PEMETREXED/VOCATE

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανάλογο φυλλικού οξέος, κωδικός ATC: L01BA04

Μηχανισμός δράσης

Η πεμετρεξίδη είναι ένας πολλαπλών-στόχων αντικαρκινικός αντιφολικός παράγοντας, ο οποίος ασκεί τη δράση του διακόπτοντας σημαντικές μεταβολικές διαδικασίες, που εξαρτώνται από το φυλλικό και είναι απαραίτητες για τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η πεμετρεξίδη συμπεριφέρεται ως πολλαπλών στόχων αντιφολικός παράγοντας, μέσω της αναστολής της θυμιδυλικής συνθετάσης (TS), της διϋδροφυλλικής ρεδουκτάσης (DHFR) και της φορμυλοτρανσφεράσης του γλυκιναμιδικού ριβονουκλεοτιδίου (GARFT), που είναι σημαντικά, εξαρτώμενα του φυλλικού, ένζυμα που εμπλέκονται στην εκ νέου βιοσύνθεση των νουκλεοτιδίων της θυμιδίνης και της πουρίνης. Η πεμετρεξίδη μεταφέρεται εντός των κυττάρων, μέσω του μεταφορέα ανηγμένου φολικού και μέσω των μεμβρανικών πρωτεϊνικών μεταφορικών συστημάτων που συνδέονται με το φολικό. Εντός του κυττάρου, η πεμετρεξίδη μετατρέπεται γρήγορα και αποτελεσματικά σε πολυγλουταμικές μορφές, μέσω του ενζύμου φολυλπολυγλουταμική συνθετάση. Οι πολυγλουταμικές μορφές παραμένουν εντός των κυττάρων και είναι περισσότερο ισχυροί αναστολείς της TS και της GARFT. Η μετατροπή σε πολυγλουταμικές μορφές είναι μία διαδικασία εξαρτώμενη από το χρόνο και τη συγκέντρωση και η οποία πραγματοποιείται εντός των καρκινικών κυττάρων και σε μικρότερο βαθμό στους φυσιολογικούς ιστούς. Οι πολυγλουταμικοί μεταβολίτες έχουν αυξημένη ενδοκυτταρική διάρκεια ημιζωής, με αποτέλεσμα την παρατεταμένη διάρκεια δράσης του φαρμάκου στα καρκινικά κύτταρα.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την πεμετρεξίδη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τις ήδη εγκεκριμένες ενδείξεις του (βλ. Δοσολογία).

Κλινική αποτελεσματικότητα

Μεσοθηλίωμα Η EMPHACIS, μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, απλή-τυφλή, φάσης 3, κλινική μελέτη πεμετρεξίδης μαζί με σισπλατίνη έναντι μόνης της σισπλατίνης σε ασθενείς, χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία, με κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα, έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη είχαν κλινικά σημαντικό όφελος διάμεσης επιβίωσης 2,8 μηνών, συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν μόνη τη σισπλατίνη. Κατά τη διάρκεια της κλινικής μελέτης, προστέθηκαν στη θεραπεία των ασθενών συμπληρώματα χαμηλής δόσης φυλλικού οξέος και βιταμίνης Β12, προκειμένου να μειωθεί η τοξικότητα.

• Πίνακας 5. Αποτελεσματικότητα της πεμετρεξίδης με σιπλατίνη έναντι σισπλατίνης στο κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα

  Παράμετρος αποτελεσματικότητας	Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν θεραπεία (Ν = 226/222)	Ασθενείς που έλαβαν πλήρη αγωγή με συμπληρώματα (Ν = 168/163)
  Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες)	12,1 (10,0 - 14,4) vs 9,3 (7,8 - 10,7) (p=0,020)	13,3 (11,4 - 14,9) vs 10,0 (8,4 - 11,9) (p=0,051)
  Διάμεσος χρόνος υποτροπής του όγκου (μήνες)	5,7 (4,9 - 6,5) vs 3,9 (2,8 - 4,4) (p=0,001)	6,1 (5,3 - 7,0) vs 3,9 (2,8 - 4,5) (p=0,008)
  Χρόνος αποτυχίας της θεραπείας (μήνες)	4,5 (3,9 - 4,9) vs 2,7 (2,1 - 2,9) (p=0,001)	4,7 (4,3 - 5,6) vs 2,7 (2,2 - 3,1) (p=0,001)
  Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης**	41,3% (34,8 - 48,1) vs 16,7% (12,0 - 22,2) (p<0,001)	45,5% (37,8 - 53,4) vs 19,6% (13,8 - 26,6) (p<0,001)

  • Στατιστικά σημαντική βελτίωση στα κλινικά σημαντικά συμπτώματα (πόνος και δύσπνοια) και στις δοκιμασίες της πνευμονικής λειτουργίας στην ομάδα πεμετρεξίδης/σισπλατίνης.
• Περιορισμένα δεδομένα σε ασθενείς με κακόηθες μεσοθηλίωμα υπεζωκότα που έλαβαν μονοθεραπεία με πεμετρεξίδη (500 mg/m2 σε 64 ασθενείς): Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης 14,1%.

Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), θεραπεία δεύτερης γραμμής

• Κλινική μελέτη πεμετρεξίδης έναντι ντοσεταξέλης: Διάμεσοι χρόνοι επιβίωσης 8,3 μηνών (πεμετρεξίδη) έναντι 7,9 μηνών (ντοσεταξέλη).
• Υπεροχή της πεμετρεξίδης σε ασθενείς με NSCLC εκτός των περιπτώσεων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούσαν ιστολογικά (9,3 έναντι 8,0 μήνες, HR = 0,78, p = 0,047).
• Υπεροχή της ντοσεταξέλης όταν τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούσαν ιστολογικά (6,2 έναντι 7,4 μήνες, HR = 1.56, p = 0.018).
• Πίνακας 6. Αποτελεσματικότητα της πεμετρεξίδης έναντι ντοσεταξέλης στον NSCLC - ΙΤΤ πληθυσμός

  Παράμετρος	πεμετρεξίδη (n = 283)	Ντοσεταξέλη (n = 288)	HR (95% CI)
  Χρόνος επιβίωσης (μήνες) (Διάμεσος)	8,3 (7,0 - 9,4)	7,9 (6,3 - 9,2)	0,99 (0,82 - 1,20)
  Επιβίωση ελεύθερη υποτροπής (μήνες) (Διάμεση)	2,9	2,9	0,97 (0,82 - 1,16)
  Χρόνος αποτυχίας της θεραπείας (μήνες) (Διάμεσος)	2,3	2,1	0,84 (0,71 - 0,997)
  Ποσοστό ανταπόκρισης (%)	9,1 (5,9 - 13,2)	8,8 (5,7 - 12,8)
  Σταθερή νόσος (%)	45,8	46,4

Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), θεραπεία πρώτης γραμμής:

• Κλινική μελέτη πεμετρεξίδης σε συνδυασμό με σισπλατίνη έναντι γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη: παρόμοια κλινική αποτελεσματικότητα όσον αφορά την συνολική επιβίωση (HR 0.94; 95% CI = 0.84-1.05).
• Διάμεσος PFS: 4.8 μήνες (Pemetrexed/Πεμετρεξίδη + σισπλατίνη) έναντι 5.1 μήνες (γεμσιταβίνη + σισπλατίνη).
• Συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης: 30,6% (Pemetrexed/Πεμετρεξίδη + σισπλατίνη) έναντι 28,2% (γεμσιταβίνη + σισπλατίνη).
• Πίνακας 7. Αποτελεσματικότητα της πεμετρεξίδης + σισπλατίνης έναντι της γεμσιταβίνης + σισπλατίνης στην πρώτη γραμμή θεραπείας του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα - ITT πληθυσμός και ιστολογικές υποομάδες.

  ITT πληθυσμός και ιστολογικές υποομάδες	Διάμεση συνολική επιβίωση (μήνες) (95% CI) (πεμετρεξίδη + σισπλατίνη vs Γεμσιταβίνη + σισπλατίνη)	Προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος (HR) (95% CI)	Τιμή- P ανωτερότητας
  ITT πληθυσμός (N = 1725)	10,3 (9,8 -11,2) vs 10,3 (9,6 - 10,9)	0,94α (0,84 - 1,05)	0,259
  Αδενοκαρκίνωμα (N=847)	12,6 (10,7 -13,6) vs 10,9 (10,2 -11,9)	0,84 (0,71-0,99)	0,033
  Μεγαλοκυτταρικό (N=153)	10,4 (8,6 -14,1) vs 6,7 (5,5 - 9,0)	0,67 (0,48-0,96)	0,027
  Άλλα (N=252)	8,6 (6,8 -10,2) vs 9,2 (8,1 - 10,6)	1,08 (0,81-1,45)	0,586
  Πλακώδη κύτταρα (N=473)	9,4 (8,4 -10,2) vs 10,8 (9,5 - 12,1)	1,23 (1,00-1,51)	0,050

  • Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη χρειάστηκαν λιγότερες μεταγγίσεις και ερυθροποιητίνη/δαρβεποετίνη, G-CSF/GM-CSF, και σκευάσματα σιδήρου.

Μη-μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), θεραπεία συντήρησης

• JMEN Μελέτη: Μελέτη πεμετρεξίδης + BSC έναντι εικονικού φαρμάκου + BSC σε ασθενείς με NSCLC που δεν υποτροπίασαν μετά από 4 κύκλους διπλής θεραπείας πρώτης γραμμής (χωρίς πεμετρεξίδη).

  • Στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS στην ομάδα πεμετρεξίδης (4,0 μήνες) έναντι εικονικού φαρμάκου (2,0 μήνες) (HR = 0,60, p < 0,00001).
  • Διάμεση OS του συνολικού πληθυσμού: 13,4 μήνες (πεμετρεξίδη) έναντι 10,6 μήνες (εικονικό φάρμακο) (HR = 0,79, p = 0,01192).
  • Σε ασθενείς με NSCLC εκτός εκείνων που τα πλακώδη κύτταρα κυριαρχούν ιστολογικά: διάμεση PFS 4,4 μήνες (πεμετρεξίδη) έναντι 1,8 μήνες (εικονικό φάρμακο) (HR = 0,47, p = 0,00001). Διάμεση OS 15,5 μήνες (πεμετρεξίδη) έναντι 10,3 μήνες (εικονικό φάρμακο) (HR = 0,70, p = 0,002).
  • Τα αποτελέσματα σε ασθενείς με πλακώδη ιστολογία έδειξαν πως η πεμετρεξίδη δεν έχει πλεονεκτήματα έναντι του εικονικού φαρμάκου.

• PARAMOUNT Μελέτη: Μελέτη πεμετρεξίδης + BSC έναντι εικονικού φαρμάκου + BSC σε ασθενείς με NSCLC (εκτός πλακωδών κυττάρων) που δεν υποτροπίασαν μετά από 4 κύκλους διπλής θεραπείας πρώτης γραμμής (με πεμετρεξίδη + σισπλατίνη).

  • Στατιστικά σημαντική βελτίωση στην PFS στην ομάδα πεμετρεξίδης (3,9 μήνες) έναντι εικονικού φαρμάκου (2,6 μήνες) (HR = 0,64, p = 0,0002).
  • Στατιστικά ανώτερη συνολική επιβίωση: διάμεσος χρόνος 13,9 μήνες (πεμετρεξίδη) έναντι 11,0 μηνών (εικονικό φάρμακο) (HR = 0,78, p = 0,0195).
  • Από την έναρξη της εισαγωγικής θεραπείας με πεμετρεξίδη και σισπλατίνη, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) ήταν 16,9 μήνες (πεμετρεξίδη) έναντι 14,0 μήνες (εικονικό φάρμακο) (HR = 0,78).

Το προφίλ ασφάλειας της θεραπείας συντήρησης με πεμετρεξίδη για τις δύο μελέτες JMEN και PARAMOUNT ήταν παρόμοιο.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης έπειτα από χορήγηση μονοθεραπείας, έχουν αξιολογηθεί σε 426 καρκινοπαθείς ασθενείς, με διάφορες μορφές συμπαγών όγκων, σε δόσεις που κυμαίνονταν από 0,2 έως 838 mg/m2 και με έγχυση διάρκειας 10 λεπτών.

• Όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση: 9 l/m2.
• Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος: περίπου 81%. Η σύνδεση αυτή δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την παρουσία ποικίλου βαθμού νεφρικής δυσλειτουργίας.
• Μεταβολισμός: Η πεμετρεξίδη υποβάλλεται σε περιορισμένο ηπατικό μεταβολισμό. Μελέτες in vitro δείχνουν ότι η πεμετρεξίδη δεν αναμένεται να προκαλέσει κλινικά σημαντική αναστολή της μεταβολικής κάθαρσης των φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 και CYP1A2.
• Απέκκριση: Η πεμετρεξίδη αποβάλλεται πρωτίστως στα ούρα και 70% έως 90% της χορηγηθείσας δόσης αποβάλλεται, αμετάβλητη στα ούρα, εντός του πρώτου 24-ώρου από τη χορήγηση.
• Ενεργός απέκκριση: Οι μελέτες in vitro δείχνουν ότι η πεμετρεξίδη εκρίνεται ενεργά από το OAT3 (οργανικό μεταφορέα ανιόντων).
• Ολική συστηματική κάθαρση: 91,8 ml/min.
• Ημίσεια ζωή αποβολής από το πλάσμα: 3,5 ώρες στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 90 ml/min).
• Διατομική διακύμανση ως προς την κάθαρση: μέτρια περίπου 19,3%.
• Συστηματική έκθεση (AUC) και μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος: αυξάνουν αναλογικά με τη χορηγούμενη δόση.
• Σταθερότητα φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης παραμένουν σταθερές κατά τη χορήγηση πολλαπλών κύκλων χημειοθεραπείας.
• Επίδραση συγχορήγησης με σισπλατίνη: Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης δεν επηρεάζονται από τη συγχορήγηση με τη σισπλατίνη.
• Επίδραση συμπληρωματικής χορήγησης φυλλικού οξέος και βιταμίνης B12: δεν επηρεάζει τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανάλογο φυλλικού οξέος, κωδικός ATC: L01BA04 ### Μηχανισμός δράσης Η πεμετρεξίδη είναι ένας πολλαπλών-στόχων αντικαρκινικός αντιφολικός παράγοντας, ο οποίος ασκεί τη δράση του διακόπτοντας…

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της πεμετρεξίδης έπειτα από χορήγηση μονοθεραπείας, έχουν αξιολογηθεί σε 426 καρκινοπαθείς ασθενείς, με διάφορες μορφές συμπαγών όγκων, σε δόσεις που κυμαίνονταν από 0,2 έως 838 mg/m2 και με έγχυση…