TYSABRI

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG03

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το natalizumab είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των μορίων - προσκόλλησης και δεσμεύεται στην α4-υπομονάδα των ανθρώπινων ιντεγκρινών, η οποία εκφράζεται δυναμικά στην επιφάνεια όλων των λευκοκυττάρων, με εξαίρεση τα ουδετερόφιλα. Συγκεκριμένα, το natalizumab δεσμεύεται στην α4β1 ιντεγκρίνη, αναστέλλοντας την αλληλεπίδραση με τον συγγενικό της υποδοχέα, το αγγειακό μόριο κυτταρικής προσκόλλησης-1 (VCAM-1), τους συνδέτες της οστεοποντίνης και ένα εναλλακτικά συνδετικό πεδίο φιμπρονεκτίνης, που συνδέει το τμήμα-1 (CS-1). Το natalizumab αναστέλλει την αλληλεπίδραση της α4β7 ιντεγκρίνης με το μόριο κυτταρικής προσκόλλησης βλεννογονική αντρεσίνη-1 (MadCAM-1). Η διακοπή αυτών των μοριακών αλληλεπιδράσεων εμποδίζει τη μετανάστευση των μονοπύρηνων λευκοκυττάρων μέσω του ενδοθηλίου στο φλεγμαίνοντα παρεγχυματικό ιστό. Ένας επιπρόσθετος μηχανισμός δράσης του natalizumab ενδέχεται να είναι η καταστολή των υπό εξέλιξη φλεγμονωδών αντιδράσεων σε νοσούντες ιστούς μέσω της αναστολής της αλληλεπίδρασης των λευκοκυττάρων α4-εκφραστών με τους συνδέτες τους στον εξωκυττάριο χώρο και στα παρεγχυματικά κύτταρα. Υπ’ αυτήν την έννοια, το natalizumab ενδέχεται να δρα ως καταστολέας της φλεγμονώδους δράσης που υπάρχει στο σημείο της νόσου και να αναστέλλει περαιτέρω τη στρατολόγηση των ανοσοκυττάρων στους φλεγμαίνοντες ιστούς.

Στην ΠΣ, οι βλάβες θεωρείται ότι συμβαίνουν όταν ενεργοποιημένα T-λεμφοκύτταρα διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (BBB). Η μετανάστευση λευκοκυττάρων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού προϋποθέτει την αλληλεπίδραση μεταξύ των μορίων προσκόλλησης που βρίσκονται επί των φλεγμονωδών κυττάρων και των ενδοθηλιακών κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος. Η αλληλεπίδραση μεταξύ α4β1 και των στόχων της αποτελεί σημαντική συνιστώσα της παθολογικής φλεγμονής στον εγκέφαλο και η διακοπή αυτών των αλληλεπιδράσεων οδηγεί στον περιορισμό της φλεγμονής. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το VCAM-1 δεν εκφράζεται στο παρέγχυμα του εγκεφάλου. Ωστόσο, υπό την παρουσία προφλεγμονωδών κυτοκινών, το VCAM-1 αυξάνεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα και ενδεχομένως στα νευρογλοιακά κύτταρα κοντά στα σημεία της φλεγμονής. Σε κατάσταση φλεγμονής του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) στην ΠΣ, η αλληλεπίδραση της α4β1 με το VCAM-1, CS-1 και την οστεοποντίνη, είναι αυτή που παίζει διαμεσολαβητικό ρόλο στην σταθερή προσκόλληση και μετανάστευση των λευκοκυττάρων στο παρέγχυμα του εγκεφάλου και ενδεχομένως συντηρεί τη φλεγμονώδη αλληλουχία στον ιστό του ΚΝΣ. Ο αποκλεισμός των μοριακών αλληλεπιδράσεων της α4β1 με τους στόχους της περιορίζει τη φλεγμονώδη δράση που υπάρχει στον εγκέφαλο στην ΠΣ και αναστέλλει περαιτέρω τη στρατολόγηση των ανοσοκυττάρων στο φλεγμαίνοντα ιστό, περιορίζοντας έτσι το σχηματισμό ή τη διεύρυνση των βλαβών της ΠΣ.

