ZINADOL

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιβακτηριακά για συστηματική χρήση, κεφαλοσπορίνες δεύτερης γενιάς, κωδικός ATC: J01DC02

Μηχανισμός δράσης

Η κεφουροξίμη αξετίλ υπόκειται σε υδρόλυση από εστεράσες προς παραγωγή του δραστικού αντιβιοτικού, κεφουροξίμη. Η κεφουροξίμη αναστέλλει τη σύνθεση του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος μετά από σύνδεση σε πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες (PBP). Αυτό συνεπάγεται τη διακοπή της βιοσύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος (πεπτιδογλυκάνη), που οδηγεί σε λύση και απόπτωση του βακτηριακού κυττάρου.

Μηχανισμός ανθεκτικότητας

Η ανθεκτικότητα των βακτηρίων στην κεφουροξίμη οφείλεται ενδεχομένως σε έναν ή περισσότερους από τους ακόλουθους μηχανισμούς:

• υδρόλυση από β-λακταμάσες που περιλαμβάνουν (αλλά δεν περιορίζονται σε) ευρέως φάσματος β-λακταμάσες (ESBL) και AmpC ένζυμα που μπορεί να επάγονται ή να καταστέλλονται σταθερά σε ορισμένα αερόβια Gram-αρνητικά είδη βακτηρίων,
• μειωμένη συγγένεια πενικιλλινοδεσμευτικών πρωτεϊνών για την κεφουροξίμη,
• αδιαπερατότητα εξωτερικής μεμβράνης, που περιορίζει την πρόσβαση της κεφουροξίμης σε πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες σε Gram-αρνητικά βακτήρια,
• βακτηριακές αντλίες εκροής Οι οργανισμοί που απέκτησαν αντοχή σε άλλες ενέσιμες κεφαλοσπορίνες αναμένεται να είναι ανθεκτικοί στη κεφουροξίμη. Ανάλογα με το μηχανισμό αντίστασης, οι οργανισμοί που απέκτησαν αντοχή στις πενικιλλίνες μπορεί να εμφανίσουν μειωμένη ευαισθησία ή αντοχή στη κεφουροξίμη.

Οριακά Σημεία της Κεφουροξίμης Αξετίλ

Τα οριακά σημεία ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) που έχουν καθοριστεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμής της Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακούς Παράγοντες (EUCAST) έκδοση 13, που ισχύει από 1 Ιανουαρίου 2023, είναι τα εξής:

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση η κεφουροξίμη αξετίλ απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα υδρολύεται ταχέως στον εντερικό βλεννογόνο και στο αίμα για να απελευθερώσει την κεφουροξίμη στην κυκλοφορία. Η βέλτιστη απορρόφηση συμβαίνει όταν η χορήγηση γίνεται σύντομα μετά το γεύμα. Μετά τη χορήγηση των δισκίων της κεφουροξίμης αξετίλ το μέγιστο των επιπέδων στον ορό (2,1 mcg/ml για δόση 125 mg, 4,1 mcg/ml για δόση 250 mg, 7,0 mcg/ml για δόση 500 mg και 13,6 mcg/ml για δόση 1000 mg) παρουσιάζονται περίπου 2 έως 3 ώρες μετά τη χορήγηση όταν το φάρμακο λαμβάνεται με το φαγητό. Ο ρυθμός απορρόφησης της κεφουροξίμης από το εναιώρημα είναι μειωμένο συγκριτικά με τα δισκία, οδηγώντας σε βραδύτερα, χαμηλότερα μέγιστα επίπεδα ορού και ελαττωμένη συστηματική βιοδιαθεσιμότητα (4 έως 17% μικρότερη). Το πόσιμο εναιώρημα κεφουροξίμης αξετίλ δεν ήταν βιοϊσοδύναμο των δισκίων κεφουροξίμης αξετίλ όταν δοκιμάστηκαν σε υγιείς ενήλικες και ως εκ τούτου δεν μπορούν να αλληλο-αντικατασταθούν στη βάση milligram-προς-milligram (βλ. Δοσολογία). Η φαρμακοκινητική της κεφουροξίμης είναι γραμμική για το από του στόματος δοσολογικό φάσμα των 125 έως 1000 mg. Δεν παρουσιάστηκε συσσώρευση κεφουροξίμης μετά από επανάληψη από του στόματος δόσεων των 250 έως 500 mg.

Κατανομή

Η σύνδεση με πρωτεΐνες έχει δηλωθεί ως 33 έως 50%, ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη μεθοδολογία. Μετά από μία εφάπαξ δόση δισκίου κεφουροξίμης αξετίλ 500 mg σε 12 υγιείς εθελοντές, ο προφανής όγκος κατανομής ήταν 50 L (CV%=28%). Συγκεντρώσεις κεφουροξίμης που υπερβαίνουν τα ελάχιστα ανασταλτικά επίπεδα για τα κοινά παθογόνα μπορούν να επιτευχθούν στην αμυγδαλή, στους παραρρίνιους ιστούς, στο βρογχικό βλεννογόνο, στο οστό, στο πλευριτικό υγρό, σε υγρό άρθρωσης, στο αρθρικό υγρό, στο διάμεσο υγρό, στη χολή, στα πτύελα και στο υδατοειδές υγρό. Η κεφουροξίμη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό όταν οι μήνιγγες φλεγμαίνουν.

Βιομετασχηματισμός

Η κεφουροξίμη δεν μεταβολίζεται.

Αποβολή

Η ημιζωή στον ορό είναι μεταξύ 1 και 1,5 ώρας. Η κεφουροξίμη απεκκρίνεται μέσω σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής έκκρισης. Η νεφρική κάθαρση βρίσκεται στην περιοχή των 125 έως 148 ml/min/1,73 m2.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών

Φύλο Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη φαρμακοκινητική της κεφουροξίμης μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Ηλικιωμένοι Δεν χρειάζεται ειδική προσοχή στους ηλικιωμένους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία σε δόσεις μέχρι το φυσιολογικό μέγιστο του 1 g ανά ημέρα. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς είναι πιθανότερο να έχουν μειωμένη νεφρική λειτουργία˙ ως εκ τούτου, η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με τη νεφρική λειτουργία στους ηλικιωμένους (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικοί ασθενείς Στα μεγαλύτερα βρέφη (ηλικίας >3 μηνών) και στα παιδιά, η φαρμακοκινητική της κεφουροξίμης είναι παρόμοια με εκείνη που παρατηρείται στους ενήλικες. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά στοιχεία για τη χρήση της κεφουροξίμης αξετίλ σε παιδιά ηλικίας κάτω των 3 μηνών.

Νεφρική δυσλειτουργία Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της κεφουροξίμης αξετίλ σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια δεν έχουν τεκμηριωθεί. Η κεφουροξίμη αξετίλ απεκκρίνεται κυρίως µέσω των νεφρών. Επομένως, όπως συμβαίνει με όλα τα αντίστοιχα αντιβιοτικά, σε ασθενείς με εκσεσημασμένη νεφρική δυσλειτουργία (δηλαδή, C1cr <30 ml/λεπτό) συνιστάται η δοσολογία της κεφουροξίμης να μειώνεται προς αντιστάθμιση της βραδύτερης απέκκρισής της (βλ. Δοσολογία). Η κεφουροξίμη απομακρύνεται αποτελεσματικά με αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν διατίθενται δεδομένα για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Καθώς η κεφουροξίμη απεκκρίνεται κυρίως από τους νεφρούς, η παρουσία ηπατικής δυσλειτουργίας δεν αναμένεται να έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της κεφουροξίμης.

Σχέση Φαρμακοκινητικής/Φαρμακοδυναμικής

Για τις κεφαλοσπορίνες, ο σημαντικότερος δείκτης φαρμακοκινητικής-φαρμακοδυναμικής που συσχετίζεται με in vivo αποτελεσματικότητα έχει αποδειχτεί ότι είναι το ποσοστό του μεσοδιαστήματος των δόσεων (%Τ) κατά το οποίο η αδέσμευτη ποσότητα εξακολουθεί να είναι μεγαλύτερη της ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) της κεφουροξίμης για κάθε είδος-στόχο (δηλαδή,%T>MIC).

Απορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση η κεφουροξίμη αξετίλ απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα υδρολύεται ταχέως στον εντερικό βλεννογόνο και στο αίμα για να απελευθερώσει την κεφουροξίμη στην κυκλοφορία. Η βέλτιστη απορρόφηση συμβαίνει όταν…