Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς, κωδικός ATC: J01DD01

Μηχανισμός δράσης

Η βακτηριοκτόνος δράση της κεφοταξίμης προκύπτει από την αναστολή της σύνθεσης του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος (κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης) που προκαλείται από την αναστολή των πρωτεϊνών που δεσμεύουν την πενικιλλίνη (PBPs) όπως οι τρανσπεπτιδάσες.

Μηχανισμός ανάπτυξης ανθεκτικότητας

Ανθεκτικότητα στην κεφοταξίμη μπορεί να προκληθεί από τους ακόλουθους μηχανισμούς:

• Απενεργοποίηση από β-λακταμάσες. Η κεφοταξίμη μπορεί να υδρολυθεί από συγκεκριμένες β-λακταμάσες, ειδικά από β-λακταμάσες ευρέως φάσματος (ESBLs) που μπορούν να ανιχνευθούν σε στελέχη των Escherichia coli ή Klebsiella pneumoniae ή από χρωμοσωμικά κωδικοποιημένες ή εκτεταμένου φάσματος β-λακταμάσες τύπου AmpC που μπορεί να ανιχνευθούν στο Enterobacter cloacae. Επομένως, οι λοιμώξεις που προκαλούνται από παθογόνα με χρωμοσωμικά κωδικοποιημένες AmpC-β-λακταμάσες δεν πρέπει να υπόκεινται σε θεραπεία με κεφοταξίμη ακόμη και στην περίπτωση της αποδεδειγμένης in-vitro ευαισθησίας, εξαιτίας του ρίσκου επιλογής μεταλλαγμένων στελεχών με αποκατάσταση της έκφρασης των χρωμοσωμικά κωδικοποιημένων AmpC-β-λακταμασών.
• Μειωμένη συγγένεια των PBPs με την κεφοταξίμη. Η επίκτητη ανθεκτικότητα των πνευμονιόκοκκων και άλλων στρεπτόκοκκων προκαλείται από τροποποιήσεις των PBPs λόγω μεταλλάξεων. Η ανθεκτικότητα των ανθεκτικών στη μεθικιλίνη (οξακιλίνη) σταφυλόκοκκων οφείλεται στο σχηματισμό μιας επιπρόσθετης PBP με χαμηλότερη συγγένεια με την κεφοταξίμη.
• Ανεπαρκής διείσδυση της κεφοταξίμης μέσω του εξωτερικού κυτταρικού τοιχώματος των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων έτσι ώστε η αναστολή των PBPs να είναι ανεπαρκής.
• Η παρουσία μηχανισμού ενεργής μεταφοράς (αντλίες εκροής) της κεφοταξίμης εκτός του κυττάρου. Ολική διασταυρούμενη ανθεκτικότητα λαμβάνει χώρα μεταξύ της κεφοταξίμης και της κεφτριαξόνης και εν μέρει μεταξύ άλλων πενικιλλίνων και κεφαλοσπορινών.

Όρια ευαισθησίας

Τα παρακάτω κλινικά MIC όρια ευαισθησίας διαμορφώθηκαν από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για τον Αντιμικροβιακό Έλεγχο Ευαισθησίας (EUCAST) (2019-01-01):

HE = υψηλή έκθεση / υψηλή δόση μόνο για S. aureus (υψηλή δόση τουλάχιστον 3 x 2 g ενδοφλεβίως) 1 Η ευαισθησία του σταφυλόκοκκου στις κεφαλοσπορίνες τεκμηριώνεται από την ευαισθησία στην κεφοξιτίνη εξαιρουμένης της κεφιξίμη, της κεφταζιδίμη, της κεφταζιδίμης-αβιβακτάμης, της κεφτιμπουτένης και της κεφτολοζάνης-ταζομπακτάμης, τα οποία δεν έχουν όρια ευαισθησίας και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται στις σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις. 2 Η ευαισθησία των Α, Β, C και G στρεπτόκοκκων στις κεφαλοσπορίνες τεκμηριώνεται από την ευαισθησία στην βενζυλπενικιλίνη. 3 Μη ευαίσθητα στελέχη είναι σπάνια ή δεν έχουν ακόμη αναφερθεί. Η ταυτοποίηση και η δοκιμασία ευαισθησίας σε οποιοδήποτε από τα απομονωμένα στελέφη πρέπει να επιβεβαιωθεί και το στέλεχος να αποσταλεί σε εργαστήριο αναφοράς.