Η EC50 του natalizumab που είναι δεσμευτική για την α4β1 ιντεγκρίνη υπολογίζεται σε 2,04 mg/l με βάση ένα φαρμακοκινητικό/φαρμακοδυναμικό μοντέλο πληθυσμού. Δεν υπήρχε διαφορά στην πρόσδεση α4β1 ιντεγκρίνης μετά τη χορήγηση του natalizumab 300 mg κάθε 4 εβδομάδες υποδορίως ή ενδοφλεβίως. Η μέση τιμή ΦΔ (κορεσμός των υποδοχέων της α4 στα μονοπύρηνα λεμφοκύτταρα) ήταν παρόμοια μεταξύ των σχημάτων ενδοφλέβιας χορήγησης Q6W και Q4W, με τη διαφορά στο μέσο ποσοστό του κορεσμού των υποδοχέων της α4 να κυμαίνεται μεταξύ 9 και 16%.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Με βάση τις ομοιότητες στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική μεταξύ ενδοφλέβιας και υποδόριας χορήγησης, παρέχονται τα δεδομένα αποτελεσματικότητας από την ενδοφλέβια έγχυση, καθώς και τα δεδομένα από τους ασθενείς που έλαβαν υποδόρια ένεση.

Κλινική μελέτη AFFIRM

Η αποτελεσματικότητα ως μονοθεραπεία για ενδοφλέβια έγχυση αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 2 ετών (μελέτη AFFIRM) σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΠΣ, οι οποίοι είχαν εμφανίσει τουλάχιστον μία κλινική υποτροπή κατά τη διάρκεια του έτους προ της εισόδου στη μελέτη και είχαν βαθμολογία στη Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS) Kurtzke μεταξύ 0 και 5. Η μέση ηλικία ήταν 37 έτη, με μέση διάρκεια της ασθένειας τα 5 έτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λαμβάνουν natalizumab 300 mg (n = 627) ή εικονικό φάρμακο (n = 315) κάθε 4 εβδομάδες και για έως 30 εγχύσεις. Νευρολογικές αξιολογήσεις διεξάγονται κάθε 12 εβδομάδες και όποτε υπήρχε υποψία για υποτροπή. Αξιολογήσεις με μαγνητική τομογραφία (MRI) για Gd προσλαμβάνουσες βλάβες T1 και ιδιαίτερα υπέρπυκνες βλάβες Τ2 διεξάγονται σε ετήσια βάση.

Τα χαρακτηριστικά και τα αποτελέσματα της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Στην υπο-ομάδα των ασθενών με ένδειξη για τη θεραπεία ταχέως εξελισσόμενης υποτροπιάζουσας διαλείπουσας ΠΣ (ασθενείς με 2 ή περισσότερες υποτροπές και 1 ή περισσότερες βλάβες που προσλαμβάνουν Gd), το ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών ήταν 0,282 στην ομάδα θεραπείας με το natalizumab (n= 148) και 1,455 στην ομάδα θεραπείας με το εικονικό φάρμακο (n= 61) (p <0,001). Η αναλογία κινδύνου για την εξέλιξη της αναπηρίας ήταν 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p = 0,008. Τα αποτελέσματα αυτά λήφθηκαν από μια εκ των υστέρων ανάλυση και θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη σοβαρότητα των υποτροπών πριν να συμπεριληφθούν οι ασθενείς στη μελέτη.

Πρόγραμμα Παρατήρησης Ναταλιζουμάμπη (TOP, IMA-06-02)

Το Πρόγραμμα Παρατήρησης του Ναταλιζουμάμπη (Ναταλιζουμάμπη Observational Program, TOP, IMA-06-02) ήταν μια πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους που ξεκίνησε το 2007 για την αξιολόγηση των εκβάσεων ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε πραγματικές συνθήκες χρήσης σε ασθενείς με ΠΣ υπό αγωγή με Ναταλιζουμάμπη, με δεδομένα παρακολούθησης ασθενών για έως και 15 έτη περίπου. Η μελέτη παρήγαγε δεδομένα από 6.319 ασθενείς σε 17 χώρες, συμπεριλαμβανομένων 1.145 ασθενών με έως και 10 έτη έκθεσης και 102 ασθενών με έως και 15 έτη έκθεσης.

