ZETRON

Μηχανισμός δράσης

Το ondansetron είναι ένας ισχυρός και εξαιρετικά εκλεκτικός ανταγωνιστής των 5HT3-υποδοχέων. Ο ακριβής τρόπος δράσης του στον έλεγχο της ναυτίας και του εμέτου δεν είναι γνωστός.

Οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και η ακτινοθεραπεία μπορεί να προκαλέσουν απελευθέρωση της ουσίας 5-υδροξυτρυπταμίνης (5ΗΤ) στο λεπτό έντερο δι’ ενεργοποιήσεως των απαγωγών ινών του παρασυμπαθητικού δια μέσου των 5ΗΤ3-υποδοχέων. Το ondansetron δεσμεύει την έναρξη αυτού του αντανακλαστικού.

Ενεργοποίηση των απαγωγών παρασυμπαθητικών ινών μπορεί επίσης να προκαλέσει απελευθέρωση της 5-υδροξυτρυπταμίνης στην οπίσθια περιοχή η οποία βρίσκεται στη βάση της τέταρτης κοιλίας του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα να προάγει την έμεση μέσω ενός κεντρικού μηχανισμού. Έτσι η δράση του ondansetron στην αντιμετώπιση της ναυτίας και του εμέτου, που προκαλούνται από κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία οφείλεται στον ανταγωνισμό των 5HT3 υποδοχέων στους νευρώνες που βρίσκονται τόσο στο περιφερικό όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Οι μηχανισμοί δράσης στην μετεγχειρητική ναυτία και έμετο δεν είναι γνωστοί αλλά είναι πιθανό ο τρόπος δράσης να είναι κοινός με την ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από την κυτταροτοξική θεραπεία.

Φαρμακοδυναμικές δράσεις

Το ondansetron δεν μεταβάλλει τις πυκνότητες της προλακτίνης στο πλάσμα.

Επιμήκυνση του QT Η επίδραση του ondansetron στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μία διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με δραστική ουσία (moxifloxacin), διασταυρούμενη μελέτη σε 58 υγιείς ενήλικες, άνδρες και γυναίκες. Οι δόσεις του ondansetron περιελάμβαναν 8 mg και 32 mg χορηγούμενες με έγχυση ενδοφλεβίως σε διάστημα 15 λεπτών. Στην υψηλότερη δόση των 32 mg που ελέγχθηκε, η μέγιστη μέση (άνω όριο 90% CI) διαφορά στο QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά από διόρθωση από τη αρχική τιμή ήταν 19,6 (21,5) msec. Στη χαμηλότερη δόση των 8 mg που ελέγχθηκε, η μέγιστη μέση (άνω όριο 90% CI) διαφορά στο QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά από διόρθωση από τη αρχική τιμή ήταν 5,8 (7,8) msec. Σε αυτή τη μελέτη δεν υπήρχαν μετρήσεις QTcF μεγαλύτερες από 480 msec και δεν υπήρχε επιμήκυνση του QTcF μεγαλύτερη από 60 msec. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στα ηλεκτροκαρδιογραφικά μετρηθέντα διαστήματα PR ή QRS.

Παιδιά και έφηβοι

Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία Η αποτελεσματικότητα του ondansetron στον έλεγχο του εμέτου και της ναυτίας που προκαλούνται από αντικαρκινική χημειοθεραπεία αξιολογήθηκε σε μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη σε 415 ασθενείς ηλικίας 1 έως 18 ετών (S3AB3006). Κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν είτε ondansetron 5 mg/m² ενδοφλέβια + ondansetron 4 mg από το στόμα μετά από 8-12 ώρες ή ondansetron 0,45 mg/kg ενδοφλέβια + εικονικό φάρμακο από το στόμα μετά από 8-12 ώρες. Μετά την χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ondansetron σιρόπι δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες. Πλήρης έλεγχος του εμέτου κατά την χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας ήταν 49% (5 mg/m² ενδοφλέβια + ondansetron 4 mg από το στόμα) και 41% (0,45 mg/kg ενδοφλέβια + εικονικό φάρμακο από το στόμα). Μετά τη χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ondansetron σιρόπι δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες. Δεν υπήρξε διαφορά στην συνολική συχνότητα εμφάνισης ή στην φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των δύο θεραπευτικών ομάδων.

Μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (S3AB4003) σε 438 ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών έδειξε πλήρη έλεγχο του εμέτου κατά τη χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας στο:

• 73% των ασθενών, όταν το ondansetron χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε δόση 5 mg/m² μαζί με 2-4 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα.
• 71% των ασθενών, όταν το ondansetron χορηγήθηκε ως σιρόπι σε δόση 8 mg + 2-4 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας.

