RINVOQ

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς κινάσης Janus (JAK) κωδικός ATC: L04AF03

Μηχανισμός δράσης

Η ουπαδασιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας κινασών Janus (JAK). Οι κινάσες Janus (JAK) είναι ενδοκυττάρια ένζυμα, τα οποία μεταδίδουν σήματα κυτοκινών ή αυξητικών παραγόντων που εμπλέκονται σε ένα ευρύ φάσμα κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένων των φλεγμονωδών απαντήσεων, της αιμοποίησης και της ανοσολογικής επιτήρησης. Η οικογένεια ενζύμων JAK περιλαμβάνει τέσσερα μέλη, τις κινάσες JAK1, JAK2, JAK3 και την TYK2, οι οποίες εργάζονται κατά ζεύγη με στόχο τη φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση επαγωγέων σημάτων και ενεργοποιητών μεταγραφής (STAT). Αυτή η φωσφορυλίωση, με τη σειρά της, τροποποιεί τη γονιδιακή έκφραση και την κυτταρική λειτουργία. Η κινάση JAK1 είναι σημαντική για τη μεταβίβαση σημάτων φλεγμονωδών κυτοκινών, ενώ η JAK2 είναι σημαντική για την ωρίμανση των ερυθρών αιμοσφαιρίων και τα σήματα της JAK3 διαδραματίζουν κάποιο ρόλο στην ανοσολογική επιτήρηση και τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων. Σε ανθρώπινες κυτταρικές δοκιμασίες δραστικότητας, η ουπαδασιτινίμπη αναστέλλει ειδικά τη σηματοδότηση από τις JAK1 ή JAK1/3 με λειτουργική εκλεκτικότητα έναντι των υποδοχέων της κυτοκίνης οι οποίοι δρουν κατά ζεύγη της JAK2. Η ατοπική δερματίτιδα οφείλεται σε προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (συμπεριλαμβανομένων των IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 και IFN-γ) που μεταδίδουν σήματα μέσω της οδού JAK1. Η αναστολή της JAK1 με ουπαδασιτινίμπη μειώνει τη σηματοδότηση πολλών μεσολαβητών οι οποίοι προκαλούν τα σημεία και τα συμπτώματα της ατοπικής δερματίτιδας, όπως οι εκζεματικές δερματικές βλάβες και ο κνησμός. Στην παθολογία των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου εμπλέκονται προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (κυρίως οι IL-6, IL-7, IL-15 και IFNγ) που μεταδίδουν σήματα μέσω της οδού JAK1. Η αναστολή της JAK1 με ουπαδασιτινίμπη ρυθμίζει τη σηματοδότηση των εξαρτώμενων από την JAK κυτταροκινών που προκαλούν το φλεγμονώδες φορτίο και τα σημεία και τα συμπτώματα των φλεγμονωδών νόσων του εντέρου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αναστολή της επαγόμενης από την IL-6 και της επαγόμενης από την IL-7 φωσφορυλίωσης της STAT3 και της STAT5, αντίστοιχα Σε υγιείς εθελοντές, η χορήγηση της ουπαδασιτινίμπης (σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης) οδήγησε σε εξαρτώμενη από τη δόση και τη συγκέντρωση αναστολή της επαγώμενης από IL-6 (JAK1/JAK2) και από IL-7 (JAK1/JAK3) φωσφορυλίωσης της STAT3 και της STAT5 στο ολικό αίμα. Η μέγιστη αναστολή παρατηρήθηκε 1 ώρα μετά από τη δοσολόγηση και επέστρεψε σχεδόν στα αρχικά επίπεδα έως το τέλος του διαστήματος δοσολόγησης.

Λεμφοκύτταρα Στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη συσχετίστηκε με μικρή, παροδική αύξηση στη μέση τιμή της ALC από την αρχική εκτίμηση έως την εβδομάδα 36, η οποία επέστρεψε σταδιακά σε, ή κοντά στα αρχικά επίπεδα με συνέχιση της θεραπείας.

hsCRP Στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, η θεραπεία με ουπαδασιτινίμπη σχετίστηκε με μειώσεις από την αρχική εκτίμηση στα μέσα επίπεδα της hsCRP ήδη από την εβδομάδα 1, οι οποίες διατηρήθηκαν με τη συνέχιση της θεραπείας.

Μελέτες εμβολίων Η επίδραση της ουπαδασιτινίμπης στη χυμική ανταπόκριση ύστερα από την χορήγηση ανοσοενισχυμένου ανασυνδυασμένου γλυκοπρωτεΐνης Ε εμβολίου έρπητα ζωστήρα αξιολογήθηκε σε 93 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υπό σταθερή αγωγή με ουπαδασιτινίμπη 15 mg. Το 98% των ασθενών ελάμβαναν ταυτόχρονα μεθοτρεξάτη. Το 49% των ασθενών ελάμβαναν από του στόματος κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με ικανοποιητική χυμική ανταπόκριση οριζόμενη ως η ≥ 4-πλάσια αύξηση στη συγκέντρωση των επιπέδων τίτλου αντιγλυκοπρωτεΐνης Ε από πριν τον εμβολιασμό την εβδομάδα 16 (4 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό με τη 2η δόση). O εμβολιασμός των ασθενών που έλαβαν αγωγή με ουπαδασιτινίμπη 15 mg είχε ως αποτέλεσμα μια ικανοποιητική χυμική ανταπόκριση στο 79/90 (88% [95% CI: 81.0, 94.5]) των ασθενών την εβδομάδα 16. Η επίδραση της ουπαδασιτινίμπης στην χυμική ανταπόκριση ύστερα από την χορήγηση αδρανοποιημένου πνευμονιοκοκκικού πολυσακχαριδικού συζευγμένου εμβολίου (13-δύναμου, προσροφημένου) αξιολογήθηκε σε 111 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υπό σταθερή αγωγή με ουπαδασιτινίμπη 15 mg (n=87) ή 30 mg (n=24). Το 97% των ασθενών (n=108) ελάμβαναν ταυτόχρονα μεθοτρεξάτη. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με ικανοποιητική χυμική ανταπόκριση οριζόμενη ως η ≥ 2-πλάσια αύξηση στην συγκέντρωση αντισωμάτων από την αρχική τιμή την εβδομάδα 4 σε τουλάχιστον 6 από τα 12 πνευμονιοκοκκικά αντιγόνα (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F και 23F). Τα αποτελέσματα κατά την εβδομάδα 4 κατέδειξαν μια ικανοποιητική χυμική ανταπόκριση στο 67,5% (95% CI: 57,4, 77,5) και 56,5% (95% CI: 36,3, 76,8) των ασθενών που έλαβαν αγωγή με ουπαδασιτινίμπη 15 mg και 30 mg, αντίστοιχα.

Οι εκθέσεις πλάσματος στην ουπαδασιτινίμπη είναι ανάλογες προς τη δόση σε όλο το θεραπευτικό δοσολογικό εύρος. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος σταθερής κατάστασης επιτυγχάνονται σε διάστημα 4 ημερών με ελάχιστη συσσώρευση μετά από τη χορήγηση πολλαπλών άπαξ ημερησίως δόσεων.

Απορρόφηση

Μετά από την από του στόματος χορήγηση της ουπαδασιτινίμπης παρατεταμένης αποδέσμευσης, η ουπαδασιτινίμπη απορροφάται με διάμεση Tmax 2 έως 4 ωρών. Η συγχορήγηση της ουπαδασιτινίμπης με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δεν άσκησε καμία κλινικά σχετική επίδραση στις εκθέσεις στην ουπαδασιτινίμπη (αύξηση της AUC κατά 29% και της Cmax κατά 39% έως 60%). Σε κλινικές δοκιμές, η ουπαδασιτινίμπη χορηγήθηκε ανεξάρτητα από τα γεύματα (βλ. Δοσολογία). In vitro, η ουπαδασιτινίμπη αποτελεί υπόστρωμα για τους μεταφορείς εκροής P-gp και BCRP.

Κατανομή

Η ουπαδασιτινίμπη δεσμεύεται κατά 52% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η ουπαδασιτινίμπη καταμερίζεται ομοίως μεταξύ του πλάσματος και των κυτταρικών στοιχείων του αίματος, όπως υποδεικνύεται από την αναλογία αίματος προς πλάσμα της τάξης του 1,0.

Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός της ουπαδασιτινίμπης συντελείται με την διαμεσολάβηση του CYP3A4 με δυνητικά ελάσσονα συμβολή του CYP2D6. Η φαρμακολογική δραστηριότητα της ουπαδασιτινίμπης αποδίδεται στο γονικό μόριο. Σε μία ραδιοσημασμένη μελέτη που πραγματοποιήθηκε σε ανθρώπους, η αμετάβλητη ουπαδασιτινίμπη αντιπροσώπευε το 79% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα, ενώ ο κύριος μεταβολίτης (προϊόν μονο-οξείδωσης ακολουθούμενη από γλυκουρονιδίωση) αντιπροσώπευε το 13% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Δεν έχουν αναγνωριστεί ενεργοί μεταβολίτες για την ουπαδασιτινίμπη.

Αποβολή

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης διαλύματος άμεσης αποδέσμευσης [14C]-ουπαδασιτινίμπης, η ουπαδασιτινίμπη απομακρύνθηκε κυρίως ως αμετάβλητη γονική ουσία στα ούρα (24%) και τα κόπρανα (38%). Περίπου το 34% της δόσης της ουπαδασιτινίμπης απεκρίθη ως μεταβολίτης. Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης της ουπαδασιτινίμπης κυμαινόταν από 9 έως 14 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Η AUC της ουπαδασιτινίμπης ήταν 18%, 33%, και 44% υψηλότερη σε άτομα με ήπια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης 60 έως 89 ml/min/1,73 m2), μέτρια (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήρησης 30 έως 59 ml/min/1,73 m2) και σοβαρή (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης 15 έως 29 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η Cmax της ουπαδασιτινίμπης ήταν παρόμοια σε άτομα με φυσιολογική και διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Η ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει κλινικά σημαντική επίπτωση στην έκθεση στην ουπαδασιτινίμπη (βλέπε Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία Η ήπια (Child-Pugh A) και μέτρια (Child-Pugh B) ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει καμία κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση στην ουπαδασιτινίμπη. Η AUC της ουπαδασιτινίμπης ήταν 28% και 24% υψηλότερη σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η Cmax της ουπαδασιτινίμπης ήταν αμετάβλητη σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία και 43% υψηλότερη σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία συγκριτικά με τα άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Η ουπαδασιτινίμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή (Child-Pugh C) ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η φαρμακοκινητική της ουπαδασιτινίμπης δεν έχει αξιολογηθεί ακόμα σε παιδιατρικούς ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα, αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα, ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn (βλ. Δοσολογία). Η φαρμακοκινητική της ουπαδασιτινίμπης και οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης είναι παρόμοιες για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 έως 17 ετών με ατοπική δερματίτιδα. Η δοσολογία σε έφηβους ασθενείς βάρους 30 kg έως < 40 kg προσδιορίστηκε με τη χρήση πληθυσμιακού μοντέλου φαρμακοκινητικής και προσομοίωσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα κλινικής έκθεσης σε εφήβους βάρους < 40 kg. Η φαρμακοκινητική της ουπαδασιτινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς (< 12 ετών) με ατοπική δερματίτιδα δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ενδογενείς παράγοντες Η ηλικία, το φύλο, το σωματικό βάρος, η φυλή και η εθνικότητα δεν άσκησαν κλινικά ουσιαστική επίδραση στην έκθεση στην ουπαδασιτινίμπη. Η φαρμακοκινητική της ουπαδασιτινίμπης είναι σύμφωνη μεταξύ ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα, αξονική σπονδυλοαρθρίτιδα, γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα, ατοπική δερματίτιδα, ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn.