OREBUS(ορεμπuσ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς, κωδικός ATC: J01DD13 H κεφποντοξίμη προξετίλη είναι ένα ημι-συνθετικό αντιβιοτικό β-λακτάμης που ανήκει στις κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς.

Μηχανισμός δράσης

Η από του στόματος χορηγούμενη κεφποντοξίμη προξετίλη απορροφάται ταχέως και υδρολύεται γρήγορα από μη-ειδικές εστεράσες σε κεφποντοξίμη, μια αντιβακτηριακή ουσία, στον εντερικό φραγμό. Ο μηχανισμός δράσης της κεφποντοξίμης βασίζεται στην αναστολή της σύνθεσης του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος. Η κεφποντοξίμη είναι ιδιαίτερα σταθερή στις β-λακτάμασες και έχει βακτηριοκτόνο δράση σε ένα ευρύ φάσμα θετικών κατά Gram και αρνητικών κατά Gram βακτηρίων.

Ανθεκτικότητα

Για την κεφποντοξίμη προξετίλη, ως αντιβιοτικό β-λακτάμης, μπορούν να αναγνωρισθούν οι παρακάτω μηχανισμοί ανθεκτικότητας των βακτηρίων.

• Μειωμένη συνάφεια προς τις βακτηριακές δομές στόχους η οποία προκαλείται από τροποποίηση των πενικιλλινοδεσμευτικών πρωτεϊνών (PBPs).
• Αδρανοποίηση λόγω παραγωγής β-λακταμάσης.
• Μειωμένη διαπερατότητα στα αρνητικά κατά Gram βακτήρια λόγω τροποποίησης των πορινών της εξωτερικής κυτταρικής μεμβράνης.

Όρια ευαισθησίας

Προτείνονται τα παρακάτω όρια (όρια ευαισθησίας της ελάχιστης ανασταλτικής πυκνότητας - MIC breakpoints) για το διαχωρισμό μεταξύ ευαίσθητων και ανθεκτικών βακτηρίων: ευαίσθητοι ≤ 1 mg/l, ανθεκτικοί >4 mg/l.

Αντιβακτηριακό φάσμα

Η επικράτηση της επίκτητης ανθεκτικότητας κάποιων μεμονωμένων ειδών μπορεί να ποικίλλει γεωγραφικά και χρονικά. Για το λόγο αυτό - και ιδιαιτέρως για την επαρκή αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων - είναι επιθυμητές πληροφορίες τοπικού χαρακτήρα σχετικά με την ανθεκτικότητα. Σε περίπτωση αμφιβολίας - τουλάχιστον σε ορισμένες λοιμώξεις - σχετικά με τη χρήση κεφποντοξίμης προξετίλης όσον αφορά την τοπική ανθεκτικότητα, πρέπει να αναζητείται η συμβουλή ειδικού. Ιδιαίτερα στην περίπτωση σοβαρών λοιμώξεων ή αποτυχίας της θεραπείας, είναι απαραίτητη η μικροβιολογική διάγνωση προκειμένου να ταυτοποιηθούν τα βακτήρια και η ευαισθησία τους στην κεφποντοξίμη προξετίλη. Στην παρακάτω ανασκόπηση φαίνεται ο βαθμός ευαισθησίας των σχετικών, μεμονωμένων ειδών στην κεφποντοξίμη προξετίλη.

Κατηγορία 1: Συνήθως ευαίσθητοι:

• Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Staphylococcus aureus (ευαίσθητοι στη μεθυκιλλίνη)
  • Streptococcus pneumoniae
  • Streptococcus pyogenes
• Αερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Escherichia coli %
  • Haemophilus influenzae
  • Klebsiella pneumoniae %
  • Moraxella catarrhalis
  • Neisseria gonorrhoeae °
  • Proteus mirabilis %

Κατηγορία 2: Είδη για τα οποία η επίκτητη ανθεκτικότητα μπορεί να προκαλέσει δυσκολίες κατά τη διάρκεια της χρήσης:

• Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Staphylococcus aureus $§
  • Staphylococcus epidermidis $ +
  • Staphylococcus haemolyticus $ +
  • Staphylococcus hominis $ +
  • Staphylococcus saprophyticus $
  • Streptococcus pneumoniae (ενδιάμεσης ευαισθησίας στην πενικιλλίνη)
• Αερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Citrobacter freundii $
  • Enterobacter cloacae $
  • Serratia marcescens $ °

Κατηγορία 3: Φυσικά ανθεκτικά είδη:

• Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Enterococcus spp.
  • Staphylococcus aureus (ανθεκτικοί στη μεθυκιλλίνη)
  • Streptococcus pneumoniae (ανθεκτικοί στην πενικιλλίνη)
• Αερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Morganella morganii
  • Pseudomonas aeruginosa
• Άλλοι μικροοργανισμοί
  • Chlamydia spp.
  • Chlamydophila spp.
  • Legionella pneumophila
  • Mycoplasma spp.

° Δεν υπήρχαν διαθέσιμα νέα δεδομένα κατά τη δημοσίευση του πίνακα. Στη βασική βιβλιογραφία, τις καθιερωμένες δημοσιεύσεις και τις θεραπευτικές συστάσεις η ευαισθησία θεωρείται ως δεδομένη. $ Η φυσική ευαισθησία των περισσότερων μεμονωμένων στελεχών.

• Σε τουλάχιστον μία περιοχή, ο βαθμός ανθεκτικότητας είναι μεγαλύτερος από 50%. % Στελέχη τα οποία σχηματίζουν εκτενές φάσμα β-λακταμάσης (ESBL) είναι πάντοτε ανθεκτικά. § Σε εξωνοσοκομειακό περιβάλλον ο βαθμός ανθεκτικότητας είναι < 10%.

Η κεφποντοξίμη προξετίλη είναι ένα προφάρμακο κεφποντοξίμης.

Απορρόφηση:

Η από του στόματος κεφποντοξίμη προξετίλη απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα και υδρολύεται γρήγορα σε κεφποντοξίμη, στον εντερικό βλεννογόνο.

Κατανομή:

• Παιδιά Μία εφάπαξ από του στόματος δόση 5 mg κεφποντοξίμης*/kg βάρους σώματος (μέγιστο 200 mg *) σε παιδιά ηλικίας 4 έως 12 ετών, προκάλεσε μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) 2,6 mg/l ύστερα από 2 - 4 ώρες (Tmax). Οι μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 8 και 12 ώρες μετά τη χορήγηση ήταν 0,39 και 0,08 mg/l, αντίστοιχα.
• Χορήγηση εφάπαξ δόσης σε ενήλικες Μία εφάπαξ από του στόματος δόση 100 mg κεφποντοξίμης* προκάλεσε μέση συγκέντρωση (Cmax) 1 - 1,2 mg/l. Ύστερα από εφάπαξ δόση 200 mg κεφποντοξίμης* η Cmax ήταν 2,2 - 2,5 mg/l. Και στις δύο περιπτώσεις (100 mg/200 mg), η Cmax επετεύχθη ύστερα από 2 - 3 ώρες (Tmax).
• Χορήγηση πολλαπλών δόσεων σε ενήλικες Πολλαπλές δόσεις 100 mg και 200 mg κεφποντοξίμης* με μεσοδιαστήματα 12 ωρών κατά τη διάρκεια 14,5 ημερών δεν προκάλεσε καμία μεταβολή στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους και κατά συνέπεια καμία συσσώρευση.
• Ηλικιωμένοι ασθενείς Σε ασθενείς ηλικίας 70 ετών και άνω, η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται ύστερα από επαναλαμβανόμενες δόσεις 200 mg κεφποντοξίμης* κάθε 12 ώρες για 6 έως 10 ημέρες. Στη σταθερή κατάσταση η Cmax έχει μέση τιμή 3,05 mg/l και ο Tmax 2,7 ώρες.
• Ασθενείς με κίρρωση του ήπατος Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, με ή χωρίς ασκίτη, η μέση Cmax ύστερα από εφάπαξ δόση 200 mg κεφποντοξίμης* είναι 1,67 mg/l. 12 ώρες μετά την πρόσληψη, τα επίπεδα στο πλάσμα εξισώνονται με αυτά σε υγιή άτομα.
• Ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνουν ανάλογα με το βαθμό σοβαρότητας της νόσου. Εάν η κάθαρση κρεατινίνης είναι κάτω των 40 ml/λεπτό (10-40 ml/λεπτό), η μέση Cmax ύστερα από δόση 200 mg κεφποντοξίμης * είναι διπλάσια από εκείνη σε υγιή άτομα, και ο Tmax είναι περίπου 4 ώρες.
• Ασθενείς υπό αιμοδιύλιση Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 10 ml/λεπτό, η μέση Cmax είναι κατά 1,5 φορά υψηλότερη σε σύγκριση με τα υγιή άτομα, και ο Tmax είναι περίπου 6 ώρες. Η κεφποντοξίμη μπορεί να διυλισθεί και δεν πρέπει, επομένως, να χορηγείται κατά τη διάρκεια των περιόδων αιμοδιύλισης.
• Όγκος κατανομής Σε νεαρούς εθελοντές ο όγκος κατανομής είναι 32,3 l (0,43=l/kg).

Δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος

Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος, πρωταρχικώς στη λευκωματίνη, είναι περίπου 40%. Δεν είναι κορεσμένη.

Κατανομή στους ιστούς

Η κεφποντοξίμη διαχέεται εύκολα στο πνευμονικό παρέγχυμα, στο βρογχικό βλεννογόνο, στο υγρό του υπεζωκότα, στις αμυγδαλές, στους νεφρούς, στον προστάτη και στα διάμεσα υγρά. Οι συγκεντρώσεις που παρατηρούνται υπερβαίνουν τις τιμές της ελάχιστης ανασταλτικής πυκνότητας (MIC) για τους ευαίσθητους μικροοργανισμούς.

Μεταβολισμός και απομάκρυνση:

Μετά την απορρόφηση, ο κύριος μεταβολίτης κεφποντοξίμη σχηματίζεται από υδρόλυση της προξετίλης κεφποντοξίμης. Η κεφποντοξίμη μεταβολίζεται δύσκολα, με το 80% αυτής να απομακρύνεται αμετάβλητη από τους νεφρούς ύστερα από την απορρόφηση της προξετίλης κεφποντοξίμης. Η συνολική κάθαρση της κεφποντοξίμης είναι 9,98 l/ώρα, μέση νεφρική κάθαρση 7 l/ώρα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης (Τ½) της κεφποντοξίμης είναι 2,4 ώρες. Σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της απομάκρυνσης (Τ½), αυξάνει σε 3,6 ώρες. Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και κάθαρση κρεατινίνης κάτω των 40 ml/λεπτό, ο Τ½ είναι μεγαλύτερος από 6 ώρες (7,7 ώρες, κατά μέσο όρο, με ρυθμό κάθαρσης κρεατινίνης μεταξύ 10 και 40 ml/λεπτό).

Απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα:

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της κεφποντοξίμης ύστερα από του στόματος χορήγηση, με κενό στομάχι, ενός δισκίου κεφποντοξίμης προξετίλης (που ισοδυναμεί με 100 mg ή 200 mg κεφποντοξίμη) είναι περίπου 40 - 50%. Η απορρόφηση ενισχύεται από την ταυτόχρονη πρόσληψη τροφής, επομένως το Κεφποδοξίμη 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία/ Κεφποδοξίμη 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία πρέπει να λαμβάνεται μαζί με τα γεύματα.