Συνολικά, τα ευρήματα για την ασφάλεια από τις αναλύσεις του TOP ήταν συνεπή με το γνωστό προφίλ ασφάλειας του natalizumab. Οι ασθενείς παρουσίασαν μειώσεις στο προ της θεραπείας ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών (annualised relapse rate, ARR) ανεξάρτητα από τον αριθμό προηγούμενων υποτροπών, την αρχική τιμή EDSS, την προηγούμενη χρήση ανοσοκατασταλτικών ή τον αριθμό των DMTs που χρησιμοποιήθηκαν πριν την έναρξη του natalizumab. Στον συνολικό πληθυσμό, το ARR ήταν 0,17 (95% CI: 0,17, 0,18) κατά τη διάρκεια των 15 ετών παρακολούθησης. Οι μέσες βαθμολογίες EDSS ήταν παρόμοιες από την έναρξη (3,5, SD = 1,61) έως το έτος 15 (3,4, SD = 1,97) σε ασθενείς υπό αγωγή με natalizumab.

Συνολικά 5.635 ασθενείς είχαν λάβει άλλο DMT πριν από την έναρξη του natalizumab. Οι ασθενείς που άλλαξαν από βήτα-ιντερφερόνη, οξική γλατιραμέρη ή φινγκολιμόδη είχαν παρόμοιες εκβάσεις αποτελεσματικότητας με εκείνες του συνολικού πληθυσμού υπό αγωγή με natalizumab.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Διεξήχθη μια μετα-ανάλυση μετά την κυκλοφορία στην αγορά χρησιμοποιώντας δεδομένα από 621 παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΣ υπό αγωγή με natalizumab (διάμεση ηλικία τα 17 έτη, το εύρος ήταν 7 έως 18 ετών, 91% ηλικίας ≥14 ετών). Εντός αυτής της ανάλυσης, μια περιορισμένη υποκατηγορία ασθενών με δεδομένα διαθέσιμα πριν από τη θεραπεία (158 από τους 621 ασθενείς) κατέδειξε μείωση στο ARR από 1,466 (95% CI 1,337, 1,604) πριν από τη θεραπεία σε 0,110 (95% CI 0,094, 0,128).

Δοσολογικό σχήμα εκτεταμένου μεσοδιαστήματος

Σε μια προκαθορισμένη, αναδρομική ανάλυση ασθενών στις Η.Π.Α. υπό αγωγή με Ναταλιζουμάμπη ενδοφλεβίως χορηγούμενο που είναι θετικοί σε αντισώματα έναντι του ιού JC (Πρόγραμμα Συνταγογράφησης TOUCH), συγκρίθηκε ο κίνδυνος εμφάνισης PML μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το εγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα και των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το δοσολογικό σχήμα εκτεταμένου μεσοδιαστήματος όπως προσδιορίστηκε κατά τους τελευταίους 18 μήνες έκθεσης [(EID, Extended Interval Dosing) χορήγηση δόσεων με εκτεταμένο μεσοδιάστημα, μέσο χρονικό διάστημα μεταξύ της χορήγησης δόσεων περίπου 6 εβδομάδων]. Η πλειονότητα (85%) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με EID είχε λάβει θεραπεία με το εγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα για ≥ 1 χρόνο πριν από τη μετάβαση σε EID. Η ανάλυση κατέδειξε χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης PML στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σύμφωνα με το EID (αναλογία κινδύνου = 0,06 95% CI της αναλογίας κινδύνου = 0,01 έως 0,22). Η αποτελεσματικότητα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος όταν χορηγείται σύμφωνα με το EID δεν έχει τεκμηριωθεί και συνεπώς η σχέση οφέλους-κινδύνου για το EID δεν είναι γνωστή (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η αποτελεσματικότητα μοντελοποιήθηκε για ασθενείς που άλλαξαν σε χορήγηση δόσεων μεγαλύτερου μεσοδιαστάματος μετά από ≥ 1 έτος λήψης θεραπείας με το εγκεκριμένο δοσολογικό σχήμα αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος με ενδοφλέβια χορήγηση και οι οποίοι δεν εκδήλωσαν υποτροπή στο έτος πριν από την αλλαγή. Η τρέχουσα φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική στατιστική μοντελοποίηση και προσομοίωση υποδεικνύει ότι ο κίνδυνος εμφάνισης ενεργότητας της νόσου ΠΣ σε ασθενείς που αλλάζουν σε χορήγηση δόσεων μεγαλύτερου μεσοδιαστήματος ενδέχεται να είναι μεγαλύτερος σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται δόσεις με μεσοδιάστημα ≥ 7 εβδομάδων. Δεν έχουν ολοκληρωθεί προοπτικές κλινικές μελέτες για την επικύρωση αυτών των ευρημάτων.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα ούτε για την ασφάλεια ούτε για την αποτελεσματικότητα αυτού του δοσολογικού σχήματος εκτεταμένου μεσοδιαστήματος με την υποδόρια οδό χορήγησης.