Μετά την χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ondansetron σιρόπι δύο φορές την ημέρα για 2 ημέρες. Δεν υπήρξε διαφορά στην συνολική συχνότητα εμφάνισης ή στην φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των δύο θεραπευτικών ομάδων.

Η αποτελεσματικότητα του ondansetron σε 75 παιδιά ηλικίας 6 έως 48 μηνών διερευνήθηκε σε μία ανοιχτή, μη συγκριτική, ενός σκέλους μελέτη (S3A40320). Όλα τα παιδιά έλαβαν τρεις ενδοφλέβιες δόσεις ondansetron 0,15 mg/kg, χορηγούμενες 30 λεπτά πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας και στη συνέχεια σε τέσσερεις και οκτώ ώρες μετά την πρώτη δόση. Πλήρης έλεγχος του εμέτου επιτεύχθηκε στο 56% των ασθενών.

Μία άλλη ανοιχτή, μη συγκριτική, ενός σκέλους μελέτη (S3A239) διερεύνησε την αποτελεσματικότητα της εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης ondansetron 0,15 mg/kg, ακολουθούμενης από δύο από του στόματος δόσεις ondansetron 4 mg σε παιδιά ηλικίας < 12 ετών και 8 mg σε παιδιά ηλικίας ≥ 12 ετών (συνολικός αριθμός παιδιών n= 28). Πλήρης έλεγχος του εμέτου επιτεύχθηκε στο 42% των ασθενών.

Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος Η αποτελεσματικότητα της εφάπαξ δόσης ondansetron στην πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου διερευνήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 670 παιδιά ηλικίας 1 έως 24 μηνών (μετά τη σύλληψη ηλικία ≥44 εβδομάδες, βάρος ≥ 3 kg). Τα άτομα που έλαβαν μέρος προγραμματίσθηκαν να υποβληθούν σε επιλεκτική χειρουργική επέμβαση κάτω από γενική αναισθησία και είχαν κατάσταση ASA ≤ III. Εφάπαξ δόση ondansetron 0,1 mg/kg χορηγήθηκε εντός πέντε λεπτών από την εισαγωγή αναισθησίας. Η αναλογία ατόμων που παρουσίασαν τουλάχιστον ένα εμετογόνο επεισόδιο κατά τη διάρκεια της 24ωρης περιόδου αξιολόγησης (ITT) ήταν μεγαλύτερο για τους ασθενείς σε εικονικό φάρμακο από ότι σε αυτούς που έλαβαν ondansetron (28% έναντι 11%, p <0,0001).

Τέσσερεις διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν διεξαχθεί σε 1469 άρρενες και θήλεις ασθενείς (2 έως 12 ετών) υπό γενική αναισθησία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε μονές ενδοφλέβιες δόσεις ondansetron (0,1 mg/kg για παιδιά βάρους 40 kg ή λιγότερο, 4 mg για παιδιά βάρους μεγαλύτερου των 40 kg; αριθμός ασθενών = 735)) ή εικονικό φάρμακο (αριθμός ασθενών = 734). Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα αμέσως πριν ή μετά την εισαγωγή αναισθησίας. Το ondansetron ήταν σημαντικά αποτελεσματικότερο από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών συνοψίζονται στον πίνακα 1.

Πίνακας 1 Πρόληψη και θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου σε παιδιατρικούς ασθενείς - Ανταπόκριση στη θεραπεία εντός 24 ωρών

Οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του ondansetron παραμένουν αμετάβλητες σε επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Απορρόφηση

Από του στόματος χορηγούμενες μορφές: Μετά από του στόματος χορήγηση το ondansetron απορροφάται παθητικά και ολοκληρωτικά από τον γαστρεντερικό σωλήνα και υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 1,5 ώρες μετά τη χορήγηση. Για δόσεις ανώτερες των 8 mg η αύξηση στη συστηματική έκθεση του ondansetron ως προς τη δόση είναι αναλογικά μεγαλύτερη. Αυτό μπορεί να αντανακλά κάποια μείωση στο μεταβολισμό πρώτης διόδου σε υψηλότερες από του στόματος χορηγούμενες δόσεις.

Η μέση βιοδιαθεσιμότητα σε υγιείς άρρενες μετά από εφάπαξ χορήγηση δισκίου 8 mg είναι περίπου 55 έως 60%. Η βιοδιαθεσιμότητα ενισχύεται ελαφρώς από την παρουσία τροφής αλλά δεν επηρεάζεται από αντιόξινα.

Ενέσιμο: Ισοδύναμη συστηματική έκθεση επιτυγχάνεται μετά από ενδομυϊκή και ενδοφλέβια χορήγηση ondansetron.

Υπόθετα: Μετά την χορήγηση ενός υπόθετου ondansetron, οι συγκεντρώσεις του ondansetron στο πλάσμα ανιχνεύονται μεταξύ 15 και 60 λεπτά μετά τη δόση. Οι συγκεντρώσεις αυξάνονται ουσιαστικά με γραμμικό τρόπο, έως ότου φθάσουν στη μεγαλύτερη συγκέντρωση 20 - 30 ng/ml, συνήθως 6 ώρες μετά τη δόση. Οι συγκεντρώσεις του πλάσματος μετά μειώνονται, αλλά με πιο αργό ρυθμό από εκείνον που παρατηρείται μετά τη δια του στόματος χορήγηση, λόγω της συνεχιζόμενης απορρόφησης του ondansetron.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του υπόθετου ondansetron είναι περίπου 60%.

Κατανομή

Το ondansetron δεν συνδέεται ιδιαίτερα με τις πρωτεΐνες (70 έως 76%). Η διάθεση του ondansetron μετά από του στόματος, ενδομυϊκή ή ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικες είναι παρόμοια με ένα σταθερό όγκο κατανομής περίπου 140lt.

Μεταβολισμός

Η κάθαρση του ondansetron από τη συστηματική κυκλοφορία γίνεται κυρίως μέσω πολλαπλών ενζυματικών διόδων του ηπατικού μεταβολισμού. Η έλλειψη του ενζύμου CYP2D6 (πολυμορφισμός της χημικής ουσίας debrisoquine) δεν έχει επίδραση στην φαρμακοκινητική του ondansetron.

Αποβολή

Η κάθαρση του ondansetron από τη συστηματική κυκλοφορία γίνεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού. Λιγότερο από 5% της απορροφημένης δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα.

Η διάθεση του ondansetron μετά από του στόματος, ενδομυϊκή ή ενδοφλέβια χορήγηση είναι παρόμοια με καταληκτικό χρόνο ημιζωής περίπου 3 ώρες. Για τα υπόθετα ο χρόνος υποδιπλασιασμού της απεκκριτικής φάσης εξαρτάται από το ρυθμό απορρόφησης του ondansetron και όχι την συστηματική κάθαρση και είναι περίπου 6 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Φύλο Έχουν παρατηρηθεί διαφορές στη διάθεση του ondansetron ως προς το φύλο, με τις γυναίκες να έχουν μεγαλύτερο βαθμό και διάρκεια στην απορρόφηση μετά από μία δόση από το στόμα και μειωμένη συστηματική κάθαρση και όγκο κατανομής (προσαρμοσμένο στο βάρος σώματος). Στα υπόθετα η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν επηρεάζεται από το φύλο. Οι γυναίκες δείχνουν μία μικρή κλινικά ασήμαντη αύξηση στην ημιπερίοδο ζωής συγκριτικά με τους άνδρες.

Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 1 μηνός έως 17 ετών) Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 4 μηνών (n=19) που υποβάλονται σε χειρουργική επέμβαση, η κάθαρση με βάση το σωματικό βάρος ήταν περίπου 30% χαμηλότερη από ότι σε ασθενείς ηλικίας 5 έως 24 μηνών (n=22), αλλά συγκρίσιμη με αυτή ασθενών ηλικίας 3 έως 12 ετών. Η ημιπερίοδος ζωής στον πληθυσμό ηλικίας 1 έως 4 μηνών αναφέρθηκε ότι είναι κατά μέσο όρο 6,7 ώρες συγκριτικά με 2,9 ώρες για ασθενείς ηλικιακού εύρους 5 έως 24 μηνών και 3 έως 12 ετών. Οι διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στον πληθυσμό ασθενών 1 έως 4 μηνών μπορεί να εξηγηθεί μερικώς από το υψηλότερο ποσοστό του συνολικού σωματικού ύδατος στα νεογνά και τα βρέφη και τον μεγαλύτερο όγκο κατανομής για το υδατοδιαλυτά φάρμακα όπως το ondansetron.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως 12 ετών που υποβλήθηκαν σε επιλεκτική χειρουργική επέμβαση με γενική αναισθησία, οι απόλυτες τιμές κάθαρσης και όγκου κατανομής του ondansetron μειώθηκαν συγκριτικά με τις τιμές σε ενήλικες ασθενείς, Και οι δύο παράμετροι αυξήθηκαν σε μία ευθύγραμμη σχέση με το βάρος και κατά την ηλικία των 12 ετών, οι τιμές πλησίαζαν περίπου αυτές νεαρών ενηλίκων. Όταν οι τιμές κάθαρσης και όγκου κατανομής ομαλοποιήθηκαν ως προς το βάρος σώματος, οι τιμές γι’ αυτές τις παραμέτρους ήταν παρόμοιες μεταξύ των διαφόρων ηλικιακών ομάδων πληθυσμού. Η χρήση δοσολογίας με βάση το βάρος αντισταθμίζει τις μεταβολές που σχετίζονται με την ηλικία και είναι αποτελεσματική στην εξομάλυνση της συστηματικής έκθεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση διεξήχθη σε 428 άτομα (ογκολογικοί ασθενείς, χειρουργικοί ασθενείς και υγιείς εθελοντές) ηλικίας 1 μηνός έως 44 ετών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ondansetron. Με βάση αυτή την ανάλυση η συστηματική έκθεση (AUC) μετά από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιά και εφήβους ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενηλίκων, με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών. Ο όγκος κατανομής συσχετίσθηκε με την ηλικία και ήταν χαμηλότερος στους ενήλικες από ότι στα βρέφη και τα παιδιά. Η κάθαρση συσχετίσθηκε με το βάρος αλλά όχι με την ηλικία, με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών. Επειδή οι ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών θα λάβουν μόνο μία εφάπαξ δόση στην μετεγχειρητική ναυτία και έμετο, η μειωμένη κάθαρση δεν φαίνεται να σχετίζεται κλινικά.

Ηλικιωμένοι Μελέτες πρώιμης Φάσης Ι σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές έδειξαν ελαφρά μείωση σχετιζόμενη με την ηλικία, στην κάθαρση και αύξηση στην ημιπερίοδο ζωής του ondansetron. Ωστόσο, η μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων οδήγησε σε σημαντική επικάλυψη ως προς τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανάμεσα σε νέα (<65 ετών) και σε ηλικιωμένα άτομα (≥ 65 ετών) και δεν υπήρχαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων ασθενών με καρκίνο που συμμετείχαν στις CINV κλινικές μελέτες που να υποστηρίζουν μια διαφορετική σύσταση δοσολογίας για τους ηλικιωμένους.

Με βάση πιο πρόσφατες συγκεντρώσεις ondansetron στο πλάσμα και μοντέλα έκθεσης-απόκρισης, προβλέπεται μεγαλύτερη επίδραση στην QTcF σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών συγκριτικά με τους νεότερους ενήλικες. Ειδικές πληροφορίες για τη δοσολογία παρέχονται σε ασθενείς άνω των 65 ετών και άνω των 75 ετών (βλ. Δοσολογία).

Ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένους ή ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν περιορισθεί σε ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση. Ωστόσο, αναμένεται ότι η ημιπερίοδος ζωής του ondansetron σε ηλικιωμένους ασθενείς θα είναι παρόμοια με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε υγιείς εθελοντές καθώς ο βαθμός αποβολής του ondansetron μετά από χορήγηση υπόθετου δεν καθορίζεται από την συστηματική κάθαρση.

Νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 έως 60 ml/λεπτό), η συστηματική κάθαρση και ο όγκος κατανομής μειώνονται, με αποτέλεσμα μία μικρή, αλλά κλινικά άνευ σημασίας αύξηση του χρόνου υποδιπλασιασμού (5.4 ώρες).

Μία μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε τακτική αιμοδιύλιση (οι μελέτες έγιναν μεταξύ των διυλίσεων), έδειξε ότι η φαρμακοκινητική του ondansetron δεν μεταβάλλεται.

Ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν περιορισθεί σε ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση. Ωστόσο, αναμένεται ότι η ημιπερίοδος ζωής του ondansetron σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα είναι παρόμοια με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε υγιείς εθελοντές καθώς ο βαθμός αποβολής του ondansetron μετά από χορήγηση υπόθετου δεν καθορίζεται από την συστηματική κάθαρση.

Ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η συστηματική κάθαρση μειώνεται σημαντικά με παρατεταμένους χρόνους υποδιπλασιασμού (15-32 ώρες) και την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα να αγγίζει το 100% λόγω μειωμένου προ-συστηματικού μεταβολισμού.

Η φαρμακοκινητική του ondansetron μετά τη χορήγηση ενός υπόθετου, δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

Μηχανισμός δράσης Το ondansetron είναι ένας ισχυρός και εξαιρετικά εκλεκτικός ανταγωνιστής των 5HT3-υποδοχέων. Ο ακριβής τρόπος δράσης του στον έλεγχο της ναυτίας και του εμέτου δεν είναι γνωστός. Οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και η…