TORMIS-IV®

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διουρητικά αγκύλης: Σουλφοναμίδες, αμιγείς, Κωδικός ATC: C03CA04

Μηχανισμός δράσης

Μελέτες μικροπαρακέντησης σε ζώα έχουν δείξει ότι η τορασεμίδη δρα από το εσωτερικό τμήμα της βάσης του παχέος ανιόντος σκέλους της αγκύλης του Henle, όπου αναστέλλει το σύστημα της αντλίας Na+/K+/2Cl-. Οι μελέτες της κλινικής φαρμακολογίας έχουν επιβεβαιώσει τη θέση δράσης στον άνθρωπο, χωρίς να έχουν καταδείξει επιπτώσεις σε άλλα τμήματα του νεφρώνα. Συνεπώς, η διουρητική δράση συσχετίζεται καλύτερα με το ρυθμό απέκκρισης της τορασεμίδης στα ούρα σε σχέση με την συγκέντρωση στο αίμα. Η τορασεμίδη αυξάνει τη νεφρική απέκκριση του νατρίου του χλωρίου και του νερού, αλλά δεν μεταβάλλει σημαντικά το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, τη νεφρική ροή του πλάσματος, ή την οξεοβασική ισορροπία.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι διουρητικές επιδράσεις της τορασεμίδης αρχίζουν μέσα σε 10 λεπτά μετά την ενδοφλέβια χορήγηση και φτάνουν στο μέγιστο την πρώτη ώρα. Με την από του στόματος χορήγηση, η διούρηση αρχίζει μέσα σε μία ώρα και φθάνει στο μέγιστο την πρώτη ή τη δεύτερη ώρα. Ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης, η διούρηση παραμένει για περίπου 6 έως 8 ώρες. Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν εφάπαξ δόσεις, η σχέση δόσης-απόκρισης για απέκκριση νατρίου είναι γραμμική στις δόσεις από 2,5 έως 20 mg. Η αύξηση της απέκκρισης του καλίου είναι αμελητέα μετά από μία εφάπαξ δόση έως 10 mg και ήπια μόνο (5 έως 15 mEq) ως επακόλουθο μίας δόσης 20 mg. Η τορασεμίδη έχει μελετηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς, με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙ έως ΙV, κατά την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης (New York Heart Association). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 10 έως 20 mg τορασεμίδης καθημερινά σε αυτές τις μελέτες πέτυχαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις σωματικού βάρους και οιδήματος από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Σε κλινικές μελέτες ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια χωρίς ανουρία που έλαβαν μία εφάπαξ δόση, οι υψηλές δόσεις τορασεμίδης (20 έως 200 mg) έδειξαν σημαντική αύξηση απέκκρισης νερού και νατρίου, ενώ δεν έχει εκτιμηθεί εάν, σε σοβαρές περιπτώσεις όπου οι ασθενείς υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η χρόνια θεραπεία με τορασεμίδη 200 mg θα προκαλούσε την κατακράτηση υγρών κατάσταση ισορροπίας. Με τη χορήγηση ανταγωνιστών της αλδοστερόνης, η τορασεμίδη αυξάνει την απέκκριση νατρίου και υγρών σε ασθενείς με οίδημα ή ασκίτη λόγω κίρρωσης του ήπατος. Ο ρυθμός της νεφρικής απέκκρισης του νατρίου που σχετίζεται με την τορασεμίδη είναι μικρότερος σε ασθενείς με κίρρωση σε σχέση με υγιείς εθελοντές (πιθανώς λόγω υπεραλδοστερονισμού και κατακράτησης νατρίου, χαρακτηριστικά της πυλαίας υπέρτασης και του ασκίτη). Ωστόσο, εξαιτίας της αυξημένης νεφρικής κάθαρσης της τορασεμίδης σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, αυτοί οι παράγοντες τείνουν να αντιρροπούνται και το αποτέλεσμα είναι μία γενική νατριουρητική απόκριση παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές. Ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση έχουν δείξει ότι η τορασεμίδη μειώνει την αρτηριακή πίεση όταν χορηγείται μία φορά ημερησίως σε δόσεις των 5 έως 10 mg. Η αντιϋπερτασική δράση είναι κοντά στο μέγιστο μετά από 4 έως 6 εβδομάδες θεραπείας, αλλά μπορεί να αυξηθεί έως τις 12 εβδομάδες. Η συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση μειώνονται σε ύπτια και όρθια θέση. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική ορθοστατική επίδραση και υπήρχε ελάχιστη διαφορά στη διακύμανση της μέγιστης μείωσης της πίεσης. Όταν η τορασεμίδη χορηγείται για πρώτη φορά, η ημερήσια απέκκριση νατρίου αυξάνεται για μία εβδομάδα τουλάχιστον. Ωστόσο, με τη χρόνια χορήγηση η καθημερινή απώλεια νατρίου εξισορροπείται με τη διατροφική πρόσληψη. Εάν η χορήγηση τορασεμίδης διακοπεί ξαφνικά, η αρτηριακή πίεση επιστρέφει στα επίπεδα που είχε πριν την έναρξη της θεραπείας, χωρίς να τα υπερβαίνει, μέσα σε λίγες ημέρες. Η τορασεμίδη έχει συγχορηγηθεί με β-αδρενεργικούς αναστολείς, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και ανταγωνιστές του ασβεστίου. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις και δεν κρίθηκε αναγκαία η ρύθμιση της δοσολογίας. Από όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τορασεμίδη στις κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες και στην Ευρώπη, δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές λόγω ηλικίας στην αποτελεσματικότητα ή στην ασφάλεια μεταξύ μεγαλύτερων και νεότερων ασθενών.

Η βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων τορασεμίδης είναι περίπου 80% με μικρή διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ατόμων, το 90% διάστημα εμπιστοσύνης κυμαίνεται από 75% έως 89%. Η τορασεμίδη απορροφάται με ελάχιστο μεταβολισμό πρώτης διόδου, και η συγκέντρωση ορού φθάνει στο μέγιστο (Cmax) εντός μιας ώρας μετά από του στόματος χορήγηση. Η Cmax και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) συγκέντρωσης ορού μετά από του στόματος χορήγηση είναι ανάλογη της δόσης με εύρος από 2,5 έως 200 mg. Ταυτόχρονη λήψη τροφής καθυστερεί τον χρόνο της Cmax περίπου 30 λεπτά, αλλά η συνολική βιοδιαθεσιμότητα (AUC) και η διουρητική δράση παραμένουν αμετάβλητες. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται ουσιαστικά από τη νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Ο όγκος κατανομής της τορασεμίδης είναι από 12 έως 15 λίτρα σε φυσιολογικούς ενήλικες ή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, ο όγκος κατανομής είναι περίπου ο διπλάσιος. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τορασεμίδης στο αίμα σε φυσιολογικά άτομα, είναι περίπου 3,5 ώρες. Η τορασεμίδη αποβάλλεται από την κυκλοφορία τόσο μέσω του ηπατικού μεταβολισμού (περίπου το 80% της συνολικής κάθαρσης) όσο και από την απέκκριση στα ούρα (περίπου 20% της συνολικής κάθαρσης σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία). Στον άνθρωπο, ο κύριος μεταβολίτης είναι το παράγωγο καρβοξυλικού οξέος, το οποίο είναι βιολογικά αδρανές. Δύο ήσσονος σημασίας μεταβολίτες διαθέτουν κάποια διουρητική δράση, αλλά κατ’ ουσία, ο μεταβολισμός τερματίζει τη δράση της τορασεμίδης. Δεδομένου ότι η τορασεμίδη συνδέεται με υψηλή συγγένεια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99%), η ποσότητα που φθάνει στα σωληναριακά ούρα μέσω της σπειραματικής διήθησης είναι πολύ μικρή. Το μεγαλύτερο μέρος της νεφρικής κάθαρσης της τορασεμίδης πραγματοποιείται με ενεργή απέκκριση της ένωσης από τα εγγύς σωληνάρια των σωληναριακών ούρων. Η ηπατική και η νεφρική κάθαρση είναι μειωμένες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, κατά πάσα πιθανότητα λόγω ηπατικής συμφόγησης και μείωσης της νεφρικής αιματικής ροής, αντίστοιχα. Η ολική κάθαρση της τορασεμίδης είναι περίπου 50% αυτής που έχει καταγραφεί σε υγιείς εθελοντές, ενώ ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα και η AUC εμφανίζονται κατ’αντιστοιχία αυξημένες. Λόγω της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης, ένα μικρότερο κλάσμα της χορηγούμενης δόσης είναι διαθέσιμο στη θέση ενδοαυλικής δράσης έτσι ώστε, για κάθε δεδομένη δόση, η νατριούρηση σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια είναι χαμηλότερη από ό,τι στα φυσιολογικά άτομα. Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η κάθαρση με τορασεμίδη εμφανίζεται σημαντικά μειωμένη, αλλά η συνολική κάθαρση του πλάσματος δεν αλλάζει σημαντικά. Απελευθερώνεται στη θέση ενδοαυλικής δράσης ένα μικρό κλάσμα της χορηγούμενης δόσης και η νατριουρητική δράση του διουρητικού παραμένει μειωμένη. Μπορεί να επιτευχθεί ακόμη και σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας διουρητική ανταπόκριση με υψηλότερες δόσεις. Η συνολική κάθαρση πλάσματος και ο χρόνος ημίσειας ζωής της τορασεμίδης παραμένουν φυσιολογικά σε περίπτωση μείωσης της νεφρικής λειτουργίας, επειδή η μεταβολική απέκκριση από το ήπαρ παραμένει ανεπηρέαστη. Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, ο όγκος κατανομής, ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα και η νεφρική κάθαρση είναι αυξημένα, αλλά η συνολική κάθαρση παραμένει αμετάβλητη. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τορασεμίδης σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές είναι παρόμοιο με αυτό νέων εθελοντών, εκτός από τη μείωση της νεφρικής κάθαρσης που σχετίζεται με τη μείωση της νεφρικής λειτουργίας λόγω ηλικίας. Ωστόσο, η συνολική κάθαρση του πλάσματος και ο χρόνος ημίσειας ζωής παραμένουν αμετάβλητα.

Η Torasemide αναστέλλει το σύστημα μεταφορέα Na+/K+/2Cl- (μέσω παρεμβολής στο σημείο πρόσδεσης του χλωριδίου) στον αυλό του παχέος ανιόντος τμήματος της αγκύλης του Henle, οδηγώντας σε μείωση της επαναρρόφησης νατρίου και…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διουρητικά αγκύλης: Σουλφοναμίδες, αμιγείς, Κωδικός ATC: C03CA04 ### Μηχανισμός δράσης Μελέτες μικροπαρακέντησης σε ζώα έχουν δείξει ότι η τορασεμίδη δρα από το εσωτερικό τμήμα της βάσης του παχέος ανιόντος σκέλους της αγκύλης…

Η βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων τορασεμίδης είναι περίπου 80% με μικρή διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ατόμων, το 90% διάστημα εμπιστοσύνης κυμαίνεται από 75% έως 89%. Η τορασεμίδη απορροφάται με ελάχιστο μεταβολισμό πρώτης διόδου, και η συγκέντρωση…

Η τορασεμίδη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ και μόνο το 20% της δόσης παραμένει αμετάβλητο και ανακτάται στα ούρα. Μεταβολίζεται μέσω των ηπατικών CYP2C8 και CYP2C9 κυρίως με αντιδράσεις υδροξυλίωσης, οξείδωσης και αναγωγής σε 5 μεταβολίτες. Ο κύριος…

Νεφρά/Ήπαρ