LAVENTAIR

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα για αποφρακτικές παθήσεις των αεραγωγών, αδρενεργικά σε συνδυασμό με αντιχολινεργικά, περιλαμβανομένων τριπλών συνδυασμών με κορτικοστεροειδή, κωδικός ATC: R03AL03 8 Μηχανισμός δράσης Το ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη είναι ένας συνδυασμός ενός εισπνεόμενου, μακράς δράσης ανταγωνιστή των μουσκαρινικών υποδοχέων και ενός εισπνεόμενου, μακράς δράσης β2-αδρενεργικού αγωνιστή (LAMA/LABA). Μετά την από του στόματος εισπνοή και οι δύο ουσίες δρουν τοπικά στους αεραγωγούς για να προκαλέσουν βρογχοδιαστολή μέσω διαφορετικών μηχανισμών. Ουμεκλιδίνιο Το ουμεκλιδίνιο (αναφέρεται επίσης ως αντιχολινεργικό) είναι ένας μακράς δράσης ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων. Είναι ένα παράγωγο της κινουκλιδίνης με δράση σε πολλούς υπότυπους μουσκαρινικών υποδοχέων. Το ουμεκλιδίνιο ασκεί τη βρογχοδιασταλτική του δράση μέσω της ανταγωνιστικής αναστολής της δέσμευσης της ακετυλοχολίνης στους μουσκαρινικούς υποδοχείς στο λείο μυ των αεραγωγών. Καταδεικνύει βραδεία αναστρεψιμότητα στον υπότυπο του ανθρώπινου μουσκαρινικού υποδοχέα M3 in vitro και μία μακράς διάρκειας δράση in vivo όταν χορηγείται απευθείας στους πνεύμονες σε προκλινικά μοντέλα. Βιλαντερόλη Η βιλαντερόλη είναι ένας εκλεκτικός, μακράς δράσης αγωνιστής β2-αδρενεργικών υποδοχέων (LABA). Οι φαρμακολογικές δράσεις των β2-αδρενεργικών αγωνιστών, συμπεριλαμβανομένου της βιλαντερόλης, αποδίδονται, τουλάχιστον εν μέρει, στη διέγερση της ενδοκυττάριας αδενυλικής κυκλάσης, του ενζύμου που καταλύει τη μετατροπή της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) σε κυκλική-3’, 5’-μονοφωσφορική αδενοσίνη (κυκλική AMP). Αυξημένα επίπεδα κυκλικής AMP προκαλούν χαλάρωση του βρογχικού λείου μυ και εμποδίζουν την απελευθέρωση μεσολαβητών αντιδράσεων άμεσης υπερευαισθησίας από τα κύτταρα, ιδίως από τα μαστοκύτταρα. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Σε μελέτες Φάσης III, διάρκειας 6 μηνών, ο συνδυασμός ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο παρείχε κλινικά ουσιώδεις βελτιώσεις της πνευμονικής λειτουργίας (όπως μετρήθηκε με τον μέγιστο εκπνευστικό όγκο σε 1 δευτερόλεπτο [FEV1]) για διάστημα 24 ωρών μετά την άπαξ ημερησίως χορήγηση, οι οποίες ήταν εμφανείς στα 15 λεπτά μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης (βελτίωση έναντι του εικονικού φαρμάκου κατά 112 ml (p<0,001*). Οι μέσες μέγιστες βελτιώσεις του FEV1 εντός των πρώτων 6 ωρών μετά τη χορήγηση της δόσης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο ήταν 224 ml (p<0,001) την εβδομάδα 24. Δεν υπήρξαν ενδείξεις ταχυφυλαξίας στην δράση του LAVENTAIR ELLIPTA με την πάροδο του χρόνου. Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογία Η επίδραση του συνδυασμού ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη στο διάστημα QT αξιολογήθηκε σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργό φάρμακο (μοξιφλοξασίνη) μελέτη του QT που περιελάμβανε άπαξ ημερησίως χορήγηση ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη 113/22 μικρογραμμαρίων ή 500/100 μικρογραμμαρίων (προκαθορισμένη δόση με το ουμεκλιδίνιο οκτώ φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη δόση και με τη βιλαντερόλη τέσσερις φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη δόση) για 10 ημέρες σε 103 υγιείς εθελοντές. Η μέγιστη μέση διαφορά στις παρατάσεις του διαστήματος QT (διορθωμένο με τη χρήση της μεθόδου Fridericia QTcF) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά τη διόρθωση της τιμής αναφοράς, ήταν 4,3 (90% CI=2,2 έως 6,4) χιλιοστά του δευτερολέπτου σημειωθείσα 10 λεπτά μετά τη χορήγηση ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη 113/22 μικρογραμμαρίων και 8,2 (90% CI =6,2 έως 10,2) χιλιοστά του δευτερολέπτου, σημειωθείσα 30 λεπτά με τη χορήγηση ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη 500/100 μικρογραμμαρίων. Κατά συνέπεια, δεν παρατηρήθηκε σχετικό κλινικά προαρρυθμικό δυναµικό που συνδέεται με παρατάσεις του διαστήματος QT με το συνδυασμό ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη 113/22 μικρογραμμαρίων. Παρατηρήθηκε επίσης δοσοεξαρτώμενη αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Η μέγιστη μέση διαφορά στον καρδιακό ρυθμό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά τη διόρθωση της τιμής αναφοράς ήταν 8,4 (90%  Σε αυτή τη μελέτη χρησιμοποιήθηκε διαδικασία στατιστικού ελέγχου βαθμιαίας μείωσης (ιεραρχικού ελέγχου) και αυτή η σύγκριση βρισκόταν χαμηλότερα από μια σύγκριση που δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα για στατιστική σημαντικότητα για την εν λόγω σύγκριση. 9 CI=7,0 έως 9,8) παλμοί/λεπτό και 20,3 (90% CI=18,9 έως 21,7) παλμοί/λεπτό σημειωθείσα 10 λεπτά μετά τη χορήγηση ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη 113/22 μικρογραμμαρίων και 500/100 μικρογραμμαρίων, αντίστοιχα. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό σε 24ωρη καταγραφή Holter σε 53 ασθενείς με ΧΑΠ που λάμβαναν ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη 55/22 μικρογραμμάρια άπαξ ημερησίως σε μια μελέτη διάρκειας 6 μηνών ή σε 55 ακόμα ασθενείς που λάμβαναν ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη 113/22 μικρογραμμάρια άπαξ ημερησίως σε μια άλλη μελέτη διάρκειας 6 μηνών, και σε 226 ασθενείς που λάμβαναν 113/22 μικρογραμμάρια άπαξ ημερησίως στη μελέτη διάρκειας 12 μηνών. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η κλινική αποτελεσματικότητα του συνδυασμού ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη χορηγούμενου άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκε σε οκτώ κλινικές μελέτες Φάσης III σε 6.835 ενήλικες ασθενείς με κλινική διάγνωση ΧΑΠ: 5.618 ασθενείς από πέντε μελέτες διάρκειας 6 μηνών (δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και τρεις ελεγχόμενες με ενεργό παράγοντα σύγκρισης [τιοτρόπιο]), 655 ασθενείς από δύο μελέτες ανοχής στην άσκηση/πνευμονικής λειτουργίας διάρκειας 3 μηνών και 562 ασθενείς από μια υποστηρικτική μελέτη διάρκειας 12 μηνών. Επιδράσεις στην πνευμονική λειτουργία Το LAVENTAIR ELLIPTA κατέδειξε βελτιώσεις της πνευμονικής λειτουργίας (όπως ορίζεται από τη μεταβολή από την τιμή αναφοράς του κατώτατου FEV1) σε διάφορες μελέτες. Σε μια μελέτη Φάσης III διάρκειας 6 μηνών, το LAVENTAIR ELLIPTA κατέδειξε στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις του κατώτατου FEV1 (κύριο καταληκτικό σημείο) την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και με τα επιμέρους συστατικά του σε μονοθεραπεία. Επιπλέον, το LAVENTAIR ELLIPTA κατέδειξε κλινικά ουσιώδεις και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις του κατώτατου FEV1 σε σύγκριση με το τιοτρόπιο σε δύο από τις τρεις μελέτες σύγκρισης με ενεργό φάρμακο διάρκειας 6 μηνών, και αριθμητικά ανώτερες βελτιώσεις σε σύγκριση με το τιοτρόπιο στην τρίτη μελέτη σύγκρισης με ενεργό φάρμακο (βλέπε Πίνακα 1). Δεν παρατηρήθηκε εξασθένιση της βρογχοδιασταλτικής δράσης με την πάροδο του χρόνου. Συμπτωματικές εκβάσεις Αναπνευστική δυσχέρεια: Το LAVENTAIR ELLIPTA επέδειξε στατιστικά σημαντική και κλινικά ουσιώδη μείωση της αναπνευστικής δυσχέρειας, όπως αξιολογήθηκε από αύξηση της εστιακής βαθμολογίας TDI την εβδομάδα 24 (κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλέπε Πίνακα 1). Οι βελτιώσεις στην εστιακή βαθμολογία TDI σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με καθένα από τα επιμέρους συστατικά και το τιοτρόπιο δεν ήταν στατιστικά σημαντικές (βλέπε Πίνακα 1). Το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν με τουλάχιστον την ελάχιστη κλινικά σημαντική διαφορά (MCID) της 1 μονάδας στην εστιακή βαθμολογία TDI την εβδομάδα 24 ήταν μεγαλύτερο για το LAVENTAIR ELLIPTA (58%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (41%) και με καθένα από τα επιμέρους συστατικά σε μονοθεραπεία (53% για το ουμεκλιδίνιο και 51% για τη βιλαντερόλη). Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής: Το LAVENTAIR ELLIPTA έχει επίσης καταδείξει βελτίωση της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση του Ερωτηματολογίου St. George για το Αναπνευστικό (SGRQ) όπως υποδεικνύεται από τη μείωση της συνολικής βαθμολογίας SGRQ την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και με καθένα από τα επιμέρους συστατικά σε μονοθεραπεία (βλέπε Πίνακα 1). Το LAVENTAIR ELLIPTA κατέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση στη συνολική βαθμολογία SGRQ σε σύγκριση με το τιοτρόπιο σε μία από τις τρεις μελέτες σύγκρισης με ενεργό παράγοντα (βλέπε Πίνακα 1). Το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν με τουλάχιστον την MCID στη βαθμολογία SGRQ (ορίζεται ως μείωση κατά 4 μονάδες από την τιμή αναφοράς) την εβδομάδα 24 ήταν μεγαλύτερο για το LAVENTAIR ELLIPTA (49%) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (34%) και με καθένα από τα επιμέρους συστατικά σε μονοθεραπεία (44% για το ουμεκλιδίνιο και 48% για τη βιλαντερόλη). Σε μία μελέτη σύγκρισης με ενεργό παράγοντα, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που λάμβαναν LAVENTAIR ELLIPTA ανταποκρίθηκε με 10 κλινικά ουσιώδη βελτίωση στη βαθμολογία SGRQ την εβδομάδα 24 (53%) σε σύγκριση με το ποσοστό των ασθενών που λάμβαναν τιοτρόπιο (46%). Σε άλλες δύο μελέτες σύγκρισης με ενεργό παράγοντα παρόμοιο ποσοστό ασθενών πέτυχε τουλάχιστον την MCID με το LAVENTAIR ELLIPTA και το τιοτρόπιο: 49% και 54% για το LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 μικρογραμμαρίων και 52% και 55% για το τιοτρόπιο. Χρήση ανακουφιστικής αγωγής Το LAVENTAIR ELLIPTA επέφερε μείωση της χρήσης ανακουφιστικής αγωγής