MONOPRIL(μονοπρηλ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτασίνης, Απλοί, κωδικός ATC: C09AA09

Μηχανισμός δράσης

Η φοσινοπρίλη, ένα προφάρμακο εστερικού τύπου, υδρολύεται από τις εστεράσες στη φαρμακολογικά δραστική μορφή, την φοσινοπριλάτη. Η φοσινοπριλάτη εμποδίζει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης Ι στην αγγειοσυσπαστική ουσία αγγειοτασίνη ΙΙ, οδηγώντας σε μειωμένη αγγειοσυσπαστική δράση και έκκριση αλδοστερόνης. Η τελευταία αυτή δράση μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μικρή αύξηση στο κάλιο του ορού (μέση τιμή= 0,1mEq/l) σε συνδυασμό με απώλεια νατρίου και υγρών.

Η αναστολή του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ) επηρεάζει επίσης τη διάσπαση της βραδυκινίνης, ενός ισχυρού αγγειοσυσπαστικού πεπτιδίου, γεγονός που μπορεί να συμβάλλει στην αντιυπερτασική δράση. Η φοσινοπρίλη έχει θεραπευτική δραση σε υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλά επίπεδα ρενίνης.

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, τα ευεργετικά αποτελέσματα του Φοσινοπρίλη θεωρείται ότι οφείλονται στην καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης. Η αναστολή του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης προκαλεί ελάττωση τόσο του προφορτίου όσο και μεταφορτίου.

Η φοσινοπρίλη απομακρύνεται σε ελάχιστο βαθμό από τον οργανισμό μέσω αιμοκάθαρσης ή περιτοναϊκής διϋλισης.

Η μείωση της αρτηριακής πίεσης με χαμηλές (0,1 mg/Kg), ενδιάμεσες (0,3 mg/Kg) και υψηλές (0,6 mg/Kg) δόσεις φοσινοπρίλης μια φορά ημερησίως αξιολογήθηκε σε τυχαιοποημένη διπλά-τυφλή κλινική μελέτη 252 παιδιών και εφήβων ηλικίας 6-16 ετών, με υπέρταση ή φυσιολογική-υψηλή αρτηριακή πίεση. Στο τέλος των 4 εβδομάδων θεραπείας, η μέση μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης από τα αρχικά επίπεδα ήταν παρόμοια για τα παιδιά που έλαβαν χαμηλή, ενδιάμεση και υψηλή δόση φοσινοπρίλης. Δεν καταδείχθηκε συσχετισμός δόσης-απόκρισης μεταξύ των τριών δόσεων. Δεν έχει προσδιορισθεί η βέλτιστη δοσολογία για παιδιά οποιασδήποτε ηλικίας. Δεν διατίθεται δοσολογική περιεκτικότητα για παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 50 κιλά.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Υπέρταση: Το Φοσινοπρίλη μειώνει την πίεση του αίματος μέσα σε μία ώρα. Οι μέγιστες μειώσεις της πίεσης του αίματος επιτυγχάνονται 2-6 ώρες μετά από τη χορήγηση της δόσης και η αντιυπερτασική επίδραση διατηρείται για 24 ώρες. Η πίεση του αίματος μειώνεται στην ίδια περίπου έκταση τόσο στην ύπτια όσο και στην όρθια θέση. Η ορθοστατική δράση και η ταχυκαρδία είναι σπάνιες, αλλά μπορεί να παρουσιαστούν σε ασθενείς με μειωμένους ηλεκτρολύτες και/ή όγκο υγρών. Η μείωση της πίεσης μπορεί να είναι προοδευτική και έτσι μπορεί να χρειασθούν αρκετές εβδομάδες αγωγής για να επιτευχθεί η μέγιστη θεραπευτική ανταπόκριση. Οι δράσεις της φοσινοπρίλης και των θειαζικού τύπου διουρητικών στη μείωση της πίεσης του αίματος είναι προσθετικές.

Καρδιακή ανεπάρκεια: Σε μία διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη κλινική μελέτη σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που υποβάλλονταν σε θεραπεία με διουρητικά και με ή χωρίς διγοξίνη, η αρχική δόση του Φοσινοπρίλη οδήγησε σε οξεία ελάττωση της πίεσης (ενσφήνωσης) των τριχοειδών του πνεύμονα (προφορτίου) της μέσης αρτηριακής πίεσης του αίματος και των περιφερικών αντιστάσεων της συστηματικής κυκλοφορίας (μεταφορτίου). Καθημερινή εφάπαξ χορήγηση του Φοσινοπρίλη διατήρησε τα θετικά αιμοδυναμικά αποτελέσματα σε όλο το χρονικό διάστημα των 24 ωρών που μεσολαβούσε μεταξύ των δόσεων σε ασθενείς που συμπλήρωναν 10 εβδομάδες θεραπείας. Επί πλέον, η καρδιακή συχνότητα ελαττώθηκε σε σχέση με την αρχική και ο δείκτης όγκου παλμού αυξήθηκε παρά την ελάττωση της πίεσης πλήρωσης της αριστεράς κοιλίας. Δεν παρατηρήθηκε ταχυφυλαξία. Το Φοσινοπρίλη βελτίωσε την ανοχή στην κόπωση 24ωρου σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (271 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Φοσινοπρίλη μία φορά την ημέρα) διάρκειας μέχρις 6 μηνών, περιλαμβανομένης μιας μελέτης στην οποία οι ασθενείς δεν υποβάλλονταν σε ταυτόχρονη θεραπεία με διγοξίνη. Οι κλινικές εκδηλώσεις της καρδιακής ανεπάρκειας επίσης βελτιώθηκαν, όπως προέκυψε από τον αριθμό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία (ελάττωση κινδύνου 66%, p<0,001) ή των εισαγωγών σε νοσοκομεία για επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας (ελάττωση κινδύνου 66%, p=0,001). Το Φοσινοπρίλη ελάττωσε την ανάγκη επιπρόσθετης χορήγησης διουρητικών για τον έλεγχο των συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας. Η βαρύτητα της καρδιακής ανεπάρκειας, όπως μετρήθηκε με τις ευνοϊκές μεταβολές στην ταξινόμηση της Καρδιολογικής Εταιρείας της Ν.Υόρκης και για τα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας, όπως η δύσπνοια και η κόπωση, βελτιώθηκε.

