσεις διατηρούνται κατά τη διάρκεια χρόνιας θεραπείας.

Σε ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια η εναλαπρίλη επιβράδυνε την προοδευτική καρδιακή διάταση / μεγέθυνση και ανεπάρκεια, όπως αποδεικνύεται από τους μειωμένους τελοδιαστολικούς και τελοσυστολικούς όγκους της αριστεράς κοιλίας και από τη βελτίωση του κλάσματος εξώθησης.

Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη (SOLDV Prevention trial) εξετάσθηκε ένας πληθυσμός με ασυμπτωματική δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας (LVEF <35%), 4.228 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε placebo (η=2117) ή εναλαπρίλη (η=2111). Στην ομάδα placebo, 818 ασθενείς είχαν καρδιακή ανεπάρκεια ή κατέληξαν (38,6%) όπως συγκρίθηκαν με 630 ασθενείς στην ομάδα εναλαπρίλης (29,8%) (μείωση κινδύνου = 29%, 95% CI 21 -36%, ρ<0.001. 518 ασθενείς στην ομάδα placebo (24,5%) και 434 στην ομάδα της εναλαπρίλης (20,6%) πέθαναν ή εισήχθησαν στο νοσοκομείο για νέα ή επιδεινωθείσα καρδιακή ανεπάρκεια (μείωση κινδύνου 20%, 95% CI, 9 -30%, ρ<0,001).

Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με placebo μελέτη (SOLVD Treatment trial) εξετάσθηκε ένα πληθυσμός με συμπτωματική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια λόγω της συστολικής δυσλειτουργίας (κλάσμα απώθησης < 35%), 2569 ασθενείς που έλαβαν συμβατική θεραπεία για καρδιακή ανεπάρκεια ορίστηκαν τυχαία να λάβουν είτε placebo (η=1.284) ή εναλαπρίλη (η=1.285). Υπήρξαν 510 θάνατοι στην ομάδα placebo (39,7%) όπως συγκρίθηκε με 452 ασθενείς στην ομάδα της εναλαπρίλης (35,2%) (μείωση του κινδύνου 16%, 95% CI, 5-26%. ρ=0.0036). Υπήρξαν 461 καρδιαγγειακοί θάνατοι στην ομάδα placebo όπως συγκρίθηκε με 399 στην ομάδα εναλαπρίλης (μείωση του κινδύνου 18%, 95% CI, 6-28%. ρ<0,002). κυρίως λόγω μιας μείωσης των θανάτων, λόγω της εξελισσόμενης καρδιακής ανεπάρκειας (251 στην ομάδα placebo έναντι 209 στην ομάδα της εναλαπρίλης, μείωση του κινδύνου 22%, 95% CI, 6-35%). Μερικοί ασθενείς κατέληξαν ή εισήχθησαν στο νοσοκομείο για επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (736 στην ομάδα placebo και 613 στην ομάδα εναλαπρίλης, μείωση κινδύνου 26%, 95% CI, 18-34%, ρ<0,0001). Συνολικά στη μελέτη SOLVD, σε ασθενείς με δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας, το ENALAPRIL Εναλαπρίλη μείωσε τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 23% (95% CI, 11-34% ρ<0,0001) και μείωσε τον κίνδυνο της εισαγωγής στο νοσοκομείο για ασταθή στηθάγχη κατά 20% (95% CI, 9-29%, ρ<0,001).

Υπήρξε περιορισμένη εμπειρία κατά τη χρήση σε υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς >6 ετών. Σε μία κλινική μελέτη που περιελάμβανε 110 υπερτασικούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 16 ετών με βάρος σώματος >20 kg και με ρυθμό σπειραματικής διήθησης >30 ml/min/1,73 m², ασθενείς που ζύγιζαν <50 kg έλαβαν είτε 0,625 2,5 ή 20 mg εναλαπρίλη ημερησίως και ασθενείς που ζύγιζαν > 50 kg έλαβαν είτε 1.25,5 ή 40 mg εναλαπρίλης ημερησίως. Η χορήγηση εναλαπρίλης μία φορά την ημέρα μείωσε την αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση κατά ένα δοσοεξαρτημένο τρόπο. Η δοσοεξαρτώμενη αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα της εναλαπρίλης ήταν σύμφωνη μεταξύ όλων των υποομάδων (ηλικία, βαθμός χρώματος, γένος, φυλή). Ωστόσο οι μικρότερες δόσεις που μελετήθηκαν 0,625 mg και 1,25 mg, που αντιστοιχούν σε μέσο όρο 0,02 mg/kg μία φορά την ημέρα, δεν έδειξαν ότι προσφέρεται σταθερή αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα. Η μέγιστη δόση που μελετήθηκε ήταν 0,58 mg/kg (ως 40 mg) μια φορά ημερησίως. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών για τους παιδιατρικούς ασθενείς δεν ήταν διαφορετικό από αυτό που παρουσίασαν οι ενήλικες ασθενείς.