με σαλβουταμόλη στις εβδομάδες 1-24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και το ουμεκλιδίνιο (βλέπε Πίνακα 1) και επέδειξε αύξηση ως προς το ποσοστό ημερών για τις οποίες δεν ήταν απαραίτητη η χρήση ανακουφιστικής αγωγής (κατά μέσο όρο 11,1%) σε σχέση με τις αντίστοιχες τιμές κατά την ένταξη των ασθενών στη μελέτη, ενώ στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο επήλθε μείωση του ποσοστού αυτού (κατά μέσο όρο 0,9%). Στις τρεις ελεγχόμενες με ενεργό παράγοντα συγκριτικές μελέτες διάρκειας 6 μηνών, το LAVENTAIR ELLIPTA επέφερε μείωση της χρήσης ανακουφιστικής αγωγής με σαλβουταμόλη σε σύγκριση με το τιοτρόπιο, με στατιστικά σημαντικές μειώσεις να παρατηρούνται σε δύο από τις τρεις μελέτες (βλέπε Πίνακα 1). Το LAVENTAIR ELLIPTA επέδειξε μεγαλύτερη αύξηση σε σχέση με την έναρξη της μελέτης, ως προς το ποσοστό των ημερών κατά τις οποίες δεν ήταν απαραίτητη η χρήση ανακουφιστικής αγωγής και στις τρεις μελέτες (μέσος όρος εντός του εύρους 17,6% έως 13,4%), σε σύγκριση με το τιοτρόπιο (μέσος όρος εντός του εύρους 11,7% έως 13,4%). 11 Πίνακας 1. Εκβάσεις πνευμονικής λειτουργίας, συμπτωματικές εκβάσεις και εκβάσεις ποιότητας ζωής σχετιζόμενες με την υγεία την εβδομάδα 24 Συγκρίσεις θεραπειών με το LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 mcg Θεραπευτική διαφορά1 (95% διαστήματα εμπιστοσύνης, τιμή p) Κατώτατος FEV1 (ml) Εστιακή βαθμολογία TDI Συνολική βαθμολογία SGRQ LAVENTAIR ELLIPTA -5,51 (N = 413) 167 1,2 (-7,88, -3,13) έναντι (128, 207) (0,7,1,7) Εικονικού φαρμάκου <0,001 <0,001 <0,001 (N = 280) LAVENTAIR ELLIPTA (N = 413) 52 0,3 -0,82 έναντι (17, 87) (-0,2, 0,7) (-2,90, 1,27) Ουμεκλιδινίου55 mcg 0,004 0,244 0,441 (N = 418) LAVENTAIR ELLIPTA (N = 413) 95 0,4 -0,32 έναντι (60, 130) (-0,1, 0,8) (-2,41, 1,78) Βιλαντερόλης 22 mcg <0,001 0,117 0,767 (N = 421) LAVENTAIR ELLIPTA (N = 454) 112 -2,10 έναντι (81, 144) δ/α (-3,61, -0,59) τιοτροπίου 18 mcg <0,001 0,006 (N = 451) (Μελέτη ZEP117115) LAVENTAIR ELLIPTA (N = 207) 90 0,75 έναντι (39, 141) (-2,12, 3,63) τιοτροπίου 18 mcg <0,001 0,607 (N = 203) 2 0,1 (Μελέτη DB2113360) (-0,4, 0,5) LAVENTAIR ELLIPTA 0,817 (N = 217) 60 -0,17 έναντι (10, 109) (-2,85, 2,52) τιοτροπίου 18 mcg 0,018* 0,904 (N = 215) (Μελέτη DB2113374) N=αριθμός σε πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας mcg = μικρογραμμάρια δ/α = δεν αξιολογήθηκε 1 Μέσος όρος ελαχίστων τετραγώνων 2 Συγκεντρωτικά δεδομένα από τη Μελέτη DB2113360 και τη Μελέτη DB2113374 3 Διαφορά στο μέσο αριθμό εισπνοών ανά ημέρα τις εβδομάδες 1-24 Χρήση ανακουφιστικής αγωγής3 -0,8 (-1,3,-0,3) 0,001* -0,6 (-1,0, -0,1) 0,014* 0,1 (-0,3, 0,5) 0,675 -0,5 (-0,7, -0,2) <0,001 -0,7 (-1,2, -0,1) 0,022 -0,6 (-1,2, 0,0) 0,069 Μια υψηλότερη δόση του συνδυασμού ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη (113/22 μικρογραμμάρια) μελετήθηκε επίσης σε μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων και σε δύο από τις τρεις ελεγχόμενες με ενεργό φάρμακο μελέτες διάρκειας 24 εβδομάδων. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια  Σε αυτή τη μελέτη χρησιμοποιήθηκε διαδικασία στατιστικού ελέγχου βαθμιαίας μείωσης (ιεραρχικού ελέγχου) και αυτή η σύγκριση βρισκόταν χαμηλότερα από μία σύγκριση που δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα για στατιστική σημαντικότητα για την εν λόγω σύγκριση. 