Κλινική μελέτη REFINE (υποδόρια μορφή, πληθυσμός που έχει λάβει προηγουμένως natalizumab [ενδοφλέβια έγχυση] για τουλάχιστον 12 μήνες)

Η υποδόρια χορήγηση αξιολογήθηκε σε τυχαιοποιημένη, τυφλή, παράλληλων ομάδων, μελέτη φάσης 2 (REFINE) που διερευνά την ασφάλεια, την ανοχή και την αποτελεσματικότητα πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων natalizumab (300 mg ενδοφλέβιας χορήγησης κάθε 4 εβδομάδες, 300 mg υποδόριας χορήγησης κάθε 4 εβδομάδες, 300 mg ενδοφλέβιας χορήγησης κάθε 12 εβδομάδες, 300 mg υποδόριας χορήγησης κάθε 12 εβδομάδες, 150 mg ενδοφλέβιας χορήγησης κάθε 12 εβδομάδες και 150 mg υποδόριας χορήγησης κάθε 12 εβδομάδες) σε ενήλικες συμμετέχοντες (n = 290) με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΠΣ που διεξήχθη σε περίοδο 60 εβδομάδων. Οι συμμετέχοντες είχαν λάβει natalizumab για τουλάχιστον 12 μήνες και ήταν ελεύθεροι υποτροπών για 12 μήνες πριν από την τυχαιοποίηση. Ο πρωτεύων στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση των επιδράσεων των πολλαπλών σχημάτων natalizumab στην ενεργότητα της νόσου και στην ασφάλεια σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΠΣ. Το κύριο τελικό σημείο αυτής της μελέτης ήταν ο αθροιστικός αριθμός των συνδυασμένων μοναδικών ενεργών βλαβών (CUA) μαγνητικής τομογραφίας (άθροισμα των νέων βλαβών Gd+ σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και νέων ή προσφάτως διευρυμένων υπέρπυκνων βλαβών T2 που δεν σχετίζονται με Gd+ σε T1 σταθμισμένες σαρώσεις). Ο μέσος αριθμός CUA για το σκέλος υποδόριων χορηγήσεων 300 mg κάθε 4 εβδομάδες ήταν χαμηλός (0,02) και συγκρίσιμος με το σκέλος ενδοφλέβιων χορηγήσεων 300 mg κάθε 4 εβδομάδες (0,23). Ο CUA στα σκέλη θεραπείας κάθε 12 εβδομάδες ήταν σημαντικά υψηλότερος από ότι τα σκέλη θεραπείας κάθε 4 εβδομάδες, με αποτέλεσμα την πρόωρη διακοπή των σκελών κάθε 12 εβδομάδες. Λόγω της διερευνητικής φύσης της παρούσας μελέτης, δεν πραγματοποιήθηκαν επίσημες συγκρίσεις της αποτελεσματικότητας.

