GEMFIBROZIL
Γεμφιβροζίλη
Για θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πολύ υψηλό επίπεδο τριγλυκεριδίων ορού (τύποι IV και V υπερλιποπρωτεϊναιμία) οι οποίοι διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης παγκρεατίτιδας και δεν ανταποκρίνονται ικανοποιητικά σε αυστηρή δίαιτα.
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
medication
SPC-LOPID
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από του στόματος
- Χορήγηση: Η δόση των 1200 mg λαμβάνεται ως 600 mg δύο φορές ημερησίως, μισή ώρα πριν το πρωινό και μισή ώρα πριν το βραδινό γεύμα. Η δόση των 900 mg λαμβάνεται άπαξ μισή ώρα πριν το βραδινό γεύμα.
- Δόση έναρξης: 900 mg ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Η δόση των 1200 mg λαμβάνεται ως 600 mg δύο φορές ημερησίως
-
ΕνήλικεςΔόση900 mg έως 1200 mg ημερησίωςΜέγ. δόση1200 mg ημερησίωςΗ μόνη δόση με τεκμηριωμένη επίδραση στη νοσηρότητα είναι τα 1200 mg ημερησίως.
-
Ηλικιωμένοι (άνω των 65 ετών)Όπως και για τους ενήλικες.
-
Παιδιά και έφηβοιΗ θεραπεία με γεμφιβροζίλη δεν έχει μελετηθεί στα παιδιά. Εξαιτίας της έλλειψης δεδομένων η χρήση του Lopid στα παιδιά δεν συνιστάται.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαΔόση900 mg ημερησίωςΓια ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (Ρυθμός σπειραματικής διήθησης 50 -80 και 30 - < 50 ml/min/1.73 m , αντίστοιχα). Γίνεται εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν την αύξηση της δόσης. Το Lopid δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε Αντενδείξεις).
block
SPC-LOPID
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ηπατική δυσλειτουργία
-
Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
-
Ιστορικό ή προϋπάρχουσα νόσος της χοληδόχου κύστης και των χοληφόρων, συμπεριλαμβανομένων των χολολίθων.
-
Συγχορήγηση ρεπαγλινίδης ή ντασαμπουβίρης (βλ. Αλληλεπιδράσεις) ή σιμβαστατίνης (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις)
-
Ασθενείς με ιστορικό φωτοαλλεργίας ή φωτοτοξικής αντίδρασης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φιβράτες
warning
SPC-LOPID
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Μυϊκές διαταραχές (μυοπάθεια/ραβδομυόλυση)Για κάθε ασθενή που παρουσιάζει διάχυτη μυαλγία, ευαισθησία των μυών και/ ή σαφώς αυξημένα επίπεδα της CPK στους μύες (>5 x ULN) θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο μυϊκής βλάβης. Κάτω από αυτές τις συνθήκες η αγωγή πρέπει να διακόπτεται.
-
Συγχορήγηση αναστολέων της αναγωγάσης του HMG -CoAΗ συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και σιμβαστατίνης αντενδείκνυται. Επειδή μπορεί να παρουσιαστούν και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις (βλ. Αλληλεπιδράσεις) είναι πιθανό να χρειαστούν ρυθμίσεις της δοσολογίας. Το όφελος των περαιτέρω μεταβολών των επιπέδων των λιπιδίων με το συνδυασμό γεμφιβροζίλης και αναστολέων της αναγωγάσης του HMG-CoA πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους από αυτούς τους συνδυασμούς και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Τα επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) πρέπει να μετρώνται πριν την έναρξη τέτοιου είδους συνδυασμού σε ασθενείς με προδιαθεσιακούς παράγοντες για ραβδομυόλυση. Για τους περισσότερους ασθενείς των οποίων τα επίπεδα των λιπιδίων δεν είχαν ικανοποιητική μείωση από τη μονοθεραπεία με οποιοδήποτε από τα δύο φάρμακα, τα πιθανά οφέλη θεραπείας συνδυασμού της γεμφιβροζίλης με ένα αναστολέα της αναγωγάσης του HMG-CoA δεν υπερτερούν του κινδύνου εμφάνισης σοβαρής μυοπάθειας, ραβδομυόλυσης και οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.
-
Χρήση σε ασθενείς με σχηματισμό χολολίθωνΑν υπάρχει υποψία χολολιθίασης, ενδείκνυται έλεγχος της χοληδόχου κύστεως. Η θεραπεία με γεμφιβροζίλη πρέπει να διακόπτεται αν βρεθούν χολόλιθοι.
-
Παρακολούθηση των λιπιδίων του ορούΕάν η απόκριση είναι ανεπαρκής μετά από 3 μήνες θεραπείας στις συνιστώμενες δόσεις, η αγωγή πρέπει να διακόπτεται και να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπευτικές μέθοδοι.
-
Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίαςΓια αυτό το λόγο πρέπει να γίνονται περιοδικοί έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας. Η αγωγή με γεμφιβροζίλη πρέπει να σταματάει εάν εμμένουν οι διαταραχές.
-
Παρακολούθηση εξετάσεων αίματοςΚατά τους 12 πρώτους μήνες της χορήγησης γεμφιβροζίλης συνιστάται διεξαγωγή εξετάσεων αίματος σε ανά τακτά διαστήματα.
-
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόνταΗ γεμφιβροζίλη αναστέλλει ισχυρά τα ένζυμα CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 και UDP γλυκουρονυλτρανσφεράση (UGTA1 και UGTA3) και επίσης αναστέλλει το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1). Επιπλέον, η γεμφιβροζίλη μεταβολίζεται σε 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης που επίσης αναστέλλει τα CYP2C8 και OATP1B1.
-
Συγχορήγηση με υπογλυκαιμικούς παράγοντεςΣυνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων της γλυκόζης.
-
Συγχορήγηση με αντιπηκτικάΗ ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης με αυτά τα αντιπηκτικά καθιστά αναγκαία την προσεκτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης (INR - διεθνές ομαλοποιημένο κλάσμα). Συνιστάται προσοχή όταν τα αντιπηκτικά τύπου κουμαρίνης, ανταγωνιστών βιταμίνης Κ χορηγούνται σε συνδυασμό με γεμφιβροζίλη. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης του αντιπηκτικού για τη διατήρηση των επιθυμητών επιπέδων της προθρομβίνης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
swap_horiz
SPC-LOPID
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
αντένδειξηΑύξηση της AUC και Cmax της ρεπαγλινίδης, παράταση υπογλυκαιμικών επιδράσεων, κίνδυνος εμφάνισης υπογλυκαιμίας βαριάς μορφής.
-
αντένδειξηΑύξηση της AUC και Cmax της ντασαμπουβίρης (αναλογίες: 11,3 και 2,01), κίνδυνος παράτασης του QT.
-
προσοχήΑυξημένη έκθεση στην ενζαλουταμίδη, πιθανός κίνδυνος σπασμών.ΣύστασηΗ ταυτόχρονη χορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση θεωρείται απαραίτητη, η δόση της ενζαλουταμίδης θα πρέπει να μειωθεί.
-
προσοχήΑύξηση κατά 2,3 φορές της συστηματικής έκθεσης σε ροσιγλιταζόνη, πιθανώς λόγω αναστολής του CYP2C8.
-
αντένδειξηΑντένδειξη
-
Στατίνες (γενικά)προσοχήΑυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Επιπλέον, η γεμφιβροζίλη επιδρά στην φαρμακοκινητική της σιμβαστατίνης, λοβαστατίνης, πραβαστατίνης και ροσουβαστατίνης.ΣύστασηΗ συνδυασμένη χρήση πρέπει γενικά να αποφεύγεται.
-
προσοχήΕνίσχυση της επίδρασης των αντιπηκτικών.ΣύστασηΑπαιτείται προσεκτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης (INR).
-
ΒεξαροτένηπροσοχήΟυσιαστικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων της βεξαροτένης στο πλάσμα.ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
-
Μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα της γεμφιβροζίλης.ΣύστασηΣυνιστάται η χορήγηση των φαρμάκων με διαφορά δύο ώρες ή περισσότερο.
-
προσοχήΑυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους και ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.ΣύστασηΣυνιστάται κλινική και βιολογική παρακολούθηση, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας συνδυασμού.
sick
SPC-LOPID
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Ανεπάρκεια μυελού των οστών, σοβαρή αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία, ηωσινοφιλία
- Κατάθλιψη, μειωμένη γενετήσια ορμή
- Ίλιγγος, κεφαλαλγία
- Περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία, ζάλη, υπνηλία
- Όραση θαμπή
- Κολπική μαρμαρυγή
- Οίδημα λάρυγγα
- Δυσπεψία
- Διάρροια, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός
- Παγκρεατίτιδα, σκωληκοειδίτιδα
- Ίκτερος χολοστατικός, ηπατίτιδα, χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα, ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική
- Έκζεμα, εξάνθημα
- Αγγειοοίδημα, αποφολιδωτική δερματίτιδα, κνίδωση, δερματίτιδα, αλωπεκία, αντίδραση από φωτοευαισθησία, κνησμός
- Ραβδομυόλυση, μυοπάθεια, μυοσίτιδα, μυϊκή αδυναμία, θυλακίτιδα, μυαλγία, αρθραλγία, άλγος άκρου
- Στυτική δυσλειτουργία
- Κόπωση
- Αιμοσφαιρίνη μειωμένη, αιματοκρίτης μειωμένος, αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος, κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣπάνιεςΑνεπάρκεια μυελού των οστών, σοβαρή αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία, ηωσινοφιλίαΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
ΣπάνιεςΚατάθλιψη, μειωμένη γενετήσια ορμήΨυχιατρικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΊλιγγος, κεφαλαλγίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
ΣπάνιεςΠεριφερική νευροπάθεια, παραισθησία, ζάλη, υπνηλίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
ΣπάνιεςΌραση θαμπήΟφθαλμικές διαταραχές
-
Όχι συχνέςΚολπική μαρμαρυγήΚαρδιακές διαταραχές
-
ΣπάνιεςΟίδημα λάρυγγαΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου
-
Πολύ συχνέςΔυσπεψίαΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣυχνέςΔιάρροια, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμόςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣπάνιεςΠαγκρεατίτιδα, σκωληκοειδίτιδαΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
ΣπάνιεςΊκτερος χολοστατικός, ηπατίτιδα, χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα, ηπατική λειτουργία μη φυσιολογικήΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
ΣυχνέςΈκζεμα, εξάνθημαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣπάνιεςΑγγειοοίδημα, αποφολιδωτική δερματίτιδα, κνίδωση, δερματίτιδα, αλωπεκία, αντίδραση από φωτοευαισθησία, κνησμόςΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣπάνιεςΡαβδομυόλυση, μυοπάθεια, μυοσίτιδα, μυϊκή αδυναμία, θυλακίτιδα, μυαλγία, αρθραλγία, άλγος άκρουΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
ΣπάνιεςΣτυτική δυσλειτουργίαΔιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
-
ΣυχνέςΚόπωσηΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣπάνιεςΑιμοσφαιρίνη μειωμένη, αιματοκρίτης μειωμένος, αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος, κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένηΠαρακλινικές εξετάσεις
pregnant_woman
SPC-LOPID
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Άγνωστο
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΑποφεύγεταιΔεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση του Lopid σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες που έγιναν σε πειραματόζωα δεν είναι επαρκώς σαφείς ώστε να επιτρέπουν την εξαγωγή συμπερασμάτων για την κύηση και την εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλέπε παραγράφους **Προκλινικά δεδομένα**). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Το Lopid δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι απολύτως αναγκαίο.
-
ΓαλουχίαΑποφεύγεταιΔεν υπάρχουν δεδομένα για την απέκκριση της γεμφιβροζίλης στο γάλα. Το Lopid δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά το θηλασμό.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΜελέτες τοξικότητας επί της αναπαραγωγικής ικανότητας σε επίμυες κατέδειξαν αναστρέψιμες μειώσεις της γονιμότητας των αρσενικών επιμύων (βλέπε παράγραφο **Προκλινικά δεδομένα**).
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-LOPID
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
SPC-LOPID
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση Η γεμφιβροζίλη απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά από του στόματος χορήγηση παρουσιάζοντας βιοδιαθεσιμότητα που προσεγγίζει το 100%. Καθώς η παρουσία τροφής αλλάζει ελάχιστα τη βιοδιαθεσιμότητα η γεμφιβροζίλη πρέπει να…
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-LOPID
expand_more
Δοσολογία
Πριν την έναρξη της γεμφιβροζίλης, άλλα ιατρικά προβλήματα, όπως ο υποθυρεοειδισμός και o σακχαρώδης διαβήτης, πρέπει να ρυθμίζονται κατά τον καλύτερο δυνατό τρόπο και οι ασθενείς πρέπει να ακολουθούν μια συγκεκριμένη δίαιτα μείωσης των λιπιδίων, η οποία πρέπει να συνεχίζεται κατά τη διάρκεια της αγωγής. Το Lopid πρέπει να λαμβάνεται από του στόματος.
Δοσολογία
Ενήλικες
Το εύρος της δοσολογίας είναι 900 mg έως 1200 mg ημερησίως. Η μόνη δόση με τεκμηριωμένη επίδραση στη νοσηρότητα είναι τα 1200 mg ημερησίως.
Βλέπε «Τρόπος χορήγησης».
Ηλικιωμένοι (άνω των 65 ετών)
Όπως και για τους ενήλικες.
Παιδιά και έφηβοι
Η θεραπεία με γεμφιβροζίλη δεν έχει μελετηθεί στα παιδιά. Εξαιτίας της έλλειψης δεδομένων η χρήση του Lopid στα παιδιά δεν συνιστάται.
Νεφρική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (Ρυθμός σπειραματικής διήθησης 50 -80 και 30 - < 50 ml/min/1.73 m , αντίστοιχα), ξεκινά η αγωγή με 900 mg ημερησίως και γίνεται εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας πριν την αύξηση της δόσης. Το Lopid δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε Αντενδείξεις).
Ηπατική δυσλειτουργία
Η γεμφιβροζίλη αντενδείκνυται στην ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε Αντενδείξεις).
Τρόπος χορήγησης
Η δόση των 1200 mg λαμβάνεται ως 600 mg δύο φορές ημερησίως, μισή ώρα πριν το πρωινό και μισή ώρα πριν το βραδινό γεύμα.
Η δόση των 900 mg λαμβάνεται άπαξ μισή ώρα πριν το βραδινό γεύμα.
block
Αντενδείξεις
SPC-LOPID
expand_more
Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Ηπατική δυσλειτουργία
- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
- Ιστορικό ή προϋπάρχουσα νόσος της χοληδόχου κύστης και των χοληφόρων, συμπεριλαμβανομένων των χολολίθων.
- Συγχορήγηση ρεπαγλινίδης ή ντασαμπουβίρης (βλέπε παράγραφο 4.5) ή σιμβαστατίνης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5)
- Ασθενείς με ιστορικό φωτοαλλεργίας ή φωτοτοξικής αντίδράσης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με φιβράτες
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-LOPID
expand_more
Προειδοποιήσεις
Μυϊκές διαταραχές (μυοπάθεια/ραβδομυόλυση) Υπάρχουν αναφορές μυοσίτιδας, μυοπάθειας και σημαντικά αυξημένης κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) που σχετίζονται με τη γεμφιβροζίλη. Σπάνια επίσης έχει αναφερθεί ραβδομυόλυση. Για κάθε ασθενή που παρουσιάζει διάχυτη μυαλγία, ευαισθησία των μυών και/ ή σαφώς αυξημένα επίπεδα της CPK στους μύες (>5 x ULN) θα πρέπει να ληφθεί υπόψη το ενδεχόμενο μυϊκής βλάβης. Κάτω από αυτές τις συνθήκες η αγωγή πρέπει να διακόπτεται. Συγχορήγηση αναστολέων της αναγωγάσης του HMG -CoA Η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και σιμβαστατίνης αντενδείκνυται. Κατά τη συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και αναστολέων της HMG CoA αναγωγάσης έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρής μυοσίτιδας με σημαντικά αυξημένη κινάση της κρεατίνης και μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5). Επειδή μπορεί να παρουσιαστούν και φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις (βλέπε παράγραφο 4.5) είναι πιθανό να χρειαστούν ρυθμίσεις της δοσολογίας. Το όφελος των περαιτέρω μεταβολών των επιπέδων των λιπιδίων με το συνδυασμό γεμφιβροζίλης και αναστολέων της αναγωγάσης του HMG-CoA πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά σε σχέση με τους πιθανούς κινδύνους από αυτούς τους συνδυασμούς και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Τα επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) πρέπει να μετρώνται πριν την έναρξη τέτοιου είδους συνδυασμού σε ασθενείς με προδιαθεσιακούς παράγοντες για ραβδομυόλυση, όπως είναι οι ακόλουθοι:
- νεφρική δυσλειτουργία
- υποθυρεοειδισμός
- κατάχρηση αλκοόλ
- ηλικία > 70 ετών
- ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών
- προϋπάρχον ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλη φιβράτη ή αναστολέα της αναγωγάσης του HMG-CoA Για τους περισσότερους ασθενείς των οποίων τα επίπεδα των λιπιδίων δεν είχαν ικανοποιητική μείωση από τη μονοθεραπεία με οποιοδήποτε από τα δύο φάρμακα, τα πιθανά οφέλη θεραπείας συνδυασμού της γεμφιβροζίλης με ένα αναστολέα της αναγωγάσης του HMG-CoA δεν υπερτερούν του κινδύνου εμφάνισης σοβαρής μυοπάθειας, ραβδομυόλυσης και οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Χρήση σε ασθενείς με σχηματισμό χολολίθων Η γεμφιβροζίλη μπορεί να αυξήσει την απέκκριση χοληστερόλης στη χολή αυξάνοντας τον δυνητικό σχηματισμό χολολίθων. Περιπτώσεις χολολιθίασης έχουν αναφερθεί κατά τη θεραπεία με γεμφιβροζίλη. Αν υπάρχει υποψία χολολιθίασης, ενδείκνυται έλεγχος της χοληδόχου κύστεως. Η θεραπεία με γεμφιβροζίλη πρέπει να διακόπτεται αν βρεθούν χολόλιθοι. Παρακολούθηση των λιπιδίων του ορού Κατά τη θεραπεία με γεμφιβροζίλη κρίνεται απαραίτητο να γίνεται περιοδικά προσδιορισμός των λιπιδίων του ορού. Μερικές φορές μπορεί να παρουσιαστεί μια παράδοξη αύξηση της (ολικής και LDL) χοληστερόλης σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία. Εάν η απόκριση είναι ανεπαρκής μετά από 3 μήνες θεραπείας στις συνιστώμενες δόσεις, η αγωγή πρέπει να διακόπτεται και να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπευτικές μέθοδοι. Παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας Έχουν αναφερθεί αυξημένα επίπεδα ALAT, ASAT, αλκαλικής φωσφατάσης, LDH, CK και χολερυθρίνης. Αυτά είναι συνήθως αναστρέψιμα όταν διακόπτεται η γεμφιβροζίλη. Για αυτό το λόγο πρέπει να γίνονται περιοδικοί έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας. Η αγωγή με γεμφιβροζίλη πρέπει να σταματάει εάν εμμένουν οι διαταραχές. Παρακολούθηση εξετάσεων αίματος Κατά τους 12 πρώτους μήνες της χορήγησης γεμφιβροζίλης συνιστάται διεξαγωγή εξετάσεων αίματος σε ανά τακτά διαστήματα. Αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία, ηωσινοφιλία και υποπλασία του μυελού των οστών έχουν σπανίως αναφερθεί (βλέπε παράγραφο 4.8). Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε επίσης παραγράφους 4.3 και 4.5) Συγχορήγηση με υποστρώματα των CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 και OATP1B1 Το προφίλ των αλληλεπιδράσεων της γεμφιβροζίλης είναι σύνθετο, με αποτέλεσμα την αυξημένη έκθεση πολλών φαρμακευτικών προϊόντων όταν αυτά συγχορηγηθούν με γεμφιβροζίλη. Η γεμφιβροζίλη αναστέλλει ισχυρά τα ένζυμα CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 και UDP γλυκουρονυλτρανσφεράση (UGTA1 και UGTA3) και επίσης αναστέλλει το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) (βλέπε παράγραφο 4.5). Επιπλέον, η γεμφιβροζίλη μεταβολίζεται σε 1-O-β- γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης που επίσης αναστέλλει τα CYP2C8 και OATP1B1. Συγχορήγηση με υπογλυκαιμικούς παράγοντες Υπάρχουν αναφορές