NORLEVO

ATC code: G02BA03 Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Πλαστικό ενδομήτριο εξάρτημα απελευθέρωσης προγεσταγόνου.

Μηχανισμός δράσης

Η λεβονοργεστρέλη είναι ένα προγεσταγόνο με αντι-οιστρογονική δράση που χρησιμοποιείται στη γυναικολογία με διάφορους τρόπους: σαν συστατικό προγεσταγόνου σε αντισυλληπτικά χάπια και σε θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης ή μόνο του για αντισύλληψη σε χάπια μόνο με προγεσταγόνο και σε υποδερμικά εμφυτεύματα. Η λεβονοργεστρέλη μπορεί επίσης να χορηγηθεί απ’ ευθείας στην κοιλότητα της μήτρας μέσω ενός ενδομήτριου εξαρτήματος. Αυτό επιτρέπει τη χορήγηση μιας πολύ χαμηλής ημερήσιας δοσολογίας, καθώς η ορμόνη απελευθερώνεται απευθείας στο όργανο-στόχο. Το Λεβονοργεστρέλη έχει κυρίως τοπική προγεσταγονική δράση στην κοιλότητα της μήτρας. Οι υψηλές συγκεντρώσεις της λεβονοργεστρέλης στο ενδομήτριο καταστέλλουν τους οιστρογονικούς και προγεστερονικούς υποδοχείς του ενδομητρίου καθιστώντας το μη ευαίσθητο στην οιστραδιόλη που κυκλοφορεί, οπότε παρατηρείται έντονη ανασταλτική δράση στον πολλαπλασιασμό του ενδομητρίου. Κατά τη διάρκεια χρήσης του Λεβονοργεστρέλη έχουν παρατηρηθεί μορφολογικές μεταβολές του ενδομητρίου και μία ασθενής τοπική αντίδραση ξένου σώματος. Η βλέννη στον τράχηλο καθίσταται παχιά παρεμποδίζοντας τη διάβαση των σπερματοζωαρίων μέσα από τον τράχηλο. Το περιβάλλον της μήτρας και των σαλπίγγων αναστέλλει την κινητικότητα και λειτουργικότητα των σπερματοζωαρίων προλαμβάνοντας τη γονιμοποίηση. Σε ορισμένες γυναίκες αναστέλλεται η ωορρηξία.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η αντισυλληπτική δράση του Λεβονοργεστρέλη έχει μελετηθεί σε 5 μεγάλες κλινικές μελέτες με 3330 γυναίκες που χρησιμοποιούσαν Λεβονοργεστρέλη. Το ποσοστό αποτυχίας (Pearl Index) ήταν περίπου 0,2% στον πρώτο χρόνο και το συνολικό ποσοστό αποτυχίας ήταν περίπου 0,7% στα 5 χρόνια. Το ποσοστό αποτυχίας περιλαμβάνει επίσης εγκυμοσύες εξαιτίας μη διαγνωσμένων αποβολών του εξαρτήματος και διατρήσεων. Παρόμοια αντισυλληπτική δράση έχει παρατηρηθεί σε μία μεγάλη μελέτη μετά την κυκλοφορία του προϊόντος με περισσότερες από 17.000 γυναίκες που χρησιμοποιούσαν Λεβονοργεστρέλη. Επειδή η χρήση του Λεβονοργεστρέλη δεν απαιτεί συμμόρφωση καθημερινής λήψης από τις χρήστριες, τα ποσοστά εγκυμοσύνης στην «τυπική χρήση» είναι παρόμοια με αυτά που παρατηρήθηκαν σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες («τέλεια χρήση»). Η χρήση του Λεβονοργεστρέλη δεν επηρεάζει την εξέλιξη της μελλοντικής γονιμότητας της γυναίκας. Περίπου το 80% των γυναικών που επιθυμούσαν να μείνουν έγκυοι συνέλαβαν σε διάστημα 12 μηνών από την αφαίρεση του εξαρτήματος. To σχήμα της εμμηνορρυσίας είναι αποτέλεσμα της άμεσης δράσης της λεβονοργεστρέλης στο ενδομήτριο και δεν αντιστοιχεί στον ωοθηκικό κύκλο. Δεν υπάρχει σαφής διαφορά στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων, την ωορρηξία ή την παραγωγή οιστραδιόλης και προγεστερόνης σε γυναίκες με διαφορετικά σχήματα εμμηνορρυσίας. Κατά τη διαδικασία της αναστολής του πολλαπλασιασμού του ενδομητρίου μπορεί να εμφανιστούν συχνότερα κηλίδες αίματος τους πρώτους μήνες χρήσης. Στη συνέχεια, η έντονη καταστολή του ενδομητρίου οδηγεί στη μείωση της διάρκειας και του όγκου της εμμηνορρυσίας κατά τη χρήση του Λεβονοργεστρέλη. H περιορισμένη ροή αίματος συχνά εξελίσσεται σε ολιγομηνόρροια ή αμηνόρροια. Η λειτουργία των ωοθηκών είναι φυσιολογική και τα επίπεδα της οιστραδιόλης διατηρούνται, ακόμη και όταν οι χρήστριες του Λεβονοργεστρέλη είναι αμηνορροϊκές. Το Λεβονοργεστρέλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά στη θεραπεία της ιδιοπαθούς μηνορραγίας. Σε γυναίκες με μηνορραγία, η απώλεια αίματος κατά την εμμηνορρυσία μειώθηκε κατά 62-94% στο τέλος των τριών μηνών και κατά 71-95% στο τέλος των έξι μηνών χρήσης. Συγκριτικά με τον καυτηριασμό ή την εκτομή του ενδομητρίου, το Λεβονοργεστρέλη έδειξε ίση αποτελεσματικότητα στην μείωση της απώλειας αίματος κατά την εμμηνορρυσία για έως δύο χρόνια. Η μηνορραγία που οφείλεται σε υποβλεννογόνια ινομυώματα ίσως ανταποκριθεί σε μικρότερο βαθμό. Η ελάττωση της ποσότητας του αίματος κατά την εμμηνορρυσία αυξάνει τη συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης στο αίμα. Το Λεβονοργεστρέλη ανακουφίζει επίσης από τη δυσμηνόρροια. Η δράση του Λεβονοργεστρέλη στην πρόληψη της υπερπλασίας του ενδομητρίου, στη συνεχή θεραπεία οιστρογονικής υποκατάστασης, έχει αποδειχτεί εξίσου αποτελεσματική στην χορήγηση οιστρογόνου από το στόμα ή διαδερμικά. Το ποσοστό υπερπλασίας που έχει παρατηρηθεί σε μονοθεραπεία με οιστρογόνα είναι 20%. Σε κλινικές μελέτες με συνολικό αριθμό 634 περιεμμηνοπαυσιακές και μετεμμηνοπαυσιακές χρήστριες του Λεβονοργεστρέλη, δεν αναφέρθηκε υπερπλασία του ενδομητρίου κατά τη διάρκεια παρακολούθησης από ένα έως 5 χρόνια.

