TRESIBA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στον διαβήτη. Ινσουλίνες και ανάλογα για ένεση, μακράς δράσης. Κωδικός ATC: A10AE06.

Μηχανισμός δράσης

Η ινσουλίνη degludec δεσμεύεται ειδικά στον υποδοχέα ανθρώπινης ινσουλίνης και έχει την ίδια φαρμακολογική δράση με την ανθρώπινη ινσουλίνη. Η υπογλυκαιμική δράση της ινσουλίνης οφείλεται στη διευκόλυνση της πρόσληψης της γλυκόζης μετά τη δέσμευση της ινσουλίνης στους υποδοχείς στα μυϊκά και λιπώδη κύτταρα και στην ταυτόχρονη αναστολή της απελευθέρωσης γλυκόζης από το ήπαρ.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το Ινσουλίνη degludec είναι μια βασική ινσουλίνη που σχηματίζει διαλυτά πολυεξαμερή κατά την υποδόρια ένεση, δημιουργώντας μια δεξαμενή από την οποία ινσουλίνη degludec απορροφάται συνεχώς και αργά στην κυκλοφορία οδηγώντας στην ομοιόμορφη και σταθερή μείωση της γλυκόζης (βλ. σχήμα 1). Κατά τη διάρκεια 24ωρης περιόδου με θεραπεία άπαξ ημερησίως, η υπογλυκαιμική δράση του Ινσουλίνη degludec, σε αντίθεση με την ινσουλίνη glargine, ήταν ομοιόμορφα κατανεμημένη μεταξύ του πρώτου και του δεύτερου 12ωρου (AUCGIR,0-12h,SS/AUCGIR,ολικός,SS = 0,5).

Η διάρκεια της δράσης του Ινσουλίνη degludec εκτείνεται πέραν των 42 ωρών εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων. Η σταθερή κατάσταση επέρχεται μετά 2-3 ημέρες χορήγησης δόσης. Η διακύμανση από ημέρα σε ημέρα, εκφραζόμενη ως συντελεστής μεταβλητότητας, της υπογλυκαιμικής δράσης κατά τη διάρκεια ενός μεσοδιαστήματος 0-24 ωρών μεταξύ δόσεων στη σταθερή κατάσταση (AUCGIR,τ,SS) είναι 20% για την ινσουλίνη degludec, η οποία είναι αξιοσημείωτα χαμηλότερη από ότι για την ινσουλίνη glargine (100 μονάδες/ml). Η συνολική υπογλυκαιμική δράση του Ινσουλίνη degludec αυξάνεται γραμμικά με την αύξηση των δόσεων. Η συνολική υπογλυκαιμική δράση είναι συγκρίσιμη για το Ινσουλίνη degludec 100 μονάδες/ml και 200 μονάδες/ml μετά τη χορήγηση των ίδιων δόσεων των δύο προϊόντων. Κλινικώς, δεν υπάρχει σημαντική διαφορά στη φαρμακοδυναμική αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος μεταξύ ηλικιωμένων και νεαρότερων ενήλικων ασθενών.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

