ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ C10AA05 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ATORVASTATIN

Ατορβαστατίνη

Εμπορικά Ονόματα

ALFUDEX ALTORAM ATORCARD ATORIDOR ATORMAX ATORPLUS ATORVASTATIN-FARMILIA ATORVASTATIN-GENERICS ATORVASTATIN-KRKA ATORVASTATIN/MYLAN ATORVASTATIN-SANDOZ ATORVASTATIN-TAD ATORVASTATIN/VELKA ATORZEM CARD-OK CARDIOSTYL HOLISTEN LAMBRINEX LIPIMED LIPITOR LIPOGEN MEXITORY MINOLIP NELIBAT PROVICARD RAFITIN ROTACOR TEVASTATIN TOLDESOR TORVACHOL VENEX XOLISTER-ALL ZARASTIN ZARATOR ZATEVEN ZOPROST

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Curated

clinical_notes

DrugBank

Ενδείξεις

expand_more

medication

SPC-VENEX

Δοσολογία

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες - Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας

Δόση5 mg ή 10 mg εφάπαξ ημερησίως

Η δόση έναρξης είναι 5 mg ή 10 mg. Η επιλογή της δόσης έναρξης πρέπει να λαμβάνει υπόψη τα επίπεδα χοληστερόλης, τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών. Προσαρμογή της δόσης μπορεί να γίνει μετά από 4 εβδομάδες.
Ενήλικες - Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων

Δόση20 mg ημερησίως
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 με 17 ετών (αγόρια Tanner Stage II και άνω, και κορίτσια τουλάχιστον 1 χρόνο μετά την εμμηναρχή) - Ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Δόση5 - 10 mg ημερησίως (6-9 ετών)

Δόση έναρξης 5-10 mg. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δόσεων >10 mg δεν έχουν μελετηθεί.
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 10 - 17 ετών - Ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία

Δόση5 - 20 mg ημερησίως

Σύνηθες εύρος δόσης 5-20 mg. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δόσεων >20 mg δεν έχουν μελετηθεί. Η τιτλοποίηση πρέπει να γίνεται σύμφωνα με την ατομική απόκριση και ανοχή.
Ηλικιωμένοι (> 70 ετών)

Δόση5 mg εφάπαξ ημερησίως
Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min)

Δόση5 mg

Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται.
Ασιάτες ασθενείς

Δόση5 mg εφάπαξ ημερησίως

Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται.
Ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια

Δόση5 mg εφάπαξ ημερησίως

Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται.

block

SPC-VENEX

Αντενδείξεις

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Ενεργός ηπατική νόσος, συμπεριλαμβανομένων ανεξήγητων, επίμονων αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού και οποιασδήποτε αύξησης των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνει το τριπλάσιο του ανώτατου ορίου της φυσιολογικής τιμής (upper limit of normal - ULN).
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).
Μυοπάθεια.
Λήψη ταυτόχρονα κυκλοσπορίνης.
Κύηση και γαλουχία και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.
Η δόση των 40 mg σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ ραβδομυόλυση.

ΠληθυσμόςΑσθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ ραβδομυόλυση

warning

SPC-VENEX

Προειδοποιήσεις

expand_more

Επίδραση στους νεφρούς

Αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να εξετάζεται στα πλαίσια των περιοδικών ελέγχων των ασθενών που λαμβάνουν δόση 40 mg.
Επιδράσεις στους σκελετικούς μυς

Απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται μαζί (με εζετιμίμπη).
Μέτρηση της κρεατινικής κινάσης

Η κρεατινική κινάση (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή όταν συνυπάρχει μία εύλογη εναλλακτική αιτία αύξησης της CK, που μπορεί να επηρεάσει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 x ULN) θα πρέπει να διενεργηθεί επιβεβαιωτικός έλεγχος εντός 5-7 ημερών. Εάν ο επαναληπτικός έλεγχος επιβεβαιώσει τιμή της CK κατά την έναρξη > 5 x ULN, η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει.
Πριν τη θεραπεία

Σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ ραβδομυόλυση, ο κίνδυνος από τη θεραπεία θα πρέπει να εκτιμάται σε σχέση με το πιθανό όφελος, ενώ συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 x ULN), η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως ανεξήγητο μυϊκό πόνο, αδυναμία ή κράμπες, ιδιαίτερα αν συνοδεύονται από κακουχία ή πυρετό. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σαφώς αυξημένα (>5 x ULN) ή τα συμπτώματα από το μυϊκό σύστημα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Εάν τα συμπτώματα παρέλθουν και τα επίπεδα CK υποχωρήσουν στις φυσιολογικές τιμές, τότε μπορεί να εξετασθεί η επανέναρξη του VENEX ή εναλλακτικού αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης στη χαμηλότερη δόση και με στενή παρακολούθηση. Μέτρηση των επιπέδων CK, ως εξέταση ρουτίνας, σε ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν δικαιολογείται. Η επαγόμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεκρωτική μυοπάθεια (IMNM) χαρακτηρίζεται κλινικά από εγγύς μυϊκή αδυναμία και αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον ορό, που επιμένουν ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.
Συνδυασμός με άλλους αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης

Ο συνδυασμός VENEX και γεμφιβροζίλης δε συνιστάται. Το όφελος από την περαιτέρω μεταβολή των επιπέδων των λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση του VENEX με φιμπράτες ή νιασίνη πρέπει να σταθμίζεται με προσοχή έναντι του ενδεχόμενου κινδύνου από τους συνδυασμούς αυτούς. H δόση των 40 mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χορήγηση φιβράτης.
Οξεία, σοβαρή κατάσταση

Tο VENEX δεν πρέπει να χορηγείται σε κανέναν ασθενή με οξεία, σοβαρή κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή προδιαθέτει σε ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας, ως επακόλουθο ραβδομυόλυσης.
Επιδράσεις στο ήπαρ

Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας και στους 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Σε αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού, που υπερβαίνουν το τριπλάσιο της ανώτατης φυσιολογικής τιμής, η χορήγηση του VENEX θα πρέπει να διακόπτεται ή η δόση να μειώνεται.
Δευτεροπαθής υπερχοληστερολαιμία

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία ως επακόλουθο υποθυροειδισμού ή νεφρωσικού συνδρόμου, η υποκείμενη νόσος θα πρέπει να θεραπευτεί πριν την έναρξη της θεραπείας με VENEX.
Φυλή
Αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες
Αναστολείς πρωτεασών

Η συγχορήγηση με αναστολείς πρωτεασών δεν συνιστάται εκτός εάν ρυθμιστεί η δόση της ροσουβαστατίνης.
Διάμεση πνευμονοπάθεια

Εάν υπάρχει υποψία ότι κάποιος ασθενής έχει εμφανίσει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται.
Σακχαρώδης Διαβήτης

Οι ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, ΒΜΙ>30kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά και βιοχημικά, σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες γραμμές.
Φουσιδικό οξύ

Το VENEX δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικώς χορηγούμενο φουσιδικό οξύ ή εντός 7 ημερών μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακοπεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιστάσεις, η ανάγκη για ταυτόχρονη χορήγηση VENEX και φουσιδικού οξέος πρέπει να εξετάζεται μόνον για ανά περίπτωση υπό στενή ιατρική επίβλεψη.
Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση της γραμμικής ανάπτυξης (ύψος), του βάρους, του ΔΜΣ (δείκτης μάζας σώματος) και δευτερευόντων χαρακτηριστικών της σεξουαλικής ωρίμανσης κατά την κλίμακα Tanner σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη είναι περιορισμένη σε χρονική περίοδο δύο ετών. Μετά από 2 χρόνια θεραπείας της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην ανάπτυξη, το βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση.

swap_horiz

SPC-VENEX

Αλληλεπιδράσεις

expand_more

Κυκλοσπορίνη
αντένδειξη

Αύξηση AUC της ροσουβαστατίνης κατά μέσο όρο 7 φορές.

ΣύστασηΑντενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση.
Αναστολείς πρωτεασών (π.χ. συνδυασμός αταζαναβίρης/ριτοναβίρης)
προσοχή

Αύξηση AUC της ροσουβαστατίνης κατά ~3 φορές και Cmax κατά ~7 φορές.

ΣύστασηΠροσαρμογή δόσης ροσουβαστατίνης με βάση την αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης.
Γεμφιβροζίλη
προσοχή

Διπλασιασμός της Cmax και της AUC της ροσουβαστατίνης.

ΣύστασηΗ δόση των 40 mg αντενδείκνυται. Έναρξη με 5 mg.
Φαινοφιβράτη
προσοχή

Φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση (κίνδυνος μυοπάθειας).

ΣύστασηΗ δόση των 40 mg αντενδείκνυται. Έναρξη με 5 mg.
Άλλες φιβράτες
προσοχή

Αύξηση κινδύνου μυοπάθειας.

ΣύστασηΗ δόση των 40 mg αντενδείκνυται. Έναρξη με 5 mg.
Νιασίνη (> ή ίσες με 1 g/ημέρα)
προσοχή

Αύξηση κινδύνου μυοπάθειας.

ΣύστασηΗ δόση των 40 mg αντενδείκνυται. Έναρξη με 5 mg.
Εζετιμίμπη
προσοχή

Αύξηση AUC της ροσουβαστατίνης κατά 1,2 φορές. Πιθανή φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση.

ΣύστασηΠαρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες.
Αντιόξινα (υδροξείδιο αργιλίου και μαγνησίου)
παρακολούθηση

Μείωση συγκέντρωσης ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά ~50%.

ΣύστασηΗ κλινική σημασία δεν έχει μελετηθεί.
Ερυθρομυκίνη
παρακολούθηση

Μείωση AUC κατά 20% και Cmax κατά 30% της ροσουβαστατίνης.

ΣύστασηΜπορεί να οφείλεται σε αύξηση της κινητικότητας του εντέρου.
Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη)
προσοχή

Αύξηση του INR κατά την έναρξη ή αύξηση δόσης. Μείωση του INR κατά τη διακοπή ή μείωση δόσης.

ΣύστασηΣυνιστάται κατάλληλος έλεγχος του INR.
Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά
παρακολούθηση

Αύξηση AUC αιθυνυλοιστραδιόλης (26%) και νοργεστρέλης (34%).

ΣύστασηΛήψη υπόψη των αυξημένων επιπέδων πλάσματος κατά την επιλογή δοσολογίας αντισυλληπτικών.
Φουσιδικό οξύ (συστηματικό)
αντένδειξη

Αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης.