Η εναλαπρίλη χορηγούμενη από το στόμα, απορροφάται γρήγορα και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό, εμφανίζονται μέσα σε μία ώρα. Με βάση την ανάκτηση στα ούρα, το μέγεθος της απορρόφησης του δισκίου της εναλαπρίλης, είναι περίπου 60%. Η απορρόφηση του ENALAPRIL Εναλαπρίλη χορηγούμενο από το στόμα δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής στο γαστρεντερικό σωλήνα. Μετά την απορρόφηση, η εναλαπρίλη χορηγούμενη από το στόμα υδρολύεται γρήγορα και εκτεταμένα σε άλας της εναλαπρίλης, το οποίο είναι ένας ισχυρός αναστολέας του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις της εναλαπρίλης στον ορό, εμφανίζονται περίπου 4 ώρες μετά τη χορήγηση της εναλαπρίλης από το στόμα. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής των συγκεντρώσεων του άλατος της εναλαπρίλης μετά από χορήγηση από το στόμα πολλαπλών δόσεων εναλαπρίλης, είναι 11 ώρες. Σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, σταθερές συγκεντρώσεις του άλατος εναλαπρίλης στον ορό επιτεύχθηκαν μετά από 4 ημέρες θεραπείας. Καθ’ όλο το εύρος των συγκεντρώσεων που είναι θεραπευτικές, η δέσμευση του άλατος της εναλαπρίλης στις ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος δεν υπερβαίνει το 60%. Εκτός της μετατροπής σε άλας της εναλαπρίλης, δεν υπήρχε ένδειξη για σημαντικό μεταβολισμό της εναλαπρίλης. Η απέκκριση του άλατος της εναλαπρίλης είναι κυρίως νεφρική. Τα κύρια συστατικά στα ούρα είναι άλας της εναλαπρίλης, σε ποσοστό περίπου 40% της δόσης και αυτούσια εναλαπρίλη (περίπου 20%).

Νεφρική βλάβη

Η έκθεση στην εναλαπρίλη και στο άλας αυτής αυξήθηκε σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 40 -60 ml/min) η σταθερή συγκέντρωση του άλατος στην καμπύλη AUC ήταν περίπου διπλάσια από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μετά από χορήγηση 5 mg μία φορά ημερησίως. Σε σοβαρή νεφρική βλάβη (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) η συγκέντρωση στην καμπύλη AUC αυξήθηκε περίπου κατά 8 φορές. Ο αποτελεσματικός χρόνος ημιζωής του άλατος εναλαπρίλης κατόπιν χορήγησης πολλαπλών δόσεων του μηλεϊνικού άλατος εναλαπρίλης, παρατάθηκε σ’ αυτό το στάδιο της νεφρικής ανεπάρκειας και καθυστέρησε ο χρόνος εξισορρόπησης (βλ. Δοσολογία). Το άλας της εναλαπρίλης μπορεί να απομακρυνθεί από τη γενική κυκλοφορία με αιμοδιύλυση. Η κάθαρση της διύλυσης είναι 62 ml/min.

Παιδιά και έφηβοι

Μια μελέτη φαρμακοκινητικής πολλαπλών δόσεων διεξήχθη σε 40 υπερτασικούς αρσενικούς και θηλυκούς παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 μηνών ως < 16 ετών κατόπιν ημερήσιας χορήγησης από το στόμα την 0,07 ως 0,14mg/kg μηλεϊνικής εναλαπρίλης. Δεν υπήρξαν μεγάλες διαφορές στην φαρμακοκινητική της εναλαπρίλης σε παιδιά σε σύγκριση με στοιχεία ιστορικού ενηλίκων. Τα στοιχεία έδειξαν αύξηση της συγκέντρωσης στην καμπύλη AUC (που προσαρμόστηκαν στη φυσιολογική δόση ανά βάρος σώματος) με αυξανόμενη ηλικία. Ωστόσο, μία αύξηση στην καμπύλη AUC δεν παρατηρήθηκε όταν τα στοιχεία προσαρμόσθηκαν ανά σωματική επιφάνεια. Στο στάδιο της ισορροπίας, ο μέσος αποτελεσματικός χρόνος ημίσειας ζωής για την συσσώρευση του άλατος εναλαπρίλης ήταν 14 ώρες.

Γαλουχία

Μετά από μια εφάπαξ από του στόματος δόση 20 mg σε πέντε γυναίκες μετά τον τοκετό, το μέσο μέγιστο επίπεδο του enalapril στο γάλα ήταν 1.7μg/L (0.54 έως 5.9 pg/L) σε 4 έως 6 ώρες μετά από τη δόση. Το μέσο μέγιστο επίπεδο enalaprilat ήταν 1.7μg/L (1.2 σε 2,3μg/L) οι μέγιστες τιμές εμφανίστηκαν σε διάφορα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της εικοσιτετράωρης περιόδου. Χρησιμοποιώντας τα δεδομένα αυτά, η κατ’ εκτίμηση μέγιστη λήψη ενός αποκλειστικά θηλάζοντος βρέφους θα ήταν περίπου 0.16% της μητρικής ρυθμισμένης κατά βάρος δόσης. Μια γυναίκα που ελάμβανε enalapril 10 mg από του στόματος καθημερινά για 11 μήνες είχε μέγιστα επίπεδα enalapril στο γάλα 2 μg/L 4 ώρες μετά από μια δόση και μέγιστα επίπεδα enalaprilat 0.75 μg/L περίπου 9 ώρες μετά από τη δόση. Το συνολικό ποσό του enalapril και enalaprilat στο γάλα κατά τη διάρκεια των 24 ωρών ήταν 1.44μg/L και 0.63 μg/L αντίστοιχα. Τα επίπεδα Enalaprilat ήταν μη ανιχνεύσιμα (<0.2μg/L) 4 ώρες μετά από μια εφάπαξ δόση 5 mg enalapril σε μια μητέρα και 10mg enalapril σε δύο μητέρες. Τα επίπεδα του enalapril δεν καθορίστηκαν.

Μηχανισμός δράσης Το ENALAPRIL Εναλαπρίλη (enalapril Εναλαπρίλη) είναι το μηλεϊνικό άλας της εναλαπρίλης, ένα παράγωγο δύο αμινοξέων της L-αλανίνης και της L-προλίνης. Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (ACE) είναι μία πεπτιδυλική διπεπτάση που…