12 με αυτά της δόσης του LAVENTAIR ELLIPTA και παρείχαν πρόσθετα υποστηρικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα του LAVENTAIR ELLIPTA. Παροξύνσεις ΧΑΠ Σε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 24 εβδομάδων σε ασθενείς με συμπτωματική ΧΑΠ, το LAVENTAIR ELLIPTA μείωσε τον κίνδυνο μέτριας/σοβαρής παρόξυνσης της ΧΑΠ κατά 50% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βάσει ανάλυσης του χρόνου έως την πρώτη παρόξυνση: αναλογία κινδύνου (HR) 0,5, 95% CI: 0,3, 0,8, p=0,004*), κατά 20% σε σύγκριση με το ουμεκλιδίνιο (HR 0,8, 95% CI: 0,5, 1,3, p=0,391) και κατά 30% σε σύγκριση με τη βιλαντερόλη (HR 0,7, 95% CI: 0,4, 1,1, p=0,121). Από τις τρεις μελέτες σύγκρισης με ενεργό παράγοντα σε ασθενείς με συμπτωματική ΧΑΠ ο κίνδυνος μέτριας/σοβαρής παρόξυνσης της ΧΑΠ σε σύγκριση με το τιοτρόπιο μειώθηκε κατά 50% σε μία μελέτη (HR 0,5, 95% CI: 0,3, 1,0, p=0,044). Στις άλλες δύο μελέτες, ο κίνδυνος μέτριας/σοβαρής παρόξυνσης της ΧΑΠ αυξήθηκε κατά 20% και 90% (HR 1,2, 95% CI: 0,5, 2,6, p=0,709 και HR 1,9, 95% CI: 1,0, 3,6, p=0,062 αντίστοιχα). Αυτές οι μελέτες δεν είχαν σχεδιαστεί ειδικά για την αξιολόγηση της επίδρασης των θεραπειών στις παροξύνσεις της ΧΑΠ και σε περίπτωση εμφάνισης παρόξυνσης, οι ασθενείς αποσύρονταν από τη μελέτη. Υποστηρικτικές μελέτες αποτελεσματικότητας Σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη 52 εβδομάδων (CTT116855, IMPACT) 10.355 ενήλικων ασθενών με συμπτωματική ΧΑΠ και ιστορικό 1 ή περισσότερων μέτριων/σοβαρών παροξύνσεων κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 12 μηνών τυχαιοποιήθηκαν (1:2:2) για να λάβουν, ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη (UMEC/VI 55/22 μικρογραμμάρια), φουροϊκή φλουτικαζόνη/ουμεκλιδίνιο/βιλατερόλη (FF/UMEC/VI 99/55/22 μικρογραμμάρια), ή φουροϊκή φλουτικαζόνη/βιλαντερόλη (FF/VI 92/22 μικρογραμμάρια) χορηγούμενα άπαξ ημερησίως σε μία μόνο εισπνευστική συσκευή. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο ετήσιος ρυθμός των μέτριων και σοβαρών παροξύνσεων κατά τη θεραπεία, σε άτομα που έλαβαν θεραπεία με FF/UMEC/VI σε σύγκριση με FF/VI και UMEC/VI. Ο μέσος ετήσιος ρυθμός παροξύνσεων ήταν 0,91, 1,07 και 1,21 για FF/UMEC/VI, FF/VI και UMEC/VI αντιστοίχως. Η σύγκριση των FF/UMEC/VI με FF/VI και UMEC/VI οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 14,8% του κινδύνου μέτριας/σοβαρής παρόξυνσης (με βάση την ανάλυση του χρόνου έως την πρώτη παρόξυνση) (Αναλογία Κινδύνου 0,85, 95% CI: 0,80, 0,91, p<0,001) και 16,0% μείωση του κινδύνου μιας μέτριας/σοβαρής παρόξυνσης αντίστοιχα (με βάση την ανάλυση του χρόνου έως την πρώτη παρόξυνση) (Αναλογία Κινδύνου 0,84, 95% CI: 0,78, 0,91, p<0,001). Αντοχή στην άσκηση και πνευμονικοί όγκοι Το LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 μικρογραμμαρίων βελτίωσε το χρόνο αντοχής στην άσκηση σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, όπως αξιολογήθηκε με χρήση δοκιμασίας αντοχής στην παλίνδρομη βάδιση (ESWT), στη μία μελέτη αλλά όχι στη δεύτερη, και βελτίωσε τις μετρήσεις