Κλινική μελέτη DELIVER (υποδόρια μορφή, πρωτοθεραπευόμενος πληθυσμός με natalizumab)

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του natalizumab για υποδόρια χορήγηση στον πρωτοθεραπευόμενο με natalizumab πληθυσμό ΠΣ αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη φάσης 1 με κυμαινόμενη δοσολογία (DELIVER). Δώδεκα συμμετέχοντες με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΠΣ και 14 συμμετέχοντες με δευτεροπαθή προϊούσα ΠΣ εντάχθηκαν στα σκέλη υποδόριας θεραπείας. Ο πρωτεύων στόχος της μελέτης ήταν η σύγκριση της φαρμακοκινητικής (ΦΚ) και της φαρμακοδυναμικής (ΦΔ) των μονών υποδόριων ή ενδομυϊκών δόσεων natalizumab των 300 mg με την ενδοφλέβια έγχυση δόσεων natalizumab των 300 mg σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ). Οι δευτερεύοντες στόχοι συμπεριλάμβαναν τη διερεύνηση της ασφάλειας, της ανοχής και της ανοσογονικότητας των επαναληπτικών υποδόριων και ενδομυϊκών δόσεων natalizumab. Ένα διερευνητικό τελικό σημείο αυτής της μελέτης περιελάμβανε τον αριθμό των νέων βλαβών Gd+ σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου από την έναρξη της μελέτης έως την Εβδομάδα 32. Κανείς από τους συμμετέχοντες που υποβλήθηκαν σε αγωγή με natalizumab δεν παρουσίασε βλάβες Gd+ μετά την έναρξη, ανεξάρτητα από το στάδιο της νόσου (υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΠΣ ή δευτεροπαθή ως προϊούσα ΠΣ), την οδό χορήγησης ή την παρουσία βλαβών Gd+ στην έναρξη. Στους πληθυσμούς με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΠΣ και δευτεροπαθή προϊούσα ΠΣ, 2 ασθενείς στην ομάδα natalizumab 300 mg υποδόριας χορήγησης παρουσίασαν υποτροπές σε σύγκριση με 3 ασθενείς στην ομάδα natalizumab 300 mg ενδοφλέβιας έγχυσης. Τα μικρά μεγέθη δειγμάτων καθώς και η μεταβλητότητα τόσο μεταξύ ασθενών όσο και στον ίδιο ασθενή αποτρέπουν ουσιώδεις συγκρίσεις δεδομένων αποτελεσματικότητας μεταξύ ομάδων.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του natalizumab μετά την υποδόρια χορήγηση αξιολογήθηκαν σε 2 μελέτες. Η DELIVER ήταν μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη φάσης 1 με κυμαινόμενη δοσολογία για την αξιολόγηση των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων υποδόριου και ενδομυϊκού natalizumab σε άτομα με ΠΣ (υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΠΣ ή δευτεροπαθώς προϊούσα ΠΣ) (n = 76). (βλ. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες για μια περιγραφή μελέτης REFINE).

Διεξήχθη μια επικαιροποιημένη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, αποτελούμενη από 11 μελέτες (που διεξήχθησαν με υποδορίως και ενδοφλεβίως χορηγούμενο natalizumab) και από δεδομένα με λήψη δειγμάτων ΦΚ σε σειρά, όπως μετρήθηκαν από πρότυπη δοκιμασία του κλάδου. Συμπεριλήφθηκαν περισσότεροι από 1.286 συμμετέχοντες που λάμβαναν δόσεις οι οποίες κυμαίνονταν από 1 έως 6 mg/kg και σταθερές δόσεις 150/300 mg.

Απορρόφηση

Η απορρόφηση από το σημείο της ένεσης στη συστημική κυκλοφορία μετά την υποδόρια χορήγηση χαρακτηρίστηκε από μοντέλο απορρόφησης πρώτης τάξης με εκτιμώμενη καθυστέρηση 3 ωρών. Δεν εντοπίστηκαν συμμεταβλητές.

Η βιοδιαθεσιμότητα του natalizumab μετά την υποδόρια χορήγηση ήταν 84%, όπως υπολογίστηκε με την επικαιροποιημένη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού. Μετά από υποδόρια χορήγηση natalizumab 300 mg, οι μέγιστες τιμές (Cmax) επιτεύχθηκαν σε περίπου 1 εβδομάδα (tmax: 5,8 ημέρες, εύρος τιμών από 2 έως 7,9 ημέρες).