ΣύστασηΔιακοπή της θεραπείας με VENEX κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ.

sick

SPC-VENEX

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Θροβοπενία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου αγγειοοιδήματος

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Σακχαρώδης διαβήτης*

Ψυχιατρικές διαταραχές

Κατάθλιψη

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Κεφαλαλγία
Ζάλη
Απώλεια μνήμης
Περιφερική νευροπάθεια
Διαταραχές του ύπνου (συμπεριλαμβανομένων αϋπνίας και εφιαλτών)
Πολυνευροπάθεια

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Βήχας
Δύσπνοια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Δυσκοιλιότητα
Ναυτία
Κοιλιακό άλγος
Διάρροια
Παγκρεατίτιδα

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες
Ίκτερος
Ηπατίτιδα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Κνησμός
Εξάνθημα
Κνίδωση
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μυαλγία
Μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας)
Ραβδομυόλυση
Αρθραλγία
Διαταραχές τένοντα, ενίοτε περιπλέκονται από ρήξη
Επαγώμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεκρωτική μυοπάθεια

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Αιματουρία

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Γυναικομαστία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Εξασθένιση
Οίδημα

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Θροβοπενία

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Σπάνιες
Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου αγγειοοιδήματος

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

Σπάνιες
Σακχαρώδης διαβήτης

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος

Πολύ σπάνιες
Κατάθλιψη

Ψυχιατρικές διαταραχές

Πολύ σπάνιες
Κεφαλαλγία

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Ζάλη

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Συχνές
Απώλεια μνήμης

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ σπάνιες
Πολυνευροπάθεια

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ σπάνιες
Διαταραχές του ύπνου (συμπεριλαμβανομένων αϋπνίας και εφιαλτών)

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Σπάνιες
Βήχας

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Σπάνιες
Δύσπνοια

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου

Σπάνιες
Δυσκοιλιότητα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές
Ναυτία

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Όχι συχνές
Κοιλιακό άλγος

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Σπάνιες
Διάρροια

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Σπάνιες
Παγκρεατίτιδα

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Πολύ σπάνιες
Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Σπάνιες
Ίκτερος

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Πολύ σπάνιες
Ηπατίτιδα

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων

Πολύ σπάνιες
Κνησμός

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές
Εξάνθημα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Συχνές
Κνίδωση

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Όχι συχνές
Σύνδρομο Stevens-Johnson

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ σπάνιες
Μυαλγία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές
Αρθραλγία

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Συχνές
Μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας)

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Όχι συχνές
Ραβδομυόλυση

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Σπάνιες
Διαταραχές τένοντα, ενίοτε περιπλέκονται από ρήξη

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Σπάνιες
Επαγώμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεκρωτική μυοπάθεια

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Πολύ σπάνιες
Αιματουρία

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών

Σπάνιες
Γυναικομαστία

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού

Πολύ σπάνιες
Εξασθένιση

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Συχνές
Οίδημα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Όχι συχνές

pregnant_woman

SPC-VENEX

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται expand_more

Κύηση
Αντενδείκνυται

Επειδή, η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο ενδεχόμενος κίνδυνος από την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης κατά την κύηση υπερισχύει του οφέλους της θεραπείας. Εάν μια ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το προϊόν αυτό, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.
Γαλουχία
Αντενδείκνυται

Στους αρουραίους η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε σχέση με την απέκκριση στο γάλα σε ανθρώπους (βλ. Αντενδείξεις).
Γονιμότητα
Αντενδείκνυται

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.

neurology

DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more

monitor_heart

SPC-VENEX

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης Κωδικός ATC: C10AA07 ### Μηχανισμός δράσης Η ροσουβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoΑ αναγωγάσης, η οποία αποτελεί το ένζυμο που ρυθμίζει την ταχύτητα…

biotech

SPC-VENEX

Φαρμακοκινητική

expand_more

Απορρόφηση: Τα μέγιστα επίπεδα της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 5 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 20%. Κατανομή: Η ροσουβαστατίνη συγκεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ που είναι η κύρια…

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε ορθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης, κυρίως από το κυτόχρωμα P450 3A4 στο έντερο και στο ήπαρ. Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης υφίστανται περαιτέρω λακτονιποίηση…

bloodtype

DrugBank

Απέκκριση

expand_more

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε ορθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα βήτα-οξείδωσης.

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-VENEX

expand_more

Πριν την έναρξη της θεραπείας, ο ασθενής θα πρέπει να τεθεί στην καθιερωμένη υποχοληστερολαιμική δίαιτα, την οποία πρέπει να συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με τον στόχο της θεραπείας και την ανταπόκριση του ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη τις ισχύουσες, συναινετικές, θεραπευτικές οδηγίες. Το VENEX μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή.

Θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg ή 10 mg από του στόματος εφάπαξ ημερησίως τόσο για τους ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με στατίνες όσο και για τους ασθενείς που αλλάζουν από θεραπεία με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης. Για την επιλογή της δόσης έναρξης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα επίπεδα χοληστερόλης κάθε ασθενή και ο μελλοντικός καρδιαγγειακός κίνδυνος καθώς και ο ενδεχόμενος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών (βλ. παρακάτω). Προσαρμογή της δόσης στο επόμενο δοσολογικό επίπεδο μπορεί να γίνει μετά από 4 εβδομάδες, εάν είναι απαραίτητο (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Λόγω της αυξημένης συχνότητας αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών με την δόση των 40 mg σε σύγκριση με τις χαμηλότερες δόσεις (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες), μια τελική ρύθμιση στην μέγιστη δόση των 40 mg θα πρέπει να εξετάζεται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (ιδιαίτερα σε ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία), που δεν επιτυγχάνουν το θεραπευτικό τους στόχο με 20 mg, και στους οποίους θα πρέπει να διενεργείται περιοδικός έλεγχος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Κατά την έναρξη της δόσης των 40 mg, συνιστάται επίβλεψη από ειδικό γιατρό.

Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων

Στη μελέτη μείωσης του κινδύνου των καρδιαγγειακών συμβαμάτων, η δόση που χρησιμοποιήθηκε ήταν 20 mg ημερησίως (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Παιδιατρική χρήση πρέπει να διεξάγεται μόνο από ειδικούς.

Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 6 με 17 ετών (αγόρια Tanner Stage II και άνω, και κορίτσια τουλάχιστον 1 χρόνο μετά την εμμηναρχή) Σε παιδιά ηλικίας 6 έως 9 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, η συνήθης δόση έναρξης είναι 5 - 10 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 10 mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό. Σε παιδία ηλικίας 10 - 17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, το σύνηθες εύρος δόσης είναι 5 - 20 mg από του στόματος άπαξ ημερησίως. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δόσεων μεγαλύτερων από 20 mg δεν έχουν μελετηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό. Η τιτλοποίηση πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με την ατομική απόκριση και την ανοχή των παιδιατρικών ασθενών, όπως προτείνεται από τις συστάσεις της παιδιατρικής θεραπείας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Στα παιδιά και στους εφήβους πρέπει να εφαρμόζεται καθιερωμένη υποχοληστερολαιμική δίαιτα πριν την έναρξη της θεραπείας με ροσουβαστατίνη και η δίαιτα πρέπει να συνεχιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Η εμπειρία σε παιδιά με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι περιορισμένη σε έναν μικρό αριθμό παιδιών ηλικίας μεταξύ 8 και 17 ετών. Το δισκίο των 40 mg δεν είναι κατάλληλο για χρήση σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Παιδιά μικρότερα από 6 ετών Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χρήσης σε παιδιά μικρότερα των 6 ετών δεν έχουν μελετηθεί. Ως εκ τούτου, το VENEX δε συνιστάται για χρήση σε παιδιά μικρότερα των 6 ετών.

Χρήση σε ηλικιωμένους

Συνιστάται δόση έναρξης 5 mg για τους ασθενείς ηλικίας > 70 ετών (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν απαιτείται άλλη προσαρμογή της δοσολογίας σε σχέση με την ηλικία.

Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία. Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min) είναι 5 mg. Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται για τους ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια. Η χρήση του VENEX σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια αντενδείκνυται για όλες τις δόσεις (βλ. Αντενδείξεις και Φαρμακοκινητικές).

Δοσολογία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπήρξε αύξηση της συστηματικής έκθεσης σε ροσουβαστατίνη σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 7 ή μικρότερη. Εντούτοις, αυξημένη συστηματική έκθεση παρατηρήθηκε σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 8 και 9 (βλ. Φαρμακοκινητικές). Σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται η διενέργεια ελέγχου της νεφρικής λειτουργίας (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν υπάρχει εμπειρία σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh άνω του 9. Η χρήση του VENEX αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. Αντενδείξεις).

Φυλή

Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση σε Ασιάτες (βλ. Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Φαρμακοκινητικές). Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους Ασιάτες ασθενείς είναι 5 mg. Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς.

Γενετικοί πολυμορφισμοί

Συγκεκριμένοι τύποι γενετικών πολυμορφισμών είναι γνωστό ότι μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλ. Φαρμακοκινητικές). Για ασθενείς οι οποίοι είναι γνωστό ότι έχουν τέτοιους ειδικούς τύπους πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση VENEX.

Δοσολογία σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια

Η συνιστώμενη δόση έναρξης για τους ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια είναι 5 mg (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Αντενδείξεις).

Ταυτόχρονη θεραπεία

Η ροσουβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα διαφόρων πρωτεϊνών μεταφορέων (π.χ. OATP1B1 και BCRP). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) αυξάνεται όταν η ροσουβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα λόγω αλληλεπιδράσεων με αυτές τις πρωτεΐνες μεταφορείς (π.χ. κυκλοσπορίνη και ορισμένοι αναστολείς πρωτεασών συμπεριλαμβανομένων των συνδυασμών της ριτοναβίρης με αταζαναβίρη, λοπιναβίρη, ή/και τιπραναβίρη, βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). Όποτε είναι δυνατόν, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης εναλλακτικών φαρμάκων και, εάν είναι απαραίτητο, να εξετάζεται η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με ροσουβαστατίνη. Σε περιπτώσεις όπου είναι αναπόφευκτη η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με τη ροσουβαστατίνη, πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και η ρύθμιση της δοσολογίας της ροσουβαστατίνης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

block

Αντενδείξεις

SPC-VENEX

expand_more

Αντενδείξεις

Το VENEX αντενδείκνυται:

σε ασθενείς με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο, συμπεριλαμβανομένων ανεξήγητων, επίμονων αυξήσεων των τρανσαμινασών του ορού και οποιασδήποτε αύξησης των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνει το τριπλάσιο του ανώτατου ορίου της φυσιολογικής τιμής (upper limit of normal - ULN).
σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).
σε ασθενείς με μυοπάθεια.
σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη.
κατά την κύηση και γαλουχία και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δε λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς περιλαμβάνονται:

μετρίου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min)
υποθυρεοειδισμός
ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
προηγούμενο ιστορικό μυϊκής βλάβης με χρήση άλλου αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτης
κατάχρηση αλκοόλ
καταστάσεις, όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα
χορήγηση σε Ασιάτες ασθενείς
ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών.

(βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές)

warning

Προειδοποιήσεις

SPC-VENEX

expand_more

Ειδικές προειδοποιήσεις και αιτίες προσοχής

Επίδραση στους νεφρούς

Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών (dipstick) και που είναι κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδιαίτερα 40 mg, όπου, στις περισσότερες περιπτώσεις ήταν παροδική και διαλείπουσα. Η πρωτεϊνουρία δεν φάνηκε να προμηνύει οξεία ή επιδεινούμενη νεφρική νόσο (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Η συχνότητα αναφοράς σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων κατά τη χρήση του μετά την κυκλοφορία είναι υψηλότερη στη δόση των 40 mg. Αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να εξετάζεται στα πλαίσια των περιοδικών ελέγχων των ασθενών που λαμβάνουν δόση 40 mg.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μυς

Έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια και σπάνια ραβδομυόλυση, σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις > 20 mg. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις ραβδομυόλυσης με τη χρήση εζετιμίμπης σε συνδυασμό με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μία φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση δεν μπορεί να αποκλειστεί (βλ. Αλληλεπιδράσεις) και απαιτείται προσοχή όταν χορηγούνται μαζί.

Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα αναφοράς της ραβδομυόλυσης που σχετίζεται με τη ροσουβαστατίνη κατά τη χρήση της μετά την κυκλοφορία είναι μεγαλύτερη με τη δόση των 40 mg.

Μέτρηση της κρεατινικής κινάσης

Η κρεατινική κινάση (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από εντατική άσκηση ή όταν συνυπάρχει μία εύλογη εναλλακτική αιτία αύξησης της CK, που μπορεί να επηρεάσει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 x ULN) θα πρέπει να διενεργηθεί επιβεβαιωτικός έλεγχος εντός 5-7 ημερών. Εάν ο επαναληπτικός έλεγχος επιβεβαιώσει τιμή της CK κατά την έναρξη > 5 x ULN, η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει.