πνευμονικών όγκων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και στις δύο μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ΧΑΠ με υπερδιάταση (λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα [FRC] >120%). Στην πρώτη μελέτη, το LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 μικρογραμμαρίων κατέδειξε στατιστικά σημαντική και κλινικά σχετική βελτίωση (βάσει μιας ελάχιστης κλινικά σημαντικής διαφοράς (MCID) μεταξύ 45 έως 85 δευτερολέπτων) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στο χρόνο αντοχής στην άσκηση (EET), όπως καταγράφηκε 3 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης την εβδομάδα 12 (69,4 δευτερόλεπτα [p=0,003]). Βελτίωση στον EET σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σημειώθηκε την Ημέρα 2 και διατηρήθηκε την εβδομάδα 6 και την εβδομάδα 12. Στη δεύτερη μελέτη η θεραπευτική διαφορά στον EET ανάμεσα στο LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 μικρογραμμαρίων και το εικονικό φάρμακο ήταν 21,9 δευτερόλεπτα (p=0,234) την εβδομάδα 12. Το LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 μικρογραμμαρίων κατέδειξε επίσης στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μεταβολή από την αρχική τιμή των μετρήσεων των πνευμονικών όγκων στην κατώτατη συγκέντρωση του φαρμάκου και στις 3 ώρες μετά τη δόση την εβδομάδα 12 στην πρώτη μελέτη (εισπνευστική χωρητικότητα: 237 ml και 316 ml αντίστοιχα, υπολειπόμενος όγκος: -466 ml και -643 ml αντίστοιχα και λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα: -351 ml και -522 ml αντίστοιχα, p<0,001 σε όλες τις περιπτώσεις). Στη δεύτερη μελέτη, το LAVENTAIR ELLIPTA 55/22 μικρογραμμαρίων κατέδειξε βελτιώσεις σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μεταβολή από την αρχική τιμή στις μετρήσεις πνευμονικών όγκων κατά τη φάση της μικρότερης συγκέντρωσης του φαρμάκου και στις 3 ώρες μετά τη δόση την εβδομάδα 12 (εισπνευστική χωρητικότητα: 198 ml και 238 ml αντίστοιχα, υπολειπόμενος 13 όγκος: -295 ml και -351 ml αντίστοιχα και λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα: -238 ml και -302 ml αντίστοιχα), p<0,001σε όλες τις περιπτώσεις). Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το LAVENTAIR ELLIPTA σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού με ΧΑΠ (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Όταν το ουμεκλιδίνιο και η βιλαντερόλη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό μέσω της αναπνευστικής οδού, η φαρμακοκινητική του κάθε συστατικού ήταν παρόμοια με εκείνη που έχει παρατηρηθεί κατά τη χορήγηση κάθε δραστικής ουσίας ξεχωριστά. Ως εκ τούτου, η φαρμακοκινητική κάθε συστατικού θα πρέπει να αξιολογείται ξεχωριστά. Απορρόφηση Ουμεκλιδίνιο Μετά από εισπνεόμενη χορήγηση του ουμεκλιδινίουσε υγιείς εθελοντές, η Cmax επιτεύχθηκε στα 5 έως 15 λεπτά. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του εισπνεόμενου ουμεκλιδινίουήταν κατά μέσο όρο 13% της δόσης, με αμελητέα συνεισφορά της από του στόματος απορρόφησης. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση εισπνεόμενου ουμεκλιδινίου, σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μέσα σε 7 έως 10 ημέρες με 1,5 έως 1,8 φορές μεγαλύτερη συσσώρευση. Βιλαντερόλη Μετά από εισπνεόμενη χορήγηση βιλαντερόλης σε υγιείς εθελοντές η Cmax επιτεύχθηκε στα 5 έως 15 λεπτά. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εισπνεόμενης βιλαντερόλης ήταν 27%, με αμελητέα συνεισφορά της από του στόματος απορρόφησης. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση εισπνεόμενης βιλαντερόλης, σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μέσα σε 6 ημέρες με έως 2,4 φορές μεγαλύτερη συσσώρευση. Κατανομή Ουμεκλιδίνιο Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιείς εθελοντές, ο μέσος όγκος κατανομής ήταν 86 λίτρα. Η in vitro σύνδεση με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν κατά μέσο όρο 89%. Βιλαντερόλη Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιή άτομα, ο μέσος όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 165 λίτρα. Η βιλαντερόλη έχει χαμηλή σύνδεση με τα ερυθρά αιμοσφαίρια. Η in vitro σύνδεση με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν κατά μέσο όρο 94%. Βιομετασχηματισμός Ουμεκλιδίνιο Μελέτες in vitro έδειξαν ότι το ουμεκλιδίνιο μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 2D6 (CYP2D6) και αποτελεί υπόστρωμα του διαβιβαστή της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp). Οι κύριες μεταβολικές οδοί για το ουμεκλιδίνιο είναι ο οξειδωτικός μεταβολισμός (υδροξυλίωση, O-απαλκυλίωση) ακολουθούμενος από σύζευξη (γλυκουρονιδίωση, κλπ), που καταλήγει σε μία σειρά μεταβολιτών με είτε μειωμένη φαρμακολογική δραστικότητα ή με φαρμακολογική δραστικότητα που δεν έχει τεκμηριωθεί. Η συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες είναι χαμηλή.  Σε αυτή τη μελέτη χρησιμοποιήθηκε διαδικασία στατιστικού ελέγχου βαθμιαίας μείωσης (ιεραρχικού ελέγχου) και αυτή η σύγκριση βρισκόταν χαμηλότερα από μια σύγκριση που δεν πέτυχε στατιστική σημαντικότητα. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί να εξαχθεί συμπέρασμα για στατιστική σημαντικότητα για την εν λόγω σύγκριση. 14 Βιλαντερόλη Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η βιλαντερόλη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα του διαβιβαστή P-gp. Οι κύριες μεταβολικές οδοί για τη βιλαντερόλη είναι η O-απαλκυλίωση που οδηγεί σε μία σειρά μεταβολιτών με σημαντικά μειωμένη δραστικότητα στους β1- και β2-αδρενεργικούς υποδοχείς. Τα μεταβολικά προφίλ στο πλάσμα μετά την από του στόματος χορήγηση βιλαντερόλης σε μία μελέτη στον άνθρωπο με ραδιοσημασμένο φάρμακο επιβεβαιώνουν τον εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου. Η συστηματική έκθεση στους μεταβολίτες είναι χαμηλή. Αποβολή Ουμεκλιδίνιο Η κάθαρση στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 151 λίτρα/ώρα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, περίπου το 58% της χορηγούμενης ραδιοσημασμένης δόσης (ή το 73% της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε) απεκκρίθηκε στα κόπρανα 192 ώρες μετά τη δόση. Η αποβολή μέσω των ούρων αντιστοιχούσε στο 22% της χορηγούμενης ραδιοσημασμένης στις 168 ώρες (27% της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε). Η απέκκριση στα κόπρανα του υλικού που σχετίζεται με το φάρμακο μετά από ενδοφλέβια χορήγηση κατέδειξε απέκκριση στη χολή. Μετά την από του στόματος χορήγηση σε υγιείς άνδρες εθελοντές, η συνολική ραδιενέργεια απεκκρίθηκε κυρίως στα κόπρανα (το 92% της χορηγούμενης ραδιοσημασμένης δόσης ή το 99% της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε) σε 168 ώρες μετά τη δόση. Λιγότερο από 1% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης (1% της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε) απεκκρίθηκε στα ούρα, υποδηλώνοντας αμελητέα απορρόφηση μετά από χορήγηση από του στόματος. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του ουμεκλιδινίουστο πλάσμα μετά από εισπνεόμενη χορήγηση για 10 ημέρες ήταν κατά μέσο όρο 19 ώρες σε υγιείς εθελοντές, με το 3% έως 4% να απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα σε σταθεροποιημένη κατάσταση. Βιλαντερόλη Η κάθαρση στο πλάσμα της βιλαντερόλης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ήταν 108 λίτρα/ώρα. Μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοσημασμένης βιλαντερόλης, το ισοζύγιο μάζας έδειξε το 70% του ραδιοσημασμένου φαρμάκου στα ούρα και το 30% στα κόπρανα. Η κύρια αποβολή της βιλαντερόλης ήταν μέσω μεταβολισμού ακολουθούμενου από απέκκριση των μεταβολιτών στα ούρα και στα κόπρανα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της βιλαντερόλης στο πλάσμα μετά από εισπνεόμενη χορήγηση της δόσης για 10 ημέρες ήταν κατά μέσο όρο 11 ώρες. Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι η φαρμακοκινητική του ουμεκλιδινίουκαι της βιλαντερόλης ήταν παρόμοια μεταξύ ασθενών με ΧΑΠ ηλικίας 65 ετών και άνω και ασθενών κάτω των 65 ετών. Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία δεν καταδείχτηκε αύξηση της συστηματικής έκθεσης στο ουμεκλιδίνιο ή τη βιλαντερόλη (Cmax και AUC) μετά από χορήγηση του συνδυασμού ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη με το ουμεκλιδίνιο σε δόση δύο φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη και τη βιλαντερόλη στη συνιστώμενη δόση και δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στη σύνδεση με πρωτεΐνες ανάμεσα στους ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και τους υγιείς εθελοντές. Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh κατηγορία Β) δεν καταδείχτηκε αύξηση της συστηματικής έκθεσης στο ουμεκλιδίνιο ή τη βιλαντερόλη (Cmax και AUC) μετά από χορήγηση του συνδυασμού ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη με το ουμεκλιδίνιο σε δόση δύο φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη και τη βιλαντερόλη στη συνιστώμενη δόση και δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στη σύνδεση με πρωτεΐνες ανάμεσα στους ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία και τους υγιείς εθελοντές. Ο συνδυασμός ουμεκλιδίνιο/βιλαντερόλη δεν έχει αξιολογηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Λοιποί ειδικοί πληθυσμοί Μία πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης για το ουμεκλιδίνιο ή τη βιλαντερόλη βάσει της ηλικίας, της φυλής, του φύλου, της χρήσης εισπνεόμενου 15 κορτικοστεροειδούς ή του σωματικού βάρους. Μία μελέτη σε ασθενείς με πτωχό μεταβολισμό στο CYP2D6 δεν έδειξε κλινικά σημαντική επίδραση του γενετικού πολυμορφισμού του CYP2D6 στη συστηματική έκθεση στο ουμεκλιδίνιο.