Η δραστική ουσία του Λεβονοργεστρέλη είναι η λεβονοργεστρέλη. Η λεβονοργεστρέλη απελευθερώνεται απευθείας στην κοιλότητα της μήτρας. Ο ρυθμός απελευθέρωσης της λεβονοργεστρέλης in vivo είναι αρχικά περίπου 20 μg/24 ώρες και μειώνεται σε 10 μg/24 ώρες μετά από 5 χρόνια.

Απορρόφηση

Μετά την εισαγωγή το Λεβονοργεστρέλη απελευθερώνει λεβονοργεστρέλη μέσα στην κοιλότητα της μήτρας χωρίς καθυστέρηση, σύμφωνα με μετρήσεις συγκέντρωσης στον ορό. Η υψηλή τοπική έκθεση του φαρμάκου στην κοιλότητα της μήτρας οδηγεί σε υψηλή διαφορά συγκέντρωσης μέσω του ενδομητρίου προς το μυομήτριο (κλίση ενδομητρίου - μυομητρίου > 100πλάσια) και σε χαμηλές συγκεντρώσεις της λεβονοργεστρέλης στον ορό (κλίση ενδομητρίου - ορού > 1000πλάσια).

Κατανομή

Η λεβονοργεστρέλη δεσμεύεται μη ειδικά στην λευκωματίνη του ορού και ειδικά στην SHBG. Περίπου 1-2% της λεβονοργεστρέλης που κυκλοφορεί είναι παρόν ως ελεύθερο στεροειδές και 42-62% δεσμεύεται ειδικά στην SHBG. Κατά τη διάρκεια της χρήσης του Λεβονοργεστρέλη, η συγκέντρωση της SHBG μειώνεται. Κατά συνέπεια, το κλάσμα που είναι δεσμευμένο στην SHBG μειώνεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας και το ελεύθερο κλάσμα αυξάνεται. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής της λεβονοργεστρέλης είναι περίπου 106 L. Μετά την εισαγωγή του Λεβονοργεστρέλη, η λεβονοργεστρέλη είναι ανιχνεύσιμη στον ορό μετά από 1 ώρα. Η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται μέσα σε 2 βδομάδες μετά την εισαγωγή. Σε αντιστοιχία με τον μειούμενο ρυθμό απελευθέρωσης, η διάμεση συγκέντρωση λεβονοργεστρέλης στον ορό μειώνεται από 206 pg/ml (25ο με 75ο εκατοστημόριο: 151 pg/ml με 264 pg/ml) στους έξι μήνες σε 194 pg/ml (146 pg/ml με 266 pg/ml) στους 12 μήνες, και σε 131 pg/ml (113 pg/ml με 161 pg/ml) στους 60 μήνες σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που ζυγίζουν πάνω από 55 κιλά. Το βάρος σώματος και η συγκέντρωση της SHBG στον ορό έχουν δείξει να επηρεάζουν τη συστημική συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης, π.χ. χαμηλό βάρος σώματος και/ή υψηλά επίπεδα SHBG αυξάνουν τη συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης. Στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με χαμηλό βάρος σώματος (37-55 κιλά) η διάμεση συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης στον ορό είναι περίπου 1,5 φορά μεγαλύτερη. Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που χρησιμοποιούν Λεβονοργεστρέλη μαζί με όχι από του στόματος θεραπεία οιστρογόνων, η διάμεση συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης στον ορό μειώνεται από 257 pg/ml (25ο με 75ο εκατοστημόριο:186 pg/ml με 326 pg/ml) στους 12 μήνες σε 149 pg/ml (122 pg/ml με 180 pg/ml) στους 60 μήνες. Όταν το Λεβονοργεστρέλη χρησιμοποιείται μαζί με από του στόματος θεραπεία οιστρογόνων, η συγκέντρωση της λεβονοργεστρέλης στον ορό στους 12 μήνες αυξάνεται σε περίπου 478 pg/ml (25ο με 75ο εκατοστημόριο: 341 pg/ml με 655 pg/ml) λόγω της επαγωγής της SHBG από την από του στόματος θεραπεία οιστρογόνων.

Βιομετασχηματισμός

Η λεβονοργεστρέλη μεταβολίζεται σε εκτεταμένο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες στο πλάσμα είναι οι μη συζευγμένες και συζευγμένες μορφές της 3α, 5β-τετραϋδρολεβονοργεστρέλης. Με βάση τις in vivo και in vitro μελέτες, το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στον μεταβολισμό της λεβονοργεστρέλης και τα CYP2E1, CYP2C19 και CYP2C9 μπορεί επίσης να εμπλέκονται, αλλά σε μικρότερο βαθμό.

Απέκκριση

Η συνολική κάθαρση της λεβονοργεστρέλης από το πλάσμα είναι περίπου 1,0 ml/min/kg. Μόνο ίχνη ποσοτήτων της λεβονοργεστρέλης απεκκρίνονται αμετάβλητα. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται με τα κόπρανα και τα ούρα σε αναλογία απέκκρισης περίπου 1. Ο χρόνος ημιζωής της απέκκρισης, που αντιπροσωπεύεται κυρίως από μεταβολίτες, είναι περίπου 1 ημέρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η φαρμακοκινητική της λεβονοργεστρέλης εξαρτάται από την συγκέντρωση της SHBG, η οποία επηρεάζεται από τα οιστρογόνα και τα ανδρογόνα. Κατά τη διάρκεια της χρήσης του Λεβονοργεστρέλη, παρατηρήθηκε μία μέση μείωση της SHBG της τάξης περίπου του 30%, η οποία οδηγεί σε μείωση της λεβονοργεστρέλης στον ορό υποδεικνύοντας μη γραμμική φαρμακοκινητική της λεβονοργεστρέλης σε σχέση με τον χρόνο. Με βάση την κυρίως τοπική δράση του Λεβονοργεστρέλη, δεν αναμένονται επιπτώσεις στην αποτελεσματικότητα του Λεβονοργεστρέλη.