Η μέση Cmax για τους συμμετέχοντες με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα ΠΣ ήταν 35,44 μg/ml (εύρος τιμών 22,0 έως 47,8 μg/ml), ποσοστό 33% των μέγιστων τιμών που επιτεύχθηκαν μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Πολλαπλές υποδόριες δόσεις των 300 mg που χορηγήθηκαν κάθε 4 εβδομάδες είχαν ως αποτέλεσμα Ctrough συγκρίσιμο με 300 mg που χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως κάθε 4 εβδομάδες. Ο προβλεπόμενος χρόνος έως τη σταθερή κατάσταση ήταν περίπου 24 εβδομάδες. Τόσο στην ενδοφλέβια όσο και στην υποδόρια χορήγηση του natalizumab (κάθε 4 εβδομάδες), οι τιμές Ctrough οδήγησαν σε συγκρίσιμη σύνδεση α4β1 ιντεγκρίνης.

Κατανομή

Τόσο οι ενδοφλέβιες όσο και οι υποδόριες οδοί χορήγησης μοιράζονται τις ίδιες παραμέτρους διάθεσης ΦΚ (CL, Vss και t½) και τα ίδια σύνολα συμμεταβλητών όπως περιγράφονται στην επικαιροποιημένη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού.

Ο διάμεσος όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση ήταν 5,58 l (5,27 έως 5,92 l, διάστημα εμπιστοσύνης 95%).

Αποβολή

Ο διάμεσος εκτιμητής της γραμμικής κάθαρσης του πληθυσμού ήταν 6,21 ml/h (5,60 έως 6,70 ml/h, διάστημα εμπιστοσύνης 95%) και o εκτιμώμενος διάμεσος χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 26,8 ημέρες. Οι τιμές 95ου εκατοστημορίου του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής κυμαίνονται από 11,6 έως 46,2 ημέρες.

Η πληθυσμιακή ανάλυση των 1.286 ασθενών διερεύνησε τις επιδράσεις επιλεγμένων συμμεταβλητών συμπεριλαμβανομένου του σωματικού βάρους, της ηλικίας, του φύλου, της παρουσίας αντισωμάτων αντι-natalizumab και της σύνθεσης του σκευάσματος στη φαρμακοκινητική. Μόνο το σωματικό βάρος, η παρουσία αντισωμάτων αντι-natalizumab και η σύνθεση του σκευάσματος που χρησιμοποιήθηκε στις μελέτες φάσης 2 βρέθηκαν να επηρεάζουν τη διάθεση του natalizumab. Η κάθαρση του natalizumab αυξήθηκε με το σωματικό βάρος με έναν τρόπο λιγότερο από αναλογικό, έτσι ώστε μια μεταβολή +/- 43% στο σωματικό βάρος είχε ως αποτέλεσμα μεταβολή μόνο -38% έως 36% στην κάθαρση. Η παρουσία αντισωμάτων αντι-natalizumab που εμμένουν αύξησε την κάθαρση του natalizumab περίπου κατά 2,54 φορές, κάτι που συμφωνούσε με τις μειωμένες συγκεντρώσεις natalizumab στον ορό που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς θετικούς στην επιμένουσα παρουσία αντισωμάτων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του natalizumab σε παιδιατρικούς ασθενείς με ΠΣ δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Νεφρική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του natalizumab σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν έχουν μελετηθεί.

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του natalizumab σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια δεν έχουν μελετηθεί.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα, κωδικός ATC: L04AG03 ### Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το natalizumab είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας των μορίων - προσκόλλησης και…

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του natalizumab μετά την υποδόρια χορήγηση αξιολογήθηκαν σε 2 μελέτες. Η DELIVER ήταν μια τυχαιοποιημένη ανοιχτή μελέτη φάσης 1 με κυμαινόμενη δοσολογία για την αξιολόγηση των φαρμακοκινητικών…