MALARONE PAEDIATRIC

Φαρμακοθεραπευτική Κατηγορία: Ανθελονοσιακά, Κωδικός ATC: P01B Β51

Μηχανισμός δράσης

Τα συστατικά των δισκίων Proguanil And Atovaquone Παιδιατρικό, ατοβακόνη και υδροχλωρική προγουανίλη, παρεμβαίνουν σε δύο διαφορετικές μεταβολικές οδούς της βιοσύνθεσης των πυριμιδινών που απαιτούνται για την αντιγραφή των νουκλεϊνικών οξέων. Η ατοβακόνη αναστέλλει τη μεταφορά ηλεκτρονίων στο μιτοχόνδριο και ελαττώνει το δυναμικό της μεμβράνης του μιτοχονδρίου. Η προγουανίλη, μέσω του μεταβολίτη της κυκλογουανίλης, αναστέλλει τη διυδροφυλική αναγωγάση, αναστέλλοντας τη σύνθεση του deoxythymidylate. Η προγουανίλη έχει επίσης ανθελονοσιακή δράση ανεξάρτητη από τον μεταβολισμό της. Η κυκλογουανίλη μπορεί να ενισχύσει την ικανότητα της ατοβακόνης να ελαττώσει το φορτίο της μεμβράνης του μιτοχονδρίου σε παράσιτα της ελονοσίας, εξηγώντας τη συνεργική δράση των δύο φαρμάκων.

Μικροβιολογία

Η ατοβακόνη είναι ιδιαίτερα δραστική κατά των πλασμωδίων (η IC50 για το P. falciparum in vitro είναι της τάξεως των 0.23-1.43 ng/ml). Δεν παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της ατοβακόνης και άλλων ανθελονοσιακών φαρμάκων άλλων φαρμακευτικών κατηγοριών, ανάμεσα σε περισσότερα από 30 στελέχη P. falciparum, που παρουσίαζαν in vitro αντοχή ως προς την χλωροκίνη (41% των στελεχών), την κινίνη (32% των στελεχών), μεφλοκίνη (29% των στελεχών) και τη χαλοφαντρίνη (48% των στελεχών). Η IC50 για τον κύριο μεταβολίτη της προγουανίλης -την κυκλογουανίλη- έναντι διαφόρων στελεχών P. falciparum ήταν 4-20 ng/ml. Κάποια δράση της προγουανίλης και ενός άλλου μεταβολίτη του 4-χλωροφαινυλδιγουανίνης παρατηρήθηκε in vitro στο επίπεδο των 600-3000 ng/ml. Σύμφωνα με μελέτες in vitro, ο συνδυασμός ατοβακόνης και προγουανίλης παρουσιάζει συνεργία κατά του P. falciparum. Ο συνδυασμός ήταν πιο αποτελεσματικός έναντι κάθε φαρμάκου ξεχωριστά σε κλινικές μελέτες, τόσο σε άνοσους όσο και σε μη άνοσους ασθενείς.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Προφύλαξη

Η αποτελεσματικότητα σε μη άνοσους παιδιατρικούς ταξιδιώτες δεν έχει εξακριβωθεί απ’ ευθείας, αλλά μπορεί να υποτεθεί μέσα από επεξεργασία των αποτελεσμάτων ασφαλείας και αποτελεσματικότητας σε μελέτες έως 12 εβδομάδων σε παιδιατρικούς κατοίκους (ημιανοσοποιημένους) ενδημικών περιοχών και από αποτελέσματα ασφαλείας και αποτελεσματικότητας τόσο σε ημιανοσοποιημένους όσο και μη άνοσους ενήλικες. Στοιχεία σε παιδιατρικό πληθυσμό είναι επίσης διαθέσιμα από δύο κλινικές μελέτες που κατά κύριο λόγο αξιολόγησαν την ασφάλεια των δισκίων Proguanil And Atovaquone Παιδιατρικό σε (μη άνοσους) ταξιδιώτες σε ενδημικές περιοχές. Σε αυτές τις μελέτες, συνολικά 93 ταξιδιώτες βάρους < 40 kg έλαβαν Proguanil And Atovaquone και 93 έλαβαν άλλη ανθελονοσιακή θεραπεία (81 χλωροκίνη/προγουανίλη και 12 μεφλοκίνη). Η πλειονότητα των ταξιδιωτών πήγε στην Αφρική και η μέση διάρκεια παραμονής ήταν μεταξύ 2-3 εβδομάδων. Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις ελονοσίας σε κανένα άτομο που έλαβε μέρος σε αυτές τις μελέτες.

Θεραπεία

Μια ανοικτή τυχαιοποιημένη, μελέτη παράλληλων ομάδων διεξήχθη στην Γκαμπόν σε 200 παιδιά βάρους ≥5 kg και <11 kg με επιβεβαιωμένη μη επιπεπλεγμένη ελονοσία από P. falciparum. Η θεραπεία ήταν Proguanil And Atovaquone Παιδιατρικό δισκία ή εναιώρημα amodiaquine. Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας, το ποσοστό ίασης την ημέρα 28 ήταν 87% στην ομάδα του Proguanil And Atovaquone (87/100 άτομα). Στον πληθυσμό που ακολούθησε το πρωτόκολλο το ποσοστό ίασης την ημέρα 28 ήταν 95% στην ομάδα του Proguanil And Atovaquone (87/92 άτομα). Τα ποσοστά ίασης από το παράσιτο για την ομάδα του Proguanil And Atovaquone ήταν 88% και 95% για τους ΙΤΤ και PP πληθυσμούς αντίστοιχα.

Στις συνιστώμενες δόσεις, δεν έχει διαπιστωθεί φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ ατοβακόνης και προγουανίλης. Σε κλινικές μελέτες προφύλαξης, όπου παιδιά έλαβαν Proguanil And Atovaquone σε δοσολογία ανά βάρος σώματος, τα ελάχιστα επίπεδα της ατοβακόνης, της προγουανίλης και της κυκλογουανίλης σε παιδιά είναι γενικά εντός των ορίων που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες (βλ. πίνακα).

Ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα [Μέση ± SD, (εύρος)] ατοβακόνης, προγουανίλης και κυκλογουανίλης κατά τη διάρκεια προφύλαξης με Proguanil And Atovaquone σε παιδιά και ενήλικες*

*Συγκεντρωτικά στοιχεία από δύο μελέτες.

Απορρόφηση

Η ατοβακόνη είναι ιδιαίτερα λιπόφιλη ουσία με χαμηλή υδατοδιαλυτότητα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μίας εφάπαξ δόσης 750 mg δισκίων ατοβακόνης λαμβανόμενη μαζί με τροφή σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί με τον ιό HIV είναι 21% (90% Cl: 17%-27%). Η λήψη τροφής με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά αυξάνει τον ρυθμό και την έκταση της απορρόφησης, με αποτέλεσμα διπλασιασμό έως τριπλασιασμό της AUC και πενταπλασιασμό της Cmax, σε σχέση με λήψη του φαρμάκου σε κατάσταση νηστείας. Γενικά, είναι σκόπιμο τα δισκία Proguanil And Atovaquone Παιδιατρικό να λαμβάνονται με τροφή ή με γαλακτοκομικό ρόφημα (βλ. Δοσολογία). Η υδροχλωρική προγουανίλη απορροφάται ταχύτατα και σε μεγάλο βαθμό, ανεξάρτητα από την λήψη τροφής.

Κατανομή

Ο φαινόμενος όγκος κατανομής της ατοβακόνης και της προγουανίλης εξαρτάται από το βάρος του σώματος. Η ατοβακόνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό (>99%) στις πρωτεΐνες του πλάσματος, αλλά in vitro δεν εκτοπίζει άλλα φάρμακα με παρόμοια συμπεριφορά. Αυτό υποδεικνύει ότι το ενδεχόμενο φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων μέσω του συγκεκριμένου μηχανισμού είναι απίθανο. Μετά από του στόματος χορήγηση, ο όγκος κατανομής της ατοβακόνης σε ενήλικες και παιδιά είναι περίπου 8.8 l/kg. Η προγουανίλη δεσμεύεται στις πρωτεΐνες κατά 75%. Μετά από χορήγηση από το στόμα, ο όγκος κατανομής της προγουανίλης σε ενήλικες και παιδιά (>5 kg) κυμάνθηκε από 20 έως 79 l/kg. Στον άνθρωπο, η δέσμευση της ατοβακόνης ή προγουανίλης στο πλάσμα μεμονωμένα δεν επηρεάζεται από την παρουσία της άλλης ουσίας.

Βιομετασχηματισμός

Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η ατοβακόνη μεταβολίζεται και η αποβολή του φαρμάκου στα ούρα είναι αμελητέα. Η υδροχλωρική προγουανίλη μεταβολίζεται εν μέρει κυρίως από το ισοένζυμο CYP2C19 του πολυμορφικού κυττοχρώματος P450 και αποβάλλεται αυτούσια στα ούρα σε ποσοστό μικρότερο από 40%. Οι μεταβολίτες της, κυκλογουανίλη και 4-χλωροφαινυλδιγουανίδη, αποβάλλονται επίσης με τα ούρα. Ο μεταβολισμός της προγουανίλης δεν φαίνεται να έχει πρακτικές επιπτώσεις στην θεραπεία ή την προφύλαξη για την ελονοσία με Proguanil And Atovaquone, στις συνιστώμενες δόσεις.

Απέκκριση

Η ημιπερίοδος αποβολής της ατοβακόνης στα παιδιά είναι 1-2 ημέρες. Η ημιπερίοδος αποβολής της προγουανίλης και της κυκλογουανίλης στα παιδιά είναι περίπου 12-15 ώρες. Μετά από στόματος χορήγηση, η κάθαρση της ατοβακόνης και της προγουανίλης αυξάνεται όσο μεγαλώνει το βάρος του σώματος και είναι περίπου 70% μεγαλύτερη σε ένα άτομο 40 kg σε σχέση με ένα άτομο 20 kg. Η μέση κάθαρση μετά από στόματος χορήγηση σε ασθενείς βάρους 5 έως 40 kg κυμάνθηκε από 0.5 έως 6.3 l/h για την ατοβακόνη και από 8.7 έως 64 l/h για την προγουανίλη.

Φαρμακοκινητική στην νεφρική ανεπάρκεια

Δεν υπάρχουν μελέτες σε παιδιά με νεφρική ανεπάρκεια. Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, οι τιμές της κάθαρσης με λήψη από το στόμα και της AUC για την ατοβακόνη, την προγουανίλη και την κυκλογουανίλη εμπίπτουν στο εύρος τιμών των ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (<30 ml/min/1.73 m²), η Cmax και η AUC της ατοβακόνης μειώνεται κατά 64% και 54% αντίστοιχα. Σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια η ημιπερίοδος αποβολής της προγουανίλης (t½ 39 ώρες) και της κυκλογουανίλης (t½ 37 ώρες) είναι παρατεταμένη, πράγμα που ενδέχεται να οδηγήσει σε άθροιση του φαρμάκου με επανειλημμένες δόσεις (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Φαρμακοκινητική στην ηπατική ανεπάρκεια

Δεν υπάρχουν μελέτες σε παιδιά με ηπατική ανεπάρκεια. Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, δεν έχουν διαπιστωθεί κλινικά σημαντικές μεταβολές ως προς την έκθεση στην ατοβακόνη συγκριτικά με υγιή άτομα. Σε ενήλικες ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια η AUC της προγουανίλης είναι αυξημένη κατά 85%, χωρίς όμως παράταση της ημιπεριόδου αποβολής, ενώ η Cmax και η AUC της κυκλογουανίλης είναι ελαττωμένες κατά 65-68%. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ενήλικες ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοθεραπευτική Κατηγορία: Ανθελονοσιακά, Κωδικός ATC: P01B Β51 ### Μηχανισμός δράσης Τα συστατικά των δισκίων Proguanil And Atovaquone Παιδιατρικό, ατοβακόνη και υδροχλωρική προγουανίλη, παρεμβαίνουν σε δύο διαφορετικές μεταβολικές οδούς της…

Φαρμακοθεραπευτική Κατηγορία: Ανθελονοσιακά, Κωδικός ATC: P01B Β51 ### Μηχανισμός δράσης Τα συστατικά των δισκίων Proguanil And Atovaquone Παιδιατρικό, ατοβακόνη και υδροχλωρική προγουανίλη, παρεμβαίνουν σε δύο διαφορετικές μεταβολικές οδούς της…