Ευαισθησία

Ο επιπολασμός της επίκτητης ανθεκτικότητας μπορεί να διαφέρει γεωγραφικά και χρονικά για συγκεκριμένα είδη και είναι επιθυμητή η τοπική πληροφόρηση σχετικά με την ανθεκτικότητα, ιδιαίτερα για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Όπου είναι απαραίτητο, πρέπει να ζητούνται συμβουλές από ειδικούς, ιδιαίτερα αν ο τοπικός επιπολασμός της ανθεκτικότητας είναι τέτοιος, ώστε να αμφισβητείται η χρησιμότητα της κεφοταξίμης. Ειδικά στις περίπτωσεις σοβαρών λοιμώξεων ή σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας, πρέπει να διεξάγεται μικροβιολογική διάγνωση, συμπεριλαμβανομένης της ταυτοποίησης του μικροοργανισμού και της ευαισθησίας του στην κεφοταξίμη.

ΚΟΙΝΩΣ ΕΥΑΙΣΘΗΤΑ ΕΙΔΗ Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί

• Staphylococcus aureus (ευαίσθητο σε μεθικιλλίνη)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae (συμπερ. στελέχη ανθεκτικά σε πενικιλίνη)
• Streptococcus pyogenes Aερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
• Borrelia burgdorferi
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Neisseria gonorrhoea
• Neisseria meningitides
• Proteus mirabilis%

ΕΙΔΗ ΓΙΑ ΤΑ ΟΠΟΙΑ Η ΕΠΙΚΤΗΤΗ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑ Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί

• Staphylococcus aureus
• Staphylococcus epidermidis +
• Staphylococcus haemolyticus +
• Staphylococcus hominis + Aερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli%
• Klebsiella oxytoca%
• Klebsiella pneumoniae#%
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens Αναερόβιοι μικροοργανισμοί
• Bacteroides fragilis

ΕΓΓΕΝΩΣ ΑΝΘΕΚΤΙΚΑ ΕΙΔΗ Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί

• Enterococcus spp.
• Listeria monocytogenes
• Staphylococcus aureus (ανθεκτικό σε μεθικιλίνη) Aερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
• Acinetobacter spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Stenotrophomonas maltophilia Αναερόβιοι μικροοργανισμοί
• Clostridium difficile Άλλα
• Chlamydia spp.
• Chlamydophila spp.
• Legionella pneumophila
• Mycoplasma spp.
• Treponema pallidum

• Σε τουλάχιστον μία περιοχή το ποσοστό ανθεκτικότητας είναι > 50%. % Σε μονάδες εντατικής θεραπείας το ποσοστό ανθεκτικότητας είναι < 10%.

Τα στελέχη παραγωγής ευρέως φάσματος β-λακταμάσης (ESBL) είναι πάντα ανθεκτικά.

Απορρόφηση

Το Κεφοταξίμη προορίζεται για παρεντερική χρήση. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση 1 g και 2 g κεφοταξίμης, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις μετά από 5 λεπτά είναι περίπου 81 - 102 mg / L και περίπου 167 - 214 mg / L 8 λεπτά αντίστοιχα. Η ενδομυϊκή ένεση επάγει μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό 20 mg / L εντός 30 λεπτών μετά από δόση 1 g.