Πριν τη θεραπεία

Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το VENEX πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες που προδιαθέτουν σε μυοπάθεια/ ραβδομυόλυση. Στους παράγοντες αυτούς περιλαμβάνονται:

έκπτωση νεφρικής λειτουργίας
υποθυροειδισμός
ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
προηγούμενο ιστορικό μυϊκής βλάβης με χρήση άλλου αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτης
κατάχρηση αλκοόλ
ηλικία > 70 ετών
καταστάσεις, όπου μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα (βλ. Δοσολογία, Αλληλεπιδράσεις και Φαρμακοκινητικές)
ταυτόχρονη χορήγηση φιβρατών.

Σε αυτούς τους ασθενείς ο κίνδυνος από τη θεραπεία θα πρέπει να εκτιμάται σε σχέση με το πιθανό όφελος, ενώ συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 x ULN), η θεραπεία δε θα πρέπει να αρχίσει.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως ανεξήγητο μυϊκό πόνο, αδυναμία ή κράμπες, ιδιαίτερα αν συνοδεύονται από κακουχία ή πυρετό.

Σ’ αυτούς τους ασθενείς πρέπει να μετρηθούν τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης (CK). Εάν τα επίπεδα της CK είναι σαφώς αυξημένα (>5 x ULN) ή τα συμπτώματα από το μυϊκό σύστημα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται (ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι ≤ 5xULN). Εάν τα συμπτώματα παρέλθουν και τα επίπεδα CK υποχωρήσουν στις φυσιολογικές τιμές, τότε μπορεί να εξετασθεί η επανέναρξη του VENEX ή εναλλακτικού αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης στη χαμηλότερη δόση και με στενή παρακολούθηση. Μέτρηση των επιπέδων CK, ως εξέταση ρουτίνας, σε ασυμπτωματικούς ασθενείς δεν δικαιολογείται. Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές επαγόμενης από το ανοσοποιητικό σύστημα νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με στατίνες, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης. Η επαγόμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεκρωτική μυοπάθεια (IMNM) χαρακτηρίζεται κλινικά από εγγύς μυϊκή αδυναμία και αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στον ορό, που επιμένουν ανεξάρτητα από τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Σε κλινικές μελέτες στο μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη συγχρόνως με κάποια άλλη αγωγή δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένων επιδράσεων στους σκελετικούς μυς. Εντούτοις, παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης μυοσίτιδας και μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν άλλους αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης μαζί με παράγωγα ινικού οξέος, συμπεριλαμβανομένων της γεμφιβροζίλης, της κυκλοσπορίνης, του νικοτινικού οξέος, αντιμυκητιασικών τύπου -αζολών, των αναστολέων πρωτεάσης και των μακρολιδικών αντιβιοτικών. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται σε συνδυασμό με κάποιους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Συνεπώς ο συνδυασμός VENEX και γεμφιβροζίλης δε συνιστάται. Το όφελος από την περαιτέρω μεταβολή των επιπέδων των λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση του VENEX με φιμπράτες ή νιασίνη πρέπει να σταθμίζεται με προσοχή έναντι του ενδεχόμενου κινδύνου από τους συνδυασμούς αυτούς. H δόση των 40 mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χορήγηση φιβράτης. (βλ. Αλληλεπιδράσεις και Ανεπιθύμητες ενέργειες).

Tο VENEX δεν πρέπει να χορηγείται σε κανέναν ασθενή με οξεία, σοβαρή κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή προδιαθέτει σε ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας, ως επακόλουθο ραβδομυόλυσης (π.χ. σήψη, υπόταση, μείζων χειρουργική επέμβαση, τραύμα, σοβαρές μεταβολικές, ενδοκρινολογικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές ή μη-ελεγχόμενοι σπασμοί).

Επιδράσεις στο ήπαρ

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το VENEX πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολικά μεγάλες ποσότητες αλκοόλ και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου. Συνιστάται να γίνεται έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας πριν την έναρξη της θεραπείας και στους 3 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Σε αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού, που υπερβαίνουν το τριπλάσιο της ανώτατης φυσιολογικής τιμής, η χορήγηση του VENEX θα πρέπει να διακόπτεται ή η δόση να μειώνεται. H συχνότητα αναφοράς των σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίσταται κυρίως σε αύξηση των τρανσαμινασών) κατά τη χρήση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία είναι μεγαλύτερη στη δόση των 40 mg.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία ως επακόλουθο υποθυροειδισμού ή νεφρωσικού συνδρόμου, η υποκείμενη νόσος θα πρέπει να θεραπευτεί πριν την έναρξη της θεραπείας με VENEX.

Φυλή

Οι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους (βλ. Δοσολογία, Αντενδείξεις και Φαρμακοκινητικές).

Αναστολείς πρωτεασών

Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη σε άτομα που ελάμβαναν ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς πρωτεασών σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Πρέπει να εξετάζεται τόσο το όφελος της μείωσης των λιπιδίων με τη χρήση της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με HIV που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεασών καθώς και το ενδεχόμενο για αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά την έναρξη και μέχρι την τιτλοποίηση δόσεων ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς πρωτεασών. Η συγχορήγηση με αναστολείς πρωτεασών δεν συνιστάται εκτός εάν ρυθμιστεί η δόση της ροσουβαστατίνης (βλ. Δοσολογία και Αλληλεπιδράσεις).

Δυσανεξία λακτόζης

Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας γαλακτόζης, ανεπάρκεια Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης - γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ειδικά σε μακροχρόνια θεραπεία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Στα εμφανιζόμενα χαρακτηριστικά μπορεί να περιλαμβάνονται δύσπνοια, μη παραγωγικός βήχας και επιδείνωση της γενικότερης υγείας (κόπωση, απώλεια σωματικού βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι κάποιος ασθενής έχει εμφανίσει διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακόπτεται.

Σακχαρώδης Διαβήτης

Ορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι οι στατίνες, ως μια κατηγορία ουσιών, προκαλούν αύξηση της γλυκόζης στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγει ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας, όπου αρμόζει η επίσημη φροντίδα του διαβήτη. Ο κίνδυνος, ωστόσο, αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες και ως εκ τούτου δεν πρέπει να συνιστά λόγο για τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, ΒΜΙ>30kg/m2, αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται κλινικά και βιοχημικά, σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες γραμμές.

Στη μελέτη JUPITER, η αναφερόμενη συνολική συχνότητα σακχαρώδους διαβήτη με ροσουβαστατίνη ήταν 2,8% και 2,3% με εικονικό φάρμακο, κυρίως σε ασθενείς με γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L.

Φουσιδικό οξύ

Το VENEX δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικώς χορηγούμενο φουσιδικό οξύ ή εντός 7 ημερών μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστηματικώς χορηγούμενου φουσιδικού οξέος θεωρείται ουσιώδης, η θεραπεία με στατίνη πρέπει να διακοπεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμό φουσιδικού οξέος και στατινών (βλέπε παράγραφο 4.5). Οι ασθενείς πρέπει να καθοδηγούνται να αναζητούν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας. Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιστάσεις, στις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για ταυτόχρονη χορήγηση VENEX και φουσιδικού οξέος πρέπει να εξετάζεται μόνον για ανά περίπτωση υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η αξιολόγηση της γραμμικής ανάπτυξης (ύψος), του βάρους, του ΔΜΣ (δείκτης μάζας σώματος) και δευτερευόντων χαρακτηριστικών της σεξουαλικής ωρίμανσης κατά την κλίμακα Tanner σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών που λαμβάνουν ροσουβαστατίνη είναι περιορισμένη σε χρονική περίοδο δύο ετών. Μετά από 2 χρόνια θεραπείας της μελέτης, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην ανάπτυξη, το βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Σε κλινική μελέτη σε παιδιά και εφήβους που λάμβαναν ροσουβαστατίνη για 52 εβδομάδες, αυξήσεις της CK >10xULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε σύγκριση με παρατηρήσεις σε κλινικές μελέτες σε ενήλικες (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-VENEX

expand_more

Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη ροσουβαστατίνη

Αναστολείς της πρωτεΐνης μεταφορέα: Η ροσουβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα για ορισμένες πρωτεΐνες μεταφορέα, συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1 και του μεταφορέα εκροής BCRP. Η συγχορήγηση της ροσουβαστατίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αυτών των πρωτεϊνών μεταφορέων μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο για μυοπάθεια (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Πίνακα 1).

Κυκλοσπορίνη: Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία με ροσουβαστατίνη και κυκλοσπορίνη, οι τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές υψηλότερες σε σχέση με αυτές που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές (βλ. Πίνακα 1). Το VENEX αντενδείκνυται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη (βλ. Αντενδείξεις). Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τα επίπεδα της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.

Αναστολείς πρωτεασών: Παρότι ο ακριβής μηχανισμός της αλληλεπίδρασης είναι άγνωστος, η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέα πρωτεασών μπορεί να αυξήσει σημαντικά την έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Για παράδειγμα, σε μία φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση 10 mg ροσουβαστατίνης και ενός προϊόντος συνδυασμού δύο αναστολέων πρωτεασών (300 mg αταζαναβίρης/100 mg ριτοναβίρης) σε υγιείς εθελοντές σχετίστηκε με μια κατά προσέγγιση τριπλάσια και επταπλάσια αύξηση της AUC σε σταθερή κατάσταση και τη Cmax της ροσουβαστατίνης, αντίστοιχα. H ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και ορισμένων αναστολέων πρωτεασών μπορεί να ληφθεί υπόψη μετά από προσεκτική εξέταση της προσαρμογής της δόσης της ροσουβαστατίνης με βάση την αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη (βλ. Δοσολογία, Ειδικές προειδοποιήσεις και Πίνακα 1).

Γεμφιβροζίλη και άλλα υπολιπιδαιμικά προϊόντα: Η συγχορήγηση ροσουβαστατίνης και γεμφιβροζίλη επέφερε διπλασιασμό της Cmax και της AUC της ροσουβαστατίνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Με βάση τα δεδομένα από ειδικές μελέτες αλληλεπίδρασης δεν αναμένεται σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη φαινοφιβράτη, εντούτοις μπορεί να παρατηρηθεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση. Η γεμφιβροζίλη, η φαινοφιβράτη, άλλες φιβράτες και υπολιπιδαιμικές δόσεις (> ή ίσες με 1 g/ημέρα) νιασίνης (νικοτινικό οξύ) αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανώς γιατί μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται και ως μονοθεραπεία. Η δόση των 40 mg αντενδείκνυται με ταυτόχρονη χρήση φιβράτης (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Οι ασθενείς αυτοί πρέπει επίσης να ξεκινούν τη θεραπεία με δόση 5 mg.

Εζετιμίμπη: Η ταυτόχρονη χρήση 10 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg εζετιμίμπης οδήγησε σε αύξηση στην AUC της ροσουβαστατίνης κατά 1,2 φορές σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς (Πίνακας 1). Ωστόσο, μια φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, αναφορικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες, ανάμεσα σε ροσουβαστατίνη και εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί (Βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αντιόξινα: Η ταυτόχρονη χορήγηση ροσουβαστατίνης με εναιώρημα αντιόξινου σκευάσματος που περιείχε υδροξείδιο του αργιλίου και του μαγνησίου, επέφερε μείωση της συγκέντρωσης της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά περίπου 50%. Η επίδραση αυτή μετριάστηκε όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τη ροσουβαστατίνη. Η κλινική σημασία της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει μελετηθεί.

Ερυθρομυκίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση ροσουβαστατίνης και ερυθρομυκίνης οδήγησε σε μείωση κατά 20% της AUC και κατά 30% της Cmax της ροσουβαστατίνης. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να οφείλεται στην αύξηση της κινητικότητας του εντέρου που προκαλείται από την ερυθρομυκίνη.

Ένζυμα του κυτοχρώματος P450: Τα αποτελέσματα in vitro και in vivo μελετών δείχνουν ότι η ροσουβαστατίνη δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη είναι «φτωχό» υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Συνεπώς δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που να προέρχονται από τον μεταβολισμό μέσω του κυτοχρώματος P450. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ροσουβαστατίνης και της φλουκοναζόλης (αναστολέας των CYP2C9 και CYP3A4) ή της κετοκοναζόλης (αναστολέας των CYP2A6 και CYP3A4).

Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν προσαρμογές της δόσης της ροσουβαστατίνης (βλ. επίσης Πίνακα 1): Όταν είναι απαραίτητη η συγχορήγηση ροσουβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν την έκθεση στη ροσουβαστατίνη, οι δόσεις της ροσουβαστατίνης πρέπει να προσαρμόζονται. Ξεκινήστε με 5 mg ροσουβαστατίνης μία φορά την ημέρα, εάν η αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης (AUC) είναι περίπου διπλάσια ή μεγαλύτερη. Η μέγιστη ημερήσια δόση ροσουβαστατίνης πρέπει να ρυθμιστεί έτσι ώστε η αναμενόμενη έκθεση στη ροσουβαστατίνη να μην είναι πιθανό να υπερβεί τα 40 mg ημερήσιας δόσης ροσουβαστατίνης που λαμβάνεται χωρίς αλληλεπιδρώντα φαρμακευτικά προϊόντα, για παράδειγμα μια δόση 20 mg ροσουβαστατίνης με γεμφιβροζίλη (1,9 φορές αύξηση), και μια δόση 10 mg ροσουβαστατίνης με συνδυασμό αταζαναβίρης/ριτοναβίρης (3,1 φορές αύξηση).

Πίνακας 1. Επιδράσεις συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην έκθεση ροσουβαστατίνης (AUC σε φθίνουσα σειρά μεγέθους) από δημοσιευμένες κλινικές δοκιμές

Αλληλεπιδρών δοσολογικό σχήμα	Δοσολογικό σχήμα ροσουβαστατίνης	Μεταβολή στην AUC* της ροσουβαστατίνης
Κυκλοσπορίνη 75 mg BID έως 200 mg BID, 6 μήνες	10 mg OD, 10 ημερών	7,1- φορές 
Αταζαναβίρη 300 mg / ριτοναβίρη 100 mg OD, 8 ημέρες	10 mg, εφάπαξ δόση	3,1- φορές 
Μεσιπρεβίρη 150 mg OD, 7 ημερών	10 mg, εφάπαξ δόση	2,8- φορές 
Λοπιναβίρη 400 mg / ριτοναβίρη 100 mg BID, 17 ημέρες	20 mg OD, 7 ημερών	2,1- φορές 
Κλοπιδογρέλη 300 mg δόση φόρτισης, ακολουθούμενη από 75 mg στις 24 ώρες	20 mg, εφάπαξ δόση	2- φορές 
Γεμφιβροζίλη 600 mg BID, 7 ημερών	80 mg, εφάπαξ δόση	1,9- φορές 
Ελτρομβοπάγη 75 mg OD, 5 ημερών	10 mg, εφάπαξ δόση	1,6- φορές 
∆αρουναβίρη 600 mg / ριτοναβίρη 100 mg BID, 7 ημερών	10 mg OD, 7 ημερών	1,5- φορές 
Τιπραναβίρη 500 mg / ριτοναβίρη 200 mg BID, 11 ημέρες	10 mg, εφάπαξ δόση	1,4- φορές 
Δρονεδαρόνη 400 mg BID	Μη διαθέσιμο	1,4- φορές 
Ιτρακοναζόλη 200 mg OD, 5 ημερών	10 mg, εφάπαξ δόση	1,4- φορές 
Εζετιμίμπη 10 mg OD, 14 ημερών	10 mg, OD, 14 ημερών	1,2- φορές 
Φοσαμπρεναβίρη 700 mg / ριτοναβίρη 100 mg BID, 8 ημέρες	10 mg, εφάπαξ δόση	
Αλεγκλιταζάρη 0,3 mg, 7 ημερών	40 mg, 7 ημερών	
Σιλυμαρίνη 140 mg TID, 5 ημέρες	10 mg, εφάπαξ δόση	
Φαινοφιβράτη 67 mg TID, 7 ημερών	10 mg, 7 ημερών	
Ριφαμπίνη 450 mg OD, 7 ημερών	20 mg, εφάπαξ δόση	
Κετοκοναζόλη 200 mg BID, 7 ημερών	80 mg, εφάπαξ δόση	
Φλουκοναζόλη 200 mg OD, 11 ημερών	80 mg, εφάπαξ δόση	
Ερυθρομυκίνη 500 mg QID, 7 ημέρες	80 mg, εφάπαξ δόση	20% 
Βαϊκαλίνη 50 mg TID, 14 ημερών	20 mg, εφάπαξ δόση	47% 

Τα δεδομένα που δίνονται ως μεταβολή κατά x-φορές αντιπροσωπεύουν μια απλή αναλογία μεταξύ της συγχορήγησης και της ροσουβαστατίνης μόνο. Τα δεδομένα που δίνονται ως% μεταβολή αντιπροσωπεύουν την επί της εκατό (%) διαφορά σε σχέση μόνο με τη ροσουβαστατίνη. Η αύξηση σημειώνεται με το σύμβολο “”, καμία μεταβολή με το σύμβολο “”, η μείωση με το σύμβολο “”. ** Έχουν πραγματοποιηθεί διάφορες μελέτες αλληλεπίδρασης σε διαφορετικές δοσολογίες ροσουβαστατίνη, ο πίνακας δείχνει τις πιο σημαντικές αναλογίες OD = μια φορά την ημέρα, BID = δυο φορές την ημέρα, TID = τρεις φορές την ημέρα, QID = τέσσερις φορές την ημέρα

Επίδραση της ροσουβαστατίνης σε συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα

Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας με VENEX ή η ρύθμιση σε μεγαλύτερες δόσεις σε ασθενείς που λαμβάνουν συγχρόνως ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλα κουμαρινικά αντιπηκτικά) μπορεί να επιφέρει αύξηση του Διεθνούς Κανονικοποιημένου Πηλίκου (International Normalised Ratio - INR). Η διακοπή του VENEX ή η ρύθμιση σε μικρότερες δόσεις μπορεί να επιφέρει μείωση του INR. Στις περιπτώσεις αυτές συνιστάται κατάλληλος έλεγχος του INR.

Από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης: Ταυτόχρονη χορήγηση ροσουβαστατίνης με από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό επέφερε αύξηση στην AUC της αιθυνυλοιστραδιόλης και νοργεστρέλης κατά 26% και 34% αντίστοιχα. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα όταν επιλέγεται η δοσολογία των από του στόματος χορηγούμενων αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά στοιχεία για άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα ροσουβαστατίνη και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και συνεπώς, μια παρόμοια επίδραση δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Εντούτοις, ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες σε κλινικές μελέτες και έγινε καλά ανεκτός.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: Διγοξίνη: Βάσει των στοιχείων από εξειδικευμένες μελέτες αλληλεπίδρασης δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με διγοξίνη.

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό τον συνδυασμό. Εάν η θεραπεία με φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με VENEX καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλέπε επίσης Ειδικές προειδοποιήσεις.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Η έκταση των αλληλεπιδράσεων σε παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-VENEX

expand_more

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με τη ροσουβαστατίνη είναι συνήθως ήπιες και παροδικές. Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ποσοστό μικρότερο του 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη αποχώρησε εξαιτίας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Kατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Με βάση τα δεδομένα από τις κλινικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία, ο πίνακας που ακολουθεί παρουσιάζει το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών για τη ροσουβαστατίνη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται παρακάτω ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα και την κατηγορία οργανικού συστήματος (SOC).

Η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ταξινομείται ως εξής ανάλογα με την ακόλουθη σύμβαση: συχνές (≥1/100 έως 1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως 1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως 1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες που βασίζονται σε δεδομένα από κλινικές μελέτες και την εμπειρία μετά την κυκλοφορία

Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα	Συχνές	Όχι συχνές	Σπάνιες	Πολύ σπάνιες
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος			Θροβοπενία
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος			Αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένου αγγειοοιδήματος
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος				Σακχαρώδης διαβήτης*
Ψυχιατρικές διαταραχές				Κατάθλιψη
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Κεφαλαλγία, Ζάλη		Περιφερική νευροπάθεια, Διαταραχές του ύπνου (συμπεριλαμβανομένων αϋπνίας και εφιαλτών)	Απώλεια μνήμης, Πολυνευροπάθεια
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου				Δύσπνοια, Βήχας
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Δυσκοιλιότητα	Ναυτία	Κοιλιακό άλγος, Διάρροια	Παγκρεατίτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων			Αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες	Ίκτερος, Ηπατίτιδα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Κνησμός, Εξάνθημα	Κνίδωση	Σύνδρομο Stevens-Johnson
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού	Μυαλγία, Αρθραλγία	Μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας)	Ραβδομυόλυση, Διαταραχές τένοντα, ενίοτε περιπλέκονται από ρήξη	Επαγώμενη από το ανοσοποιητικό σύστημα νεκρωτική μυοπάθεια
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών			Αιματουρία
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού				Γυναικομαστία
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Εξασθένιση	Οίδημα

Η συχνότητα θα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία των παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας ≥5,6 mmol/L, BMI>30kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης).

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη.

Επιδράσεις στους νεφρούς: Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με χρήση ταινιών (dipstick), και είναι κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Μεταβολές της πρωτεϊνουρίας από μηδέν ή ίχνη σε ++ ή περισσότερο παρατηρήθηκαν κάποια στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με 10 mg και 20 mg στο <1% των ασθενών και περίπου στο 3% των ασθενών που λάμβαναν 40 mg. Μια μικρή αύξηση από μηδέν ή ίχνη σε + παρατηρήθηκε με τη δόση των 20 mg. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία ελαττώνεται ή εξαφανίζεται αυτόματα κατά τη συνεχιζόμενη θεραπεία. Η ανασκόπηση των δεδομένων κλινικών δοκιμών και η εμπειρία από την κυκλοφορία του προϊόντος μέχρι σήμερα δεν υποδηλώνουν ότι υπάρχει αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ πρωτεϊνουρίας και οξείας ή επιδεινούμενης νεφρικής νόσου. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη έχει παρατηρηθεί αιματουρία και τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές δείχνουν ότι η εμφάνιση είναι μικρή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη έχουν αναφερθεί επιδράσεις στους σκελετικούς μύες, π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της μυοσίτιδας) και σπάνια ραβδομυόλυση με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια, με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις > 20 mg. Δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα CK έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Στην πλειοψηφία των περιστατικών ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική. Εάν τα επίπεδα CK είναι αυξημένα (>5xULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ηπατικές επιδράσεις: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση στις τρανσαμινάσες. Στην πλειοψηφία τους τα περιστατικά αυτά ήταν ήπια, ασυμπτωματικά και παροδικά.

Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάματα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

Σεξουαλική δυσλειτουργία
Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδιαίτερα σε μακροχρόνια θεραπεία (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η συχνότητα αναφοράς ραβδομυόλυσης, σοβαρών νεφρικών συμβαμάτων και σοβαρών ηπατικών συμβαμάτων (που συνίσταται κυρίως σε αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών) είναι μεγαλύτερη στη δόση των 40 mg.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης >10xULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή αυξημένη σωματική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν πιο συχνά σε μία κλινική δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με ενήλικες (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Από άλλες απόψεις, το προφίλ ασφάλειας της ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http:// www. eof. gr.

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-VENEX

expand_more

To VENEX αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη.

Επειδή, η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο ενδεχόμενος κίνδυνος από την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης κατά την κύηση υπερισχύει του οφέλους της θεραπείας. Μελέτες σε πειραματόζωα παρέχουν περιορισμένες ενδείξεις τοξικότητας της αναπαραγωγικής ικανότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα).

Εάν μια ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το προϊόν αυτό, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Στους αρουραίους η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε σχέση με την απέκκριση στο γάλα σε ανθρώπους (βλ. Αντενδείξεις).

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-VENEX

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης Κωδικός ATC: C10AA07

Μηχανισμός δράσης

Η ροσουβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός και ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoΑ αναγωγάσης, η οποία αποτελεί το ένζυμο που ρυθμίζει την ταχύτητα μετατροπής του 3-υδροξυ-3 μεθυλ-γλουταρυλικού συνενζύμου Α σε μεβαλονικό οξύ, μια πρόδρομη ουσία της χοληστερόλης. Η κύρια περιοχή δράσης της ροσουβαστατίνης είναι το ήπαρ, το όργανο στόχος για τη μείωση της χοληστερόλης. Η ροσουβαστατίνη αυξάνει τον αριθμό των ηπατικών LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των κυττάρων, ενισχύοντας την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL και αναστέλλει την ηπατική σύνθεση της VLDL, μειώνοντας έτσι τον συνολικό αριθμό των σωματιδίων VLDL και LDL.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ροσουβαστατίνη ελαττώνει την αυξημένη LDL-χοληστερόλη (LDL-C), την ολική χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια και αυξάνει την HDL-χοληστερόλη (HDL-C). Επίσης, μειώνει την απολιποπρωτεΐνη Β (ApoB), non HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG και αυξάνει την Apo A-I (βλ. Πίνακα 3). Η ροσουβαστατίνη επίσης ελαττώνει τα κλάσματα LDL-C/HDL-C, ολική C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C και την αναλογία ApoB/ApoA-I.

Πίνακας 3 Δοσολογική ανταπόκριση σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (τύπου IIa και IIb) (προσαρμοσθείσα μέση ποσοστιαία μεταβολή, σε σχέση με τις τιμές έναρξης).

Δόση	N	LDL-C	Total-C	HDL-C	TG	NonHDL-C	ApoB	ApoA-I
Εικονικό φάρμακο	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Το θεραπευτικό αποτέλεσμα λαμβάνεται εντός μίας εβδομάδας από την έναρξη της θεραπείας και το 90% της μέγιστης ανταπόκρισης επιτυγχάνεται σε 2 εβδομάδες. Η μέγιστη ανταπόκριση συνήθως επιτυγχάνεται σε 4 εβδομάδες και διατηρείται με τη συνέχιση της θεραπείας.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Η ροσουβαστατίνη είναι αποτελεσματική σε ενήλικες με υπερχοληστερολαιμία, με ή χωρίς υπερτριγλυκεριδαιμία, ανεξάρτητα από εθνικότητα, γένος ή ηλικία και σε ειδικούς πληθυσμούς όπως διαβητικοί, ή ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία.

Από συγκεντρωτικά στοιχεία μελέτης φάσης III, η ροσουβαστατίνη αποδείχθηκε ότι είναι αποτελεσματική θεραπεία για την πλειοψηφία των ασθενών με υπερχοληστερολαιμία τύπου ΙIa και IΙb (μέση τιμή LDL-C κατά την έναρξη της θεραπείας περίπου 4,8 mmol/l) όσον αφορά τους αναγνωρισμένους στόχους των κατευθυντήριων οδηγιών της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αρτηριοσκλήρυνσης (European Atherosclerosis Society - EAS, 1998). Σε περίπου 80% των ασθενών που έλαβαν 10 mg επιτεύχθηκαν οι στόχοι της EAS για τα επίπεδα LDL-C (<3 mmol/l).

Σε μια μεγάλη μελέτη, 435 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έλαβαν ροσουβαστατίνη από 20 mg έως 80 mg σύμφωνα με ένα σχεδιασμό υποχρεωτικής αύξησης της δόσης. Όλες οι δόσεις παρουσίασαν ευεργετική επίδραση στις λιπιδικές παραμέτρους και στους στόχους της θεραπείας. Μετά τη ρύθμιση σε ημερήσια δόση 40 mg (διάστημα θεραπείας 12 εβδομάδων) η LDL-C μειώθηκε κατά 53%. Στο 33% των ασθενών επιτεύχθηκαν οι στόχοι της EAS για τα επίπεδα LDL-C (<3 mmol/l).

Σε μία ανοιχτή μελέτη ταχείας τιτλοποίησης, 42 ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, αξιολογήθηκαν για την ανταπόκρισή τους σε δόσεις ροσουβαστατίνης 20-40 mg. Στο σύνολο του πληθυσμού, η μέση ελάττωση της LDL-C ήταν 22%.

Σε κλινικές μελέτες με περιορισμένο αριθμό ασθενών, η ροσουβαστατίνη έχει αποδειχθεί ότι έχει πρόσθετη αποτελεσματικότητα στην ελάττωση των τριγλυκεριδίων, όταν συγχορηγείται με φαινοφιμπράτη και στην αύξηση των επιπέδων HDL-C, όταν χορηγείται ταυτόχρονα με νιασίνη (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη (METEOR), 984 ασθενείς ηλικίας μεταξύ 45 και 70 ετών και με χαμηλό κίνδυνο για στεφανιαία νόσο (οριζόμενος ως 10ετής κίνδυνος κατά Framingham  10%), με μέση τιμή LDL-C 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), αλλά με υποκλινική αρτηριοσκλήρυνση (εντοπιζόμενη από το πάχος του έσω μέσου χιτώνα της καρωτίδος CIMT), τυχαιοποιήθηκαν σε 40 mg ροσουβαστατίνης άπαξ ημερησίως ή σε εικονικό φάρμακο για 2 έτη. Η ροσουβαστατίνη ελάττωσε σημαντικά το ρυθμό εξέλιξης του μέγιστου CIMT για τα 12 σημεία της καρωτίδας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο κατά -0,0145 mm/έτος [95% διάστημα εμπιστοσύνης -0,0196, -0,0093, p 0,0001]. Η αλλαγή από την αρχική τιμή ήταν -0,0014 mm/έτος (-0,12%/έτος (μη σημαντική)) για τη ροσουβαστατίνη συγκριτικά με μία εξέλιξη +0,0131mm/έτος (1,12% / έτος (p< 0,0001)) για την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν έχει καταδειχθεί άμεση συσχέτιση ανάμεσα στη μείωση του CIMT και στη μείωση του κινδύνου για καρδιοαγγειακά επεισόδια. Ο πληθυσμός που μελετήθηκε στη METEOR είναι χαμηλού κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο και δεν εκπροσωπεί τον πληθυσμό στόχο του VENEX 40 mg. Η δόση των 40 mg πρέπει να συνταγογραφείται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (βλ. Δοσολογία).

Ο πληθυσμός που μελετήθηκε στη METEOR είναι χαμηλού κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο και δεν εκπροσωπεί τον πληθυσμό στόχο του VENEX 40 mg. Η δόση των 40 mg πρέπει να συνταγογραφείται μόνο σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο (βλ. Δοσολογία). Στη μελέτη JUPITER (JustiŽcation for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), η επίδραση της ροσουβαστατίνης στην εμφάνιση σοβαρών καρδιαγγειακών συμβαμάτων αρτηριοσκληρωτικής νόσου προσδιορίστηκε σε 17.802 άντρες (≥50 ετών) και γυναίκες (≥60 ετών). Οι συμμετέχοντες στη μελέτη επιλέχθηκαν τυχαία για το εικονικό φάρμακο (n=8901) ή τη ροσουβαστατίνη 20 mg μία φορά ημερησίως (n=8901) και ήταν υπό παρακολούθηση για μία μέση διάρκεια 2 χρόνων. Η συγκέντρωση της LDL χοληστερόλης μειώθηκε κατά 45% (p<0,001) στην ομάδα της ροσουβαστατίνης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Σε μία post-hoc ανάλυση μίας υποομάδας υψηλού κινδύνου με αρχική τιμή κινδύνου κατά Framingham >20% (1558 άτομα) υπήρξε σημαντική μείωση στο σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου (p=0,028) στη θεραπεία με ροσουβαστατίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η απόλυτη μείωση κινδύνου στο ποσοστό συμβαμάτων ανά 1000 ασθενείς-χρόνο ήταν 8,8. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη στην ομάδα υψηλού κινδύνου (p=0,193).

Σε μία post-hoc ανάλυση μιας υποομάδας υψηλού κινδύνου (συνολικά 9302 άτομα) με αρχική τιμή κινδύνου SCORE ≥5% (υπολογίστηκε να συμπεριληφθούν άτομα άνω των 65 ετών) υπήρχε σημαντική μείωση στο σύνθετο τελικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου (p=0,0003) στη θεραπεία με ροσουβαστατίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου. Η απόλυτη μείωση κινδύνου στο ποσοστό συμβαμάτων ήταν 5,1 ανά 1000 ασθενείς-χρόνο. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη στην ομάδα υψηλού κινδύνου (p=0,076).

Στην μελέτη JUPITER υπήρξαν 6,6% ασθενείς της ομάδας της ροσουβαστατίνης και 6,2% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου που σταμάτησαν τη θεραπεία στη μελέτη λόγω κάποιου ανεπιθύμητου συμβάματος. Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα που οδήγησαν στη διακοπή της θεραπείας ήταν: μυαλγία (0,3% ροσουβαστατίνη, 0,2% εικονικό φάρμακο), κοιλιακό άλγος (0,03% ροσουβαστατίνη, 0,02% εικονικό φάρμακο) και εξάνθημα (0,02% ροσουβαστατίνη, 0,03% εικονικό φάρμακο). Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα σε ποσοστό μεγαλύτερο ή ίσο με το εικονικό φάρμακο ήταν: ουρολοίμωξη (8,7% ροσουβαστατίνη, 8,6% εικονικό φάρμακο), ρινοφαρυγγίτιδα (7,6% ροσουβαστατίνη, 7,2% εικονικό φάρμακο), οσφυαλγία (7,6% ροσουβαστατίνη, 6,9% εικονικό φάρμακο) και μυαλγία (7,6% ροσουβαστατίνη, 6,6% εικονικό φάρμακο).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μία διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, 12 εβδομάδων μελέτη (n=176, 97 άρρενες και 79 θήλεις) ακολουθούμενη από μία 40 εβδομάδων (n=173, 96 άρρενες και 77 θήλεις), ανοιχτής, φάση τιτλοποίησης της δόσης ροσουβαστατίνης, ασθενείς ηλικίας 10-17 ετών (Tanner stage II-V, θήλεις τουλάχιστον 1 χρόνο μετά την εμμηναρχή) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία λάμβαναν ροσουβαστατίνη 5, 10 ή 20 mg ή εικονικό φάρμακο ημερησίως για 12 εβδομάδες και στη συνέχεια όλοι λάμβαναν ροσουβαστατίνη ημερησίως για 40 εβδομάδες. Κατά την εισαγωγή στη μελέτη, περίπου το 30% των ασθενών ήταν 10-13 ετών και περίπου το 17%, 18%, 40% και 25% ήταν Tanner stage ΙΙ, ΙΙΙ, IV και V, αντιστοίχως. Η LDL-C μειώθηκε κατά 38,8%, 44,6% και 50,0% με ροσουβαστατίνη 5, 10 και 20 mg, αντιστοίχως, σε σύγκριση με το 0,7% με το εικονικό φάρμακο. Στο τέλος της 40 εβδομάδων, ανοιχτής, τιτλοποίησης της δόσης έως την επίτευξη του στόχου, αύξηση της δόσης στο μέγιστο των 20 mg μία φορά ημερησίως, 70 από τους 173 ασθενείς (40,5%) πέτυχαν την επιδιωκόμενη LDL-C, η οποία ήταν λιγότερο από 2,8 mmol/L. Μετά από 52 εβδομάδες θεραπεία μελέτης, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στην ανάπτυξη, στο βάρος, το ΔΜΣ ή στη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Η ροσουβαστατίνη μελετήθηκε επίσης σε μια μελέτη 2 ετών ανοικτής σήμανσης, τιτλοποίησης της δόσης έως την επίτευξη του στόχου, σε 198 παιδιά με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 6 με 17 ετών (88 άρρενες και 110 θήλεις, Tanner stage < II-V). Η δόση έναρξης για όλους τους ασθενείς ήταν 5 mg ροσουβαστατίνης μια φορά ημερησίως. Οι ασθενείς ηλικίας 6 με 9 ετών (n=64), μπορούσαν να τιτλοποιηθούν στη μέγιστη δόση των 10 mg μία φορά ημερησίως και οι ασθενείς ηλικίας 10 με 17 ετών (n=134) στη μέγιστη δόση των 20 mg μια φορά ημερησίως. Μετά από 24 μήνες θεραπείας με ροσουβαστατίνη, η LS μέση εκατοστιαία μείωση από την τιμή έναρξης της LDL-χοληστερόλης ήταν -43% (Τιμή έναρξης: 236 mg/dL, Μήνας 24: 133 mg/dL). Για κάθε ηλικιακή ομάδα, οι μέσες εκατοστιαίες μειώσεις LS από τις τιμές έναρξης της LDL-χοληστερόλης ήταν -43% (Τιμή έναρξης: 234 mg/dL, Μήνας 24: 124 mg/dL), -45% (Τιμή έναρξης: 234 mg/dL, 124 mg/dL) και -35% (Τιμή έναρξης: 241 mg/dL, Μήνας 24: 153 mg/dL) σε 6 με <10, από 10 με <14, και 14 με <18 ετών, αντίστοιχα.

Η ροσουβαστατίνη 5 mg, 10 mg και 20 mg πέτυχε επίσης στατιστικά σημαντικές μέσες μεταβολές από την τιμή έναρξης για τις ακόλουθες μεταβλητές λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Οι μεταβολές αυτές ήταν η καθεμία στην κατεύθυνση των βελτιωμένων ανταποκρίσεων των λιπιδίων και διατηρήθηκαν για πάνω από 2 χρόνια. Μετά από 24 μήνες θεραπείας, δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στην ανάπτυξη, στο βάρος, το ΔΜΣ ή τη σεξουαλική ωρίμανση (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων απαλλάσσει από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με ροσουβαστατίνη σε όλο το υποσύνολο του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, τη πρωτοπαθή συνδυασμένη (μικτή) δυσλιπιδαιμία και για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-VENEX

expand_more

Κατανομή: Η ροσουβαστατίνη συγκεντρώνεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ που είναι η κύρια περιοχή σύνθεσης της χοληστερόλης και αποβολής της LDL-C. Ο όγκος κατανομής της ροσουβαστατίνης είναι περίπου 134 L. Περίπου το 90% της ροσουβαστατίνης είναι συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, κυρίως με τη λευκωματίνη.

Βιομετασχηματισμός: H ροσουβαστατίνη υπόκειται σε περιορισμένο μεταβολισμό (περίπου 10%). Μελέτες μεταβολισμού in vitro με χρήση ανθρώπινων ηπατοκυττάρων, υποδηλώνουν ότι η ροσουβαστατίνη είναι φτωχό υπόστρωμα του μεταβολισμού που βασίζεται στο κυτόχρωμα P450. Το CYP2C9 ήταν το κυρίως ισοένζυμο που εμπλέκεται, ενώ τα 2C19, 3A4 και 2D6 εμπλέκονται σε μικρότερο βαθμό. Οι κύριοι μεταβολίτες που προσδιορίζονται είναι ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης και οι λακτονικοί μεταβολίτες. Ο Ν-απομεθυλιωμένος μεταβολίτης είναι κατά περίπου 50% λιγότερο δραστικός από την ροσουβαστατίνη, ενώ η λακτονική μορφή θεωρείται κλινικά ανενεργή. Η ροσουβαστατίνη επηρεάζει περισσότερο από το 90% της ανασταλτικής δραστικότητας της κυκλοφορούσης στο αίμα HMG CoA αναγωγάσης.

Αποβολή: Περίπου 90% της δόσης της ροσουβαστατίνης απεκκρίνεται αμετάβλητη στα κόπρανα (αποτελούμενη από προσροφημένη και μη δραστική ουσία) και το υπόλοιπο ποσοστό αποβάλλεται στα ούρα. Ποσοστό περίπου 5% απεκκρίνεται αμετάβλητο από τα ούρα. Η ημιπερίοδος ζωής της απομάκρυνσης της ροσουβαστατίνης από το πλάσμα είναι 19 ώρες. Η ημιπερίοδος ζωής της απομάκρυνσης δεν αυξάνεται σε υψηλότερες δόσεις. H μέση γεωμετρική κάθαρση από το πλάσμα είναι περίπου 50 λίτρα/ώρα (συντελεστής μεταβλητότητας 21,7%). Όπως και με τους άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η πρόσληψη της ροσουβαστατίνης από το ήπαρ εμπλέκει τον μεμβρανικό μεταφορέα OATP-C. Ο μεταφορέας αυτός είναι σημαντικός για την ηπατική απέκκριση της ροσουβαστατίνης.

Γραμμικότητα: Η συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη αυξάνει αναλογικά με τη δόση. Δεν υπάρχουν μεταβολές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους μετά από επαναλαμβανόμενες ημερήσιες δόσεις.

Ειδικές κατηγορίες πληθυσμού:

Ηλικία και φύλο: Δεν παρουσιάστηκε σχετική κλινικής σημασίας επίδραση της ηλικίας ή του φύλου στη φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης, στους ενήλικες. Η φαρμακοκινητική της ροσουβαστατίνης σε παιδιά και εφήβους με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ήταν παρόμοια με αυτή των ενήλικων εθελοντών (βλ. «Παιδιατρικός πληθυσμός» παρακάτω).

Φυλή: Οι φαρμακοκινητικές μελέτες δείχνουν σχεδόν διπλασιασμό της μέσης AUC και της Cmax στους Ασιάτες (Ιάπωνες, Κινέζους, Φιλιππινέζους, Βιετναμέζους και Κορεάτες) σε σχέση με τους Καυκάσιους. Ασιάτες Ινδοί παρουσιάζουν περίπου 1,3 φορά αύξηση στην μέση AUC και Cmax. Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση δεν έδειξε κλινικά σημαντικές διαφορές στα φαρμακοκινητικά δεδομένα μεταξύ Καυκασίων και Νέγρων.

Νεφρική δυσλειτουργία: Σε μία μελέτη που έγινε σε άτομα με διαφορετικής βαρύτητας νεφρική δυσλειτουργία, η ήπια έως μέτρια νεφρική νόσος δεν είχε καμία επίδραση στα επίπεδα της ροσουβαστατίνης ή του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη στο πλάσμα. Άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CrCl<30ml/min) είχαν τριπλάσια αύξηση στα επίπεδα πλάσματος και 9πλάσια αύξηση στη συγκέντρωση του Ν-απομεθυλιωμένου μεταβολίτη σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Τα επίπεδα πλάσματος της ροσουβαστατίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς που υπόκεινται σε αιμοδιάλυση ήταν περίπου 50% υψηλότερα σε σύγκριση με αυτά των υγιών εθελοντών.

Ηπατική δυσλειτουργία: Σε μία μελέτη σε άτομα με διαφορετικής βαρύτητας ηπατική δυσλειτουργία δεν υπήρξαν στοιχεία αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 7 ή μικρότερη. Εντούτοις, δύο περιστατικά με βαθμολόγηση 8 και 9 κατά Child-Pugh παρουσίασαν αύξηση στη συστηματική έκθεση τουλάχιστον διπλάσια σε σύγκριση με τα άτομα με χαμηλότερους βαθμούς Child-Pugh. Δεν υπάρχει εμπειρία σε άτομα με βαθμολόγηση Child-Pugh 9 και άνω.

Γενετικοί πολυμορφισμοί: Η διάθεση της HMG-CoA αναγωγάσης, συμπεριλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης, περιλαμβάνει OATP1B1 και BCRP πρωτεΐνες μεταφορείς. Σε ασθενείς με SLCO1B1 (OATP1B1) και/ή ABCG2 (BCRP) γενετικούς πολυμορφισμούς υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στη ροσουβαστατίνη. Μεμονωμένοι πολυμορφισμοί των SLCO1B1 c.521CC και ABCG2 c.421AA σχετίζονται με υψηλότερη έκθεση στη ροσουβαστατίνη (AUC) σε σύγκριση με τους SLCO1B1 c.521TT ή ABCG2 c.421CC γονότυπους. Αυτοί οι ειδικοί γονότυποι δεν αποδεικνύονται στην κλινική πρακτική, αλλά για τους ασθενείς οι οποίοι είναι γνωστό ότι έχουν αυτά τα είδη των πολυμορφισμών, συνιστάται χαμηλότερη ημερήσια δόση ροσουβαστατίνης.

Παιδιατρικός πληθυσμός: Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι σε παιδιατρικούς ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας 10 έως 17 ετών δεν έχουν διερευνηθεί πλήρως. Μία μικρή φαρμακοκινητική μελέτη με ροσουβαστατίνη (χορηγούμενη υπό μορφή δισκίων) σε 18 παιδιατρικούς ασθενείς απέδειξε ότι η έκθεση στους παιδιατρικούς ασθενείς είναι συγκρίσιμη με την έκθεση στους ενήλικες ασθενείς. Επιπλέον, τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι δεν αναμένεται μεγάλη απόκλιση από την αναλογικότητα της δόσης.

DrugBank

Description

expand_more

Ατορβαστατίνη (Lipitor) ανήκει στην κατηγορία των στατινών. Χρησιμοποιείται για τη μείωση της χοληστερόλης. Η ατορβαστατίνη είναι ανταγωνιστικός αναστολέας της υδροξυμεθυλογλουταρυλ-συνένζυμο Α (HMG-CoA) αναγωγάσης, του ενζύμου που καθορίζει τον ρυθμό στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης μέσω της μεβαλονικής οδού. Η HMG-CoA αναγωγάση καταλύει τη μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό. Η ατορβαστατίνη δρα κυρίως στο ήπαρ. Η μειωμένη ηπατική χοληστερόλη αυξάνει την πρόσληψη χοληστερόλης από το ήπαρ και μειώνει τα επίπεδα χοληστερόλης στο πλάσμα.

DrugBank

Indication

expand_more

Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για πρωτογενή πρόληψη σε άτομα με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για στεφανιαία νόσο (CHD) και για δευτερογενή πρόληψη σε άτομα με CHD για τη μείωση του κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI), εγκεφαλικού επεισοδίου, στηθάγχης και επεμβάσεων επαναιμάτωσης. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μείωση του κινδύνου καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS). Μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας και της μικτής δυσλιπιδαιμίας, της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, της πρωτοπαθούς δυσβηταλιποπρωτεϊναιμίας ή/και της υπερτριγλυκεριδαιμίας ως συμπλήρωμα της διαιτητικής θεραπείας για τη μείωση των συγκεντρώσεων ολικής χοληστερόλης και χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), της απολιποπρωτεΐνης Β (apoB) και των τριγλυκεριδίων, ενώ αυξάνει τα επίπεδα χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL-C).

DrugBank

Pharmacology

expand_more

Η ατορβαστατίνη, ένας επιλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, χρησιμοποιείται για τη μείωση των επιπέδων ολικής χοληστερόλης και LDL, apoB και τριγλυκεριδίων στο πλάσμα, ενώ αυξάνει την HDL χοληστερόλη. Υψηλές συγκεντρώσεις LDL-C, χαμηλές HDL-C και υψηλές TG στο πλάσμα σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσης και καρδιαγγειακής νόσου. Ο λόγος ολικής χοληστερόλης προς HDL-C είναι ισχυρός προγνωστικός δείκτης στεφανιαίας νόσου και υψηλοί λόγοι σχετίζονται με υψηλότερο κίνδυνο νόσου. Τα αυξημένα επίπεδα HDL-C σχετίζονται με χαμηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Μειώνοντας την LDL-C και τα TG και αυξάνοντας την HDL-C, η ατορβαστατίνη μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Η ατορβαστατίνη έχει μοναδική δομή, μακρύ χρόνο ημίσειας ζωής και ηπατική εκλεκτικότητα, γεγονός που εξηγεί την ισχυρότερη δράση της στη μείωση της LDL σε σύγκριση με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης.

DrugBank

Mechanism of action

expand_more

Η ατορβαστατίνη αναστέλλει εκλεκτικά και ανταγωνιστικά το ηπατικό ένζυμο HMG-CoA αναγωγάση. Καθώς η HMG-CoA αναγωγάση είναι υπεύθυνη για τη μετατροπή της HMG-CoA σε μεβαλονικό στην οδό βιοσύνθεσης της χοληστερόλης, αυτό οδηγεί σε επακόλουθη μείωση των ηπατικών επιπέδων χοληστερόλης. Τα μειωμένα ηπατικά επίπεδα χοληστερόλης διεγείρουν την αύξηση των ηπατικών υποδοχέων LDL-C, γεγονός που αυξάνει την πρόσληψη LDL-C από το ήπαρ και μειώνει τις συγκεντρώσεις LDL-C στο πλάσμα.

DrugBank

Absorption

expand_more

Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως μετά από από του στόματος χορήγηση, με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται εντός 1 έως 2 ωρών. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ατορβαστατίνης (μητρικό φάρμακο) είναι περίπου 12% και η συστημική βιοδιαθεσιμότητα της ανασταλτικής δραστηριότητας της HMG-CoA αναγωγάσης είναι περίπου 30%. Η χαμηλή συστημική βιοδιαθεσιμότητα οφείλεται στην προσυστημική κάθαρση από τον γαστρεντερικό βλεννογόνο και τον μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ.

DrugBank

Half life

expand_more

14 ώρες, αλλά ο χρόνος ημίσειας ζωής της δραστηριότητας του αναστολέα HMG-CoA είναι 20-30 ώρες λόγω των μακροβιότερων ενεργών μεταβολιτών.

DrugBank

Protein binding

expand_more

98% δεσμευμένη σε πρωτεΐνες πλάσματος.

DrugBank

Route of elimination

expand_more

DrugBank

Volume of distribution

expand_more

381 L

DrugBank

Clearance

expand_more

Κάθαρση

Συγκεκριμένες τιμές κάθαρσης δεν παρέχονται στην περίληψη.

DrugBank

Toxicity

expand_more

Γενικά καλά ανεκτή. Παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν μυαλγία, δυσκοιλιότητα, ασθένεια, κοιλιακό άλγος και ναυτία. Άλλες πιθανές παρενέργειες περιλαμβάνουν μυοτοξικότητα (μυοπάθεια, μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση) και ηπατοτοξικότητα. Για την αποφυγή τοξικότητας σε ασθενείς ασιατικής καταγωγής, θα πρέπει να εξετάζονται χαμηλότερες δόσεις.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η ατορβαστατίνη είναι ένας από του στόματος αντιλιπιδαιμικός παράγοντας που αναστέλλει αναστρέψιμα την HMG-CoA αναγωγάση. Μειώνει τις συνολικές συγκεντρώσεις χοληστερόλης, χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), απολιποπρωτεΐνης Β (apo B), χοληστερόλης μη-λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (non-HDL-C) και χοληστερόλης των τριγλυκεριδίων (TG) στο πλάσμα, ενώ αυξάνει τις συγκεντρώσεις HDL-C. Υψηλές συγκεντρώσεις LDL-C, χαμηλές HDL-C και υψηλές TG στο πλάσμα σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αθηροσκλήρωσης και καρδιαγγειακής νόσου. Ο λόγος ολικής χοληστερόλης προς HDL-C αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη στεφανιαίας νόσου, και υψηλοί λόγοι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο νόσου. Αυξημένα επίπεδα HDL-C σχετίζονται με μειωμένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Μειώνοντας την LDL-C και τα TG και αυξάνοντας την HDL-C, η ατορβαστατίνη μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση: Η ατορβαστατίνη, όπως και άλλοι αναστολείς HMG-CoA αναγωγάσης, σχετίζεται με κίνδυνο μυοπάθειας που προκαλείται από φάρμακα, χαρακτηριζόμενης από μυϊκό πόνο, ευαισθησία ή αδυναμία σε συνδυασμό με αυξημένα επίπεδα κρεατινικής κινάσης (CK). Η μυοπάθεια συχνά εκδηλώνεται ως ραβδομυόλυση με ή χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια δευτερογενώς λόγω μυοσφαιρινουρίας. Ο κίνδυνος μυοπάθειας που προκαλείται από στατίνες εξαρτάται από τη δόση, και τα συμπτώματα μυοπάθειας συνήθως υποχωρούν μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Αποτελέσματα από μελέτες παρατήρησης υποδηλώνουν ότι το 10-15% των ατόμων που λαμβάνουν στατίνες μπορεί να εμφανίσουν μυϊκούς πόνους σε κάποιο σημείο κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Ηπατική Δυσλειτουργία: Οι στατίνες, όπως και άλλες θεραπείες μείωσης των λιπιδίων, έχουν συσχετιστεί με βιοχημικές ανωμαλίες της ηπατικής λειτουργίας. Επίμονες αυξήσεις (> 3 φορές το ανώτατο φυσιολογικό όριο [ULN] που εμφανίζονται σε δύο ή περισσότερες περιπτώσεις) στις τρανσαμινάσες του ορού παρατηρήθηκαν στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν ατορβαστατίνη σε κλινικές δοκιμές. Αυτό το φαινόμενο φαίνεται να εξαρτάται από τη δόση.
Ενδοκρινικές Επιδράσεις: Οι στατίνες σχετίζονται με κίνδυνο αυξημένης HbA1c και επιπέδων γλυκόζης στον ορό. Μια in vitro μελέτη έδειξε κυτταροτοξική δράση εξαρτώμενη από τη δόση σε ανθρώπινα β-κύτταρα παγκρεατικών νησιδίων μετά από θεραπεία με ατορβαστατίνη. Επιπλέον, οι ρυθμοί έκκρισης ινσουλίνης μειώθηκαν σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου.
Καρδιαγγειακές Επιδράσεις: Σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα του κυκλοφορούντος ουβικινόνη παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ατορβαστατίνη και άλλες στατίνες. Η κλινική σημασία μιας πιθανής μακροχρόνιας έλλειψης ουβικινόνης που προκαλείται από στατίνες δεν έχει καθοριστεί.
Λιποπρωτεΐνη A: Σε ορισμένους ασθενείς, το ευεργετικό αποτέλεσμα της μειωμένης ολικής χοληστερόλης και των επιπέδων LDL-C μπορεί να είναι μερικώς μειωμένο από την ταυτόχρονη αύξηση των συγκεντρώσεων της λιποπρωτεΐνης Lp(a). Η τρέχουσα γνώση υποδηλώνει τη σημασία των υψηλών επιπέδων Lp(a) ως αναδυόμενο παράγοντα κινδύνου για στεφανιαία νόσο. Περαιτέρω μελέτες έχουν δείξει ότι οι στατίνες επηρεάζουν τα επίπεδα Lp(a) διαφορετικά σε ασθενείς με δυσλιπιδαιμία ανάλογα με το φαινότυπο apo(a) τους· οι στατίνες αυξάνουν τα επίπεδα Lp(a) αποκλειστικά σε ασθενείς με φαινότυπο χαμηλού μοριακού βάρους apo(a).

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η ατορβαστατίνη είναι φαρμακευτική ουσία της κατηγορίας των στατινών και ανταγωνιστικός αναστολέας του ενζύμου HMG-CoA (3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλ συνένζυμο Α) αναγωγάσης, το οποίο καταλύει τη μετατροπή του HMG-CoA σε μεβαλονικό, ένα πρώιμο βήμα περιορισμού του ρυθμού στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης. Η ατορβαστατίνη δρα κυρίως στο ήπαρ, όπου η μειωμένη ηπατική συγκέντρωση χοληστερόλης διεγείρει την αύξηση των ηπατικών υποδοχέων λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL), η οποία αυξάνει την πρόσληψη LDL από το ήπαρ. Η ατορβαστατίνη μειώνει επίσης τη χοληστερόλη των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL-C), τα τριγλυκερίδια (TG) και τις λιποπρωτεΐνες ενδιάμεσης πυκνότητας (IDL), καθώς και τον αριθμό των σωματιδίων που περιέχουν απολιποπρωτεΐνη Β (apo B), αλλά αυξάνει τη χοληστερόλη των λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL-C).

In vitro και in vivo μελέτες σε ζώα δείχνουν επίσης ότι η ατορβαστατίνη ασκεί αγγειοπροστατευτικές δράσεις ανεξάρτητα από τις ιδιότητες μείωσης των λιπιδίων, γνωστές και ως πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Αυτές οι δράσεις περιλαμβάνουν βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας, ενίσχυση της σταθερότητας αθηρωματικών πλακών, μείωση του οξειδωτικού στρες και της φλεγμονής, και αναστολή της θρομβωτικής απόκρισης.

Η ατορβαστατίνη (Lipitor) είναι ένας επιλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλ-συνένζυμο Α (HMG-CoA) αναγωγάσης, του ενζύμου περιορισμού του ρυθμού που μετατρέπει το 3-υδροξυ-3-μεθυλογλουταρυλ-συνένζυμο Α σε μεβαλονικό, πρόδρομο των στερολών, συμπεριλαμβανομένης της χοληστερόλης. Η χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια κυκλοφορούν στην κυκλοφορία του αίματος ως μέρος των συμπλεγμάτων λιποπρωτεϊνών. Με υπερφυγοκέντρηση, αυτά τα συμπλέγματα διαχωρίζονται σε κλάσματα HDL (λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας), IDL (λιποπρωτεΐνη ενδιάμεσης πυκνότητας), LDL (λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας) και VLDL (λιποπρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας). Τα τριγλυκερίδια (TG) και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται σε VLDL και απελευθερώνονται στο πλάσμα για παροχή σε περιφερικούς ιστούς. Οι LDL σχηματίζονται από τις VLDL και καταβολίζονται κυρίως μέσω του υποδοχέα LDL υψηλής συγγένειας. Κλινικές και παθολογοανατομικές μελέτες δείχνουν ότι τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο πλάσμα (total-C), χοληστερόλης LDL (LDL-C) και απολιποπρωτεΐνης Β (apo B) προάγουν την αθηροσκλήρωση στον άνθρωπο και αποτελούν παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου, ενώ τα αυξημένα επίπεδα HDL-C σχετίζονται με μειωμένο καρδιαγγειακό κίνδυνο.

Οι στατίνες χρησιμοποιούνται ευρέως στις κλινικές για τη θεραπεία ασθενών με καρδιαγγειακές παθήσεις λόγω της δράσης τους στη μείωση της κυκλοφορούσας χοληστερόλης. Ο λεκτινικός οξειδωμένος υποδοχέας λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LOX-1), ο κύριος υποδοχέας για την οξ-LDL, διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης και των καρδιαγγειακών διαταραχών. Έχει αποδειχθεί ότι η χρόνια έκθεση κυττάρων σε λοβαστατίνη διαταράσσει την κατανομή των συμπλεγμάτων του υποδοχέα LOX-1 στις πλασματικές μεμβράνες, οδηγώντας σε σημαντική απώλεια της λειτουργίας του LOX-1. Οι στατίνες είναι ικανές να εκτοπίζουν τη σύνδεση της φθορίζουσας οξ-LDL με το LOX-1 μέσω άμεσης αλληλεπίδρασης με τους υποδοχείς LOX-1. Οι προσομοιώσεις μοριακής πρόσδεσης επιβεβαιώνουν την αλληλεπίδραση και υποδεικνύουν ότι οι στατίνες γεμίζουν πλήρως τον υδρόφοβο σωλήνα που διασχίζει τον αναγνωριστικό τομέα τύπου C (CTLD) του LOX-1. Η σταθερότητα του διμερούς του LOX-1 αυξάνεται παρουσία στατίνης.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Η ατορβαστατίνη παρουσιάζει φαρμακοκινητικό προφίλ εξαρτώμενο από τη δόση και μη γραμμικό. Απορροφάται πολύ γρήγορα μετά από από του στόματος χορήγηση. Μετά τη χορήγηση δόσης 40 mg, η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (28 ng/ml) επιτυγχάνεται 1-2 ώρες μετά την αρχική χορήγηση με AUC περίπου 200 ng∙h/ml. Η ατορβαστατίνη υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου στο τοίχωμα του εντέρου και στο ήπαρ, με αποτέλεσμα απόλυτη από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα 14%. Οι συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάμα είναι χαμηλότερες (περίπου 30% για Cmax και AUC) μετά τη βραδινή χορήγηση σε σύγκριση με την πρωινή. Ωστόσο, η μείωση της LDL-C είναι η ίδια ανεξάρτητα από την ώρα της ημέρας χορήγησης του φαρμάκου.

Η χορήγηση ατορβαστατίνης με τροφή οδηγεί σε παράταση του Tmax και μείωση της Cmax και της AUC.

Η πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP) είναι μια πρωτεΐνη μεμβράνης που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην απορρόφηση της ατορβαστατίνης. Στοιχεία από φαρμακογενετικές μελέτες πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου c.421C>A (SNPs) στο γονίδιο της BCRP έχουν δείξει ότι άτομα με τον γονότυπο 421AA έχουν μειωμένη λειτουργική δραστηριότητα και 1,72 φορές υψηλότερη AUC για την ατορβαστατίνη σε σύγκριση με άτομα με τον γονότυπο ελέγχου 421CC. Αυτό έχει σημαντικές επιπτώσεις στη μεταβλητότητα της ανταπόκρισης στο φάρμακο όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητα, ιδίως καθώς ο πολυμορφισμός c.421C>A της BCRP είναι συχνότερος στους Ασιάτες σε σύγκριση με τους Καυκάσιους. Άλλα στατινικά φάρμακα που επηρεάζονται από αυτόν τον πολυμορφισμό περιλαμβάνουν τη φλουβαστατίνη, τη σιμβαστατίνη και τη ροσουβαστατίνη.

Γενετικές διαφορές στον ηπατικό μεταφορέα OATP1B1 (πολυπεπτίδιο 1Β1 μεταφορέας οργανικών ανιόντων) που κωδικοποιείται από το γονίδιο SCLCO1B1 (μέλος 1Β1 του γονιδίου μεταφορέα οργανικών ανιόντων) έχουν αποδειχθεί ότι επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης. Στοιχεία από φαρμακογενετικές μελέτες του πολυμορφισμού μονού νουκλεοτιδίου c.521T>C (SNP) στο γονίδιο που κωδικοποιεί την OATP1B1 (SLCO1B1) έδειξαν ότι η AUC της ατορβαστατίνης αυξήθηκε 2,45 φορές για άτομα ομόζυγα για 521CC σε σύγκριση με άτομα ομόζυγα 521TT. Άλλα στατινικά φάρμακα που επηρεάζονται από αυτόν τον πολυμορφισμό περιλαμβάνουν τη σιμβαστατίνη, την πιταβαστατίνη, τη ροσουβαστατίνη και την πραβαστατίνη.

Η ατορβαστατίνη και οι μεταβολίτες της αποβάλλονται κυρίως μέσω της χολής χωρίς εντεροηπατική ανακύκλωση. Η νεφρική απέκκριση της ατορβαστατίνης είναι ελάχιστη και αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 1% της αποβαλλόμενης δόσης.

Ο δηλωμένος όγκος κατανομής της ατορβαστατίνης είναι 380 L.

Η καταγεγραμμένη συνολική κάθαρση πλάσματος της ατορβαστατίνης είναι 625 ml/min.

/ΓΑΛΑ/ Σε ξεχωριστό πείραμα, μία εφάπαξ δόση 10 mg/kg ατορβαστατίνης που χορηγήθηκε σε θηλυκούς αρουραίους Wistar την ημέρα 19 της κύησης ή την ημέρα 13 της γαλουχίας παρείχε στοιχεία για πλακουντιακή μεταφορά και απέκκριση στο γάλα.

Οι λιποπρωτεΐνες και οι μεταβολίτες τους αποβάλλονται κυρίως μέσω της χολής μετά από ηπατικό ή/και εξωηπατικό μεταβολισμό· ωστόσο, το φάρμακο δεν φαίνεται να υφίσταται εντεροηπατική ανακύκλωση. … Λιγότερο από το 2% μιας δόσης Lipitor ανακτήθηκε στα ούρα μετά από από του στόματος χορήγηση.

/ΓΑΛΑ/ Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, αλλά μια μικρή ποσότητα άλλου φαρμάκου αυτής της κατηγορίας περνά στο μητρικό γάλα. Τα θηλάζοντα νεογνά αρουραίων είχαν επίπεδα φαρμάκου στο πλάσμα και στο ήπαρ 50% και 40% αντίστοιχα, σε σύγκριση με αυτά της μητέρας τους.

Ο μέσος όγκος κατανομής του Lipitor είναι περίπου 381 λίτρα. Το Lipitor είναι >/= 98% δεσμευμένο σε πρωτεΐνες πλάσματος. Ένας λόγος αίματος/πλάσματος περίπου 0,25 υποδηλώνει κακή διείσδυση του φαρμάκου στα ερυθρά αιμοσφαίρια.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Η ατορβαστατίνη είναι υψηλά συνδεδεμένη με πρωτεΐνες πλάσματος και άνω του 98% της χορηγούμενης δόσης βρίσκεται σε συνδεδεμένη μορφή.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται εκτενώς σε ορθο- και παραϋδροξυλιωμένα παράγωγα και διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης, κυρίως από το κυτόχρωμα P450 3A4 στο έντερο και στο ήπαρ. Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης υφίστανται περαιτέρω λακτονιποίηση μέσω του σχηματισμού ενδιάμεσων ακετυλογλυκουρονιδίων από τα ένζυμα UGT1A1 και UGT1A3. Αυτά τα λακτόνια μπορούν να υδρολυθούν πίσω στους αντίστοιχους όξινους τύπους τους και να βρίσκονται σε ισορροπία. Η in vitro αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τα ορθο- και παραϋδροξυλιωμένα μεταβολίτες είναι ισοδύναμη με αυτή της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της κυκλοφορούσας ανασταλτικής δραστηριότητας για την HMG-CoA αναγωγάση αποδίδεται σε ενεργούς μεταβολίτες.

Το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) εμπλέκεται επίσης στο μεταβολισμό της ατορβαστατίνης.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο χρόνος ημίσειας ζωής της ατορβαστατίνης είναι 14 ώρες, ενώ ο χρόνος ημίσειας ζωής των μεταβολιτών της μπορεί να φτάσει έως και 30 ώρες.

MeSH classification

expand_more

Κατάταξη MeSH

Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο πλάσμα.
Ενώσεις που αναστέλλουν τις ΥΔΡΟΞΥΜΕΘΥΛΟΓΛΟΥΤΑΡΥΛ COA REDUCTASES. Έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν άμεσα τη σύνθεση της χοληστερόλης.

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Κατάταξη FDA

A0JWA85V8F ATORVASTATIN Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας HMG-CoA Reductase Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Υδροξυμεθυλογλουταρυλ-CoA Reductase

Η ατορβαστατίνη είναι ένας αναστολέας HMG-CoA Reductase. Ο μηχανισμός δράσης της ατορβαστατίνης είναι ως αναστολέας Υδροξυμεθυλογλουταρυλ-CoA Reductase.

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

14-30 ώρες

DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

98%

DrugBank

Βιοδιαθεσιμότητα

12%

DrugBank

Απέκκριση

Ήπαρ

PubChem

science

Scientific Profile

CID

60823

Μοριακός τύπος

C33H35FN2O5

Μοριακό βάρος

558.6

IUPAC

(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid

InChIKey

XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατάταξη MeSH

Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο πλάσμα.
Ενώσεις που αναστέλλουν τις ΥΔΡΟΞΥΜΕΘΥΛΟΓΛΟΥΤΑΡΥΛ COA REDUCTASES. Έχει αποδειχθεί ότι μειώνουν άμεσα τη σύνθεση της χοληστερόλης.

Σχετικά Εργαλεία

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Δυσλιπιδαιμία 2025 ESC/EAS 2024 Στεφανιαία Νόσος Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2023 / ESC Χρόνια Νεφρική Νόσος Κατευθυντήριες Οδηγίες KDIGO 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Στεφανιαία Νόσος Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ Foundation C10AA05

Βασική θεραπεία στεφανιαίας νόσου (όλοι οι ασθενείς)

Όλοι οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο — δευτερογενής πρόληψη

Δοσολογία: 40–80 mg × 1 · Δια βίου

📋 Δυσλιπιδαιμία Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

🧮 Εργαλείο

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ 2 C10AA05

ΒΗΜΑ 2 — Στατίνη υψηλής δραστικότητας στη μέγιστη ανεκτή δόση
- LDL > στόχου μετά το Βήμα 1
- Ή εξαρχής σε ασθενή πολύ υψηλού/υψηλού κινδύνου
Δοσολογία: Μέγιστη ανεκτή δόση · Απεριόριστη
ΒΗΜΑ 3 C10AA05

ΒΗΜΑ 3 — Στατίνη + Εζετιμίμπη
- LDL > στόχου παρά τη μέγιστη ανεκτή δόση αποτελεσματικής στατίνης
- Ή εξαρχής σε στεφανιαία νόσο/ΑΕΕ με LDL > 130 mg/dL
Δοσολογία: Κατά προτίμηση ως έτοιμος συνδυασμός για βελτίωση της συμμόρφωσης · Απεριόριστη
ΒΗΜΑ 5 C10AA05

ΒΗΜΑ 5 — Δυσανεξία στις στατίνες
- Μη ανεκτά μυϊκά συμπτώματα ή CK > 5× ΑΦΤ σε ≥ 3 στατίνες, μετά αποκλεισμό άλλων αιτίων & αλληλεπιδράσεων
Δοσολογία: π.χ. 5 mg × 1/εβδ. → × 2/εβδ. → μέρα παρά μέρα → 10 mg μέρα παρά μέρα · Έως μέγιστη ανεκτή δόση