Φαρμακοκινητική και μεταβολισμός

Μετά την από του στόματος χορήγηση του Φοσινοπρίλη η φοσινοπρίλη απορροφάται σε ποσοστό 30-40%.

Η φοσινοπρίλη υδρολύεται από τις εστεράσες, κυρίως στο ήπαρ, στη φαρμακολογικά δραστική μορφή, φοσινοπριλάτη. Ο ρυθμός μετατροπής της φοσινοπρίλης σε φοσινοπριλάτη μπορεί να είναι μειωμένος σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Ωστόσο, η έκταση αυτής της μετατροπής είναι αμετάβλητη. Ο χρόνος μέχρι την επίτευξη των μέγιστων συγκεντρώσεων φοσινοπριλάτης στο πλάσμα είναι περίπου 3 ώρες, ανεξάρτητα από τη χορηγούμενη δόση της φοσινοπρίλης. Μετά από εφάπαξ και πολλαπλές δόσεις από το στόμα, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι (δηλαδή Cmax, AUC) είναι σε άμεση αναλογία με τη χορηγούμενη δόση φοσινοπρίλης.

Η φοσινοπριλάτη συνδέεται σε υψηλό ποσοστό με τις πρωτεΐνες ( 95%), αλλά σε ελάχιστο βαθμό με τα κυτταρικά συστατικά του αίματος.

Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η φοσινοπρίλη και η φοσινοπριλάτη δεν περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η φοσινοπριλάτη όμως περνά τον πλακούντα στα έγκυα πειραματόζωα.

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση η φοσινοπριλάτη απεκκρίνεται περίπου ισοδύναμα από το ήπαρ και από τους νεφρούς. Σε υπερτασικούς ασθενείς με φυσιολογική νεφρική και ηπατική λειτουργία που έλαβαν επαναλαμβανόμενες δόσεις φοσινοπρίλης, ο χρόνος t/½ για τη συσσώρευση της φοσινοπριλάτης ήταν 11,5 ώρες κατά μέσον όρο. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ο χρόνος t½ ήταν 14 ώρες. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής απέκκρισης για τη φοσινοπριλάτη ήταν 11-13 ώρες και παρόμοιος σε όλες τις φάσεις των μελετών.

Η φοσινοπρίλη δεν απομακρύνεται καλά με τη διύλυση. Η κάθαρση της φοσινοπριλάτης με αιμοκάθαρση και περιτοναϊκή κάθαρση κυμαίνεται μεταξύ 2% και 7% της κάθαρσης της ουρίας, αντιστοίχως.

Σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης < 80ml/min/1,73m²) η συνολική σωματική κάθαρση της φοσινοπριλάτης είναι περίπου η μισή αυτής που παρατηρείται σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, ενώ η απορρόφηση, η βιοδιαθεσιμότητα και η σύνδεση με τις πρωτεΐνες δεν μεταβάλλονται σημαντικά. Η κάθαρση της φοσινοπριλάτης δεν διαφέρει σημαντικά με το βαθμό της νεφρικής έκπτωσης. Η μειωμένη νεφρική απέκκριση αντιρροφείται από την αυξημένη ηπατοχολική απέκκριση. Μία μέτρια αύξηση στα επίπεδα της AUC πλάσματος (λιγότερο από το διπλάσιο σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα) παρατηρήθηκε σε ασθενείς με διάφορους βαθμούς νεφρικής ανεπάρκειας περιλαμβανομένης νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης <10ml/min/1,73m²).

Σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (αλκοολική ή χολική κίρρωση) η έκπτωση της υδρόλυσης της φοσινοπρίλης δεν μειώνεται σημαντικά, παρότι ο ρυθμός της υδρόλυσης μπορεί να επιβραδυνθεί. Η φαινομενική ολική σωματική κάθαρση της φοσινοπριλάτης είναι περίπου η μισή σε σύγκριση με αυτή ασθενών με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα για παιδιά και εφήβους είναι περιορισμένα και εξήχθησαν από μια φαρμακοκινητική μελέτη εφάπαξ δόσης διαλύματος φοσινοπρίλης 0,3 mg/kg, σε 19 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 16 ετών. Πρέπει να αποδειχθεί σε περαιτέρω μελέτες κατά πόσον οι τιμές AUC και Cmax της φοσινοπριλάτης (δραστικής μορφής της φοσινοπρίλης) σε παιδιά 6 έως 16 ετών είναι συγκρίσιμες με εκείνες ενηλίκων που έλαβαν 20 mg φοσινοπρίλης υπό μορφή διαλύματος.

Φαρμακοκινητική και μεταβολισμός Μετά την από του στόματος χορήγηση του Φοσινοπρίλη η φοσινοπρίλη απορροφάται σε ποσοστό 30-40%. Η φοσινοπρίλη υδρολύεται από τις εστεράσες, κυρίως στο ήπαρ, στη φαρμακολογικά δραστική μορφή, φοσινοπριλάτη. Ο ρυθμός…