Κατανομή

Η κεφοταξίμη έχει καλή διείσδυση σε διαφορετικά διαμερίσματα. Τα θεραπευτικά επίπεδα φαρμάκων που υπερβαίνουν τα ελάχιστα ανασταλτικά επίπεδα για τα κοινά παθογόνα μπορούν γρήγορα να επιτευχθούν. Οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό είναι χαμηλές όταν οι μηνίγγες δεν έχουν φλεγμονή, αλλά η κεφοταξίμη συνήθως περνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε επίπεδα πάνω από τα MIC όρια ευαισθησίας των παθογόνων φλεγμονή των μηνίγγων (3 - 30 μg / mL). Συγκεντρώσεις (0,2 - 5,4 μg / mL), ανασταλτικές για τα περισσότερα βακτήρια, επιτυγχάνονται σε πυώδη πτύελα, βρογχικές εκκρίσεις και πλευρικό υγρό μετά από χορήγηση 1 ή 2 g κεφοταξίμης. Οι συγκεντρώσεις που είναι πιθανόν να είναι αποτελεσματικές κατά των πιο ευαίσθητων οργανισμών επιτυγχάνονται ομοίως στα θηλυκά αναπαραγωγικά όργανα, στις εκροές μέσου ωττός, στον προστατικό ιστό, στο διάμεσο υγρό, στο περιτοναϊκό υγρό και στο τοίχωμα της χοληδόχου κύστης, μετά από θεραπευτικές δόσεις. Υψηλές συγκεντρώσεις της κεφοταξίμης και της Ο-δεσακετυλ-κεφοταξίμης επιτυγχάνονται στη χολή. Η κεφοταξίμη διέρχεται από τον πλακούντα και επιτυγχάνει υψηλές συγκεντρώσεις στο εμβρυϊκό υγρό και τους ιστούς (μέχρι 6 mg / kg). Μικρές ποσότητες κεφοταξίμης διαχέονται στο μητρικό γάλα. Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος για την κεφοταξίμη είναι περίπου 25 - 40%. Ο όγκος κατανομής της κεφοταξίμης είναι 21 - 37 λίτρα μετά από 1 γρ. ενδοφλέβιας έγχυσης για 30 λεπτά.

Βιομετασχηματισμός

Η κεφοταξίμη μεταβολίζεται μερικά στους ανθρώπους. Περίπου 15 - 25% μίας παρεντερικής δόσης μεταβολίζεται στον μεταβολίτη της Ο-δεσακετυλ-κεφοταξίμης, ο οποίος έχει επίσης αντιβιοτικές ιδιότητες.

Αποβολή

Η κύρια οδός έκκρισης της κεφοταξίμης και της Ο-δεσακετυλ-κεφοταξίμης είναι μέσω των νεφρών. Μόνο μία μικρή ποσότητα (2%) κεφοταξίμης απεκκρίνεται μέσω της χολής. Στα ούρα που συλλέγονται εντός 6 ωρών, το 40 - 60% της χορηγούμενης δόσης κεφοταξίμης ανακτάται ως αμετάβλητη κεφοταξίμη και το 20% βρίσκεται ως Ο-δισακετυλ-κεφοταξίμη. Μετά από χορήγηση ραδιενεργά επισημασμένης κεφοταξίμης μπορεί να ανακτηθεί περισσότερο από 80% στα ούρα. Το 50 - 60% αυτού του κλάσματος είναι αμετάβλητη κεφοταξίμη και το υπόλοιπο περιέχει μεταβολίτες. Η συνολική κάθαρση της κεφοταξίμης είναι 240 - 390 mL / min και η νεφρική κάθαρση είναι 130 - 150 mL / min. Οι χρόνοι ημιζωής της κεφοταξίμης στον ορό και της Ο-δεσακετυλ-κεφοταξίμης είναι κανονικά περίπου 50 - 80 λεπτά και 90 λεπτά, αντίστοιχα. Σε ηλικιωμένους, ο χρόνος ημιζωής της κεφοταξίμης είναι 120 - 150 λεπτά. Σε ασθενείς με σοβαρή διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης 3 - 10 mL / min), ο χρόνος ημιζωής της κεφοταξίμης στον ορό μπορεί να αυξηθεί σε 2,5 - 3,6 ώρες. Δεν υπάρχει συσσώρευση μετά τη ενδοφλέβια χορήγηση 1000 mg ή ενδομυϊκή χορήγηση 0,5 g για 10 ή 14 ημέρες. Στα νεογνά, η φαρμακοκινητική επηρεάζεται από την κύηση και την ηλικία, ο χρόνος ημιζωής παρατείνεται σε πρόωρα νεογνά και νεογνά χαμηλού βάρους της ίδιας ηλικίας.

• Η βακτηριοκτόνος δραστηριότητα του cefotaxime προκύπτει από την αναστολή της σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος μέσω συγγένειας με τις πρωτεΐνες σύνδεσης με την πεπτιδυλική (PBPs). - Η Cefotaxime εμφανίζει υψηλή συγγένεια με PBPs στον κυτταρικό τοιχώματος,…

Απορρόφηση Το Κεφοταξίμη προορίζεται για παρεντερική χρήση. Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση 1 g και 2 g κεφοταξίμης, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις μετά από 5 λεπτά είναι περίπου 81 - 102 mg / L και περίπου 167 - 214 mg / L 8 λεπτά αντίστοιχα. Η ενδομυϊκή…