11 πολυεθνικές κλινικές δοκιμές διάρκειας 26 ή 52 εβδομάδων διεξήχθησαν ως ελεγχόμενες, ανοικτές, τυχαιοποιημένες, παράλληλες δοκιμές θεραπευτικών στόχων, όπου 4.275 ασθενείς εκτέθηκαν στο Ινσουλίνη degludec (1.102 με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και 3.173 με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2). Στις δοκιμές ανοικτής επισήμανσης, η δράση του Ινσουλίνη degludec δοκιμάστηκε σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (Πίνακας 2), σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει ποτέ ινσουλίνη (έναρξη ινσουλίνης σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, Πίνακας 3) και σε ασθενείς που έκαναν χρήση ινσουλίνης προηγουμένως (εντατικοποίηση ινσουλίνης σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, Πίνακας 4) με συγκεκριμένη καθώς επίσης και με ευέλικτη ώρα δοσολογίας (Πίνακας 5), και επιβεβαιώθηκε η μη κατωτερότητα στη μείωση της HbA1c από την αρχή έως το τέλος της δοκιμής σε όλες τις δοκιμές, έναντι όλων των φαρμάκων σύγκρισης (ινσουλίνη detemir και ινσουλίνη glargine (100 μονάδες/ml)). Ενώ οι βελτιώσεις στην HbA1c ήταν μη κατώτερες σε σύγκριση με άλλα προϊόντα ινσουλίνης, το Ινσουλίνη degludec ήταν στατιστικώς σημαντικά ανώτερο έναντι της σιταγλιπτίνης στη μείωση της HbA1c (Πίνακας 4). Σε μια προοπτικά προγραμματισμένη μετα-ανάλυση επτά επιβεβαιωτικών ανοιχτής επισήμανσης δοκιμών θεραπευτικών στόχων σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2, το Ινσουλίνη degludec ήταν ανώτερο ως προς τον μικρότερο αριθμό επεισοδίων επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας οφειλόμενης στη θεραπεία (λόγω πλεονεκτήματος στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, βλ. Πίνακα 1) και επεισοδίων νυκτερινής επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας συγκριτικά με την ινσουλίνη glargine (100 μονάδες/ml) (χορηγούμενη σύμφωνα με την επισήμανση). Η μείωση της υπογλυκαιμίας επιτεύχθηκε σε χαμηλότερο μέσο επίπεδο γλυκόζης πλάσματος μετά από νηστεία (FPG) με το Ινσουλίνη degludec έναντι της ινσουλίνης glargine. Δεν υπάρχει κλινικά σημαντική ανάπτυξη αντισωμάτων ινσουλίνης έπειτα από μακροχρόνια θεραπεία με το Ινσουλίνη degludec.

Καρδιαγγειακή αξιολόγηση

Η DEVOTE ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή και καθοδηγούμενη από τα συμβάματα κλινική δοκιμή με μέση διάρκεια 2 ετών, η οποία σύγκρινε την καρδιαγγειακή ασφάλεια του Ινσουλίνη degludec έναντι της ινσουλίνης glargine (100 μονάδες/ml) σε 7.637 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που διέτρεχαν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η πρωτεύουσα ανάλυση ήταν το χρονικό διάστημα από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού συμβάματος (MACE) που περιλάμβανε 3 εκδηλώσεις οριζόμενου ως θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο. Η δοκιμή ήταν σχεδιασμένη ως δοκιμή μη-ανωτερότητας ώστε να αποκλείσει ένα προκαθορισμένο περιθώριο κινδύνου 1,3 για την αναλογία κινδύνου (ΗR) εμφάνισης MACE συγκρίνοντας το Ινσουλίνη degludec με την ινσουλίνη glargine. Η καρδιαγγειακή ασφάλεια του Ινσουλίνη degludec σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine επιβεβαιώθηκε (HR 0,91 [0,78, 1,06]) (Σχήμα 2). Τα αποτελέσματα από τις αναλύσεις των υποομάδων (π.χ. φύλο, διάρκεια διαβήτη, ομάδα καρδιαγγειακού κινδύνου και προηγούμενο σχήμα ινσουλίνης) ήταν ευθυγραμμισμένα με την πρωτεύουσα ανάλυση. Κατά την έναρξη, η HbA1c ήταν 8,4% και στις δύο ομάδες θεραπείας και μετά από 2 έτη η HbA1c ήταν 7,5% τόσο με το Ινσουλίνη degludec όσο και με την ινσουλίνη glargine. Το Ινσουλίνη degludec ήταν ανώτερο συγκρινόμενο με την ινσουλίνη glargine αναφορικά με τη χαμηλότερη συχνότητα σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων και τα χαμηλότερα ποσοστά ατόμων που εμφάνισαν σοβαρή υπογλυκαιμία. Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής νυκτερινής υπογλυκαιμίας ήταν σημαντικά χαμηλότερη για το Ινσουλίνη degludec σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine (Πίνακας 7).

Εγκυμοσύνη

Το Ινσουλίνη degludec έχει μελετηθεί σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο κλινική δοκιμή ανοικτής επισήμανσης, στην οποία έγκυες γυναίκες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ακολούθησαν θεραπεία με θεραπευτικό σχήμα βασικής-γευματικής ινσουλίνης με Ινσουλίνη degludec (92 γυναίκες) ή ινσουλίνη detemir (96 γυναίκες) ως βασική ινσουλίνη, και στις δύο περιπτώσεις σε συνδυασμό με ινσουλίνη aspart ως γευματική ινσουλίνη (EXPECT). Το Ινσουλίνη degludec ήταν μη κατώτερο από την ινσουλίνη detemir όπως μετρήθηκε με βάση τις τιμές της HbA1c στην τελευταία προγραμματισμένη επίσκεψη για μέτρηση της HbA1c πριν από τον τοκετό, μετά την εβδομάδα κύησης 16. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των θεραπευτικών ομάδων ως προς τον γλυκαιμικό έλεγχο (μεταβολή στις HbA1c, FPG και PPG) κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ του Ινσουλίνη degludec και της ινσουλίνης detemir ως προς τα τελικά σημεία ασφάλειας για τη μητέρα: υπογλυκαιμία, πρόωρος τοκετός και ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Αναφέρθηκε προεκλαμψία σε 12 άτομα που έλαβαν αγωγή με Ινσουλίνη degludec (13,2%) και σε 7 άτομα (7,4%) που έλαβαν αγωγή με ινσουλίνη detemir. Αναφέρθηκε μη προγραμματισμένη καισαρική τομή σε 23 άτομα (25,3%) που έλαβαν αγωγή με Ινσουλίνη degludec και σε 15 άτομα (16,0%) που έλαβαν αγωγή με ινσουλίνη detemir. Στην πλειονότητά τους, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν και στις δύο ομάδες ήταν μη σοβαρές, ήπιας βαρύτητας, μη πιθανά σχετιζόμενες με το προϊόν της δοκιμής και με έκβαση «ανάρρωση/αποδρομή». Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι ατόμων που τυχαιοποιήθηκαν στη δοκιμή. Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά περιγεννητικού ή νεογνικού θανάτου. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ του Ινσουλίνη degludec και της ινσουλίνης detemir ως προς τα τελικά σημεία της εγκυμοσύνης (πρώιμος εμβρυϊκός θάνατος, παρουσία μειζόνων συγγενών διαμαρτιών, νεογνική υπογλυκαιμία, περιγεννητική θνησιμότητα, νεογνική θνησιμότητα, εμβρυϊκή μακροσωμία, μεγάλο βάρος για την ηλικία κύησης και ανεπιθύμητες ενέργειες στο νεογνό κατά τη διάρκεια των 30 ημερών μετά τη γέννηση).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των δοκιμών με το Ινσουλίνη degludec σε:

• Νεογνά και βρέφη ηλικίας από τη γέννηση έως και κάτω των 12 μηνών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και παιδιά ηλικίας από τη γέννηση έως και κάτω των 10 ετών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, καθώς η ασθένεια ή η πάθηση για την οποία προορίζεται το συγκεκριμένο φαρμακευτικό προϊόν δεν εμφανίζεται στο συγκεκριμένο παιδιατρικό υποσύνολο (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Ινσουλίνη degludec έχουν μελετηθεί σε μια 1:1 τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε παιδιά και εφήβους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 για μια περίοδο 26 εβδομάδων (n=350), ακολουθούμενη από μια περίοδο επέκτασης 26 εβδομάδων (n=280). Οι ασθενείς στο σκέλος Ινσουλίνη degludec περιελάμβαναν 43 παιδιά ηλικίας 1-5 ετών, 70 παιδιά ηλικίας 6-11 ετών και 61 εφήβους ηλικίας 12-17 ετών. Η δόση Ινσουλίνη degludec που χορηγούνταν άπαξ ημερησίως έδειξε παρόμοια μείωση της HbA1c στην εβδομάδα 52 και μεγαλύτερη μείωση της FPG από την αρχική τιμή έναντι της συγκριτικής ινσουλίνης detemir, η δόση της οποίας χορηγούνταν άπαξ ή δύο φορές ημερησίως. Αυτό επιτεύχθηκε με 30% χαμηλότερες ημερήσιες δόσεις Ινσουλίνη degludec σε σύγκριση με την ινσουλίνη detemir. Τα ποσοστά (περιστατικά ανά ασθενή-έτος της έκθεσης) της σοβαρής υπογλυκαιμίας (ορισμός ISPAD, 0,51 έναντι 0,33), επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας (57,71 έναντι 54,05) και νυκτερινής επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας (6,03 έναντι 7,60) ήταν συγκρίσιμα με το Ινσουλίνη degludec έναντι της ινσουλίνης detemir. Και στα δύο θεραπευτικά σκέλη, τα παιδιά ηλικίας 6-11 ετών είχαν ένα αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας σε σχέση με τις λοιπές ηλικιακές ομάδες. Ένα αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό σοβαρής υπογλυκαιμίας σε παιδιά ηλικίας 6-11 ετών παρατηρήθηκε στο σκέλος του Ινσουλίνη degludec. Το ποσοστό επεισοδίων υπεργλυκαιμίας με κέτωση ήταν σημαντικά χαμηλότερο για το Ινσουλίνη degludec έναντι της ινσουλίνης detemir, 0,68 και 1,09, αντίστοιχα. Δεν αναγνωρίσθηκαν θέματα ασφαλείας με το Ινσουλίνη degludec όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τις τυπικές παραμέτρους ασφαλείας. Η ανάπτυξη αντισωμάτων ήταν αραιή και δεν είχε καμία κλινική σημασία. Τα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφαλείας για τους εφήβους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έχουν προεκταθεί από δεδομένα για εφήβους και ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη χρήση του Ινσουλίνη degludec σε εφήβους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Απορρόφηση

Μετά από υποδόρια ένεση σχηματίζονται διαλυτά και σταθερά πολυεξαμερή, δημιουργώντας δεξαμενή ινσουλίνης στον υποδόριο ιστό. Τα μονομερή της ινσουλίνης degludec αποχωρίζονται σταδιακά από τα πολυεξαμερή, οδηγώντας έτσι σε μια αργή και συνεχή παροχή ινσουλίνης degludec στην κυκλοφορία. Η συγκέντρωση στον ορό σε σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται έπειτα από τη χορήγηση καθημερινής δόσης Ινσουλίνη degludec για 2-3 ημέρες. Κατά τη διάρκεια 24ωρης περιόδου με θεραπεία άπαξ ημερησίως, η έκθεση της ινσουλίνης degludec ήταν ομοιόμορφα κατανεμημένη μεταξύ του πρώτου και του δεύτερου 12ωρου. Η αναλογία μεταξύ AUCIDeg,0-12h,SS και AUCIDeg,τ,SS ήταν 0,5.

Κατανομή

Η συγγένεια της ινσουλίνης degludec με τη λευκωματίνη του πλάσματος αντιστοιχεί σε δέσμευση πρωτεΐνης πλάσματος >99% στο ανθρώπινο πλάσμα.

Βιομετασχηματισμός

Η αποδόμηση της ινσουλίνης degludec είναι παρόμοια με εκείνη της ανθρώπινης ινσουλίνης. Όλοι οι μεταβολίτες που σχηματίζονται είναι ανενεργοί.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής του Ινσουλίνη degludec μετά από υποδόρια χορήγηση καθορίζεται από τον ρυθμό απορρόφησης από τον υποδόριο ιστό. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του Ινσουλίνη degludec είναι περίπου 25 ώρες ανεξαρτήτως της δόσης.

Γραμμικότητα

Παρατηρείται αναλογικότητα των δόσεων σε πλήρη έκθεση μετά από υποδόρια χορήγηση εντός του εύρους θεραπευτικών δόσεων. Σε απευθείας σύγκριση, οι απαιτήσεις βιοϊσοδυναμίας πληρούνται για το Ινσουλίνη degludec 100 μονάδες/ml και το Ινσουλίνη degludec 200 μονάδες/ml (βάσει των AUCIDeg,τ,SS και Cmax IDeg,SS).

Φύλο

Δεν υπάρχει διαφορά ως προς το φύλο στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ηλικιωμένοι, φυλή, νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχει διαφορά στη φαρμακοκινητική της ινσουλίνης degludec μεταξύ ηλικιωμένων και νέων ενήλικων ασθενών, μεταξύ φυλών ή μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της ινσουλίνης degludec σε παιδιά (1-11 ετών) και εφήβους (12-18 ετών) ήταν σε σταθερή κατάσταση συγκριτικά με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Ωστόσο, η ολική έκθεση μετά από μια εφάπαξ δόση ήταν υψηλότερη στα παιδιά και τους εφήβους σε σχέση με τους ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1.

Απορρόφηση Μετά από υποδόρια ένεση σχηματίζονται διαλυτά και σταθερά πολυεξαμερή, δημιουργώντας δεξαμενή ινσουλίνης στον υποδόριο ιστό. Τα μονομερή της ινσουλίνης degludec αποχωρίζονται σταδιακά από τα πολυεξαμερή, οδηγώντας έτσι σε μια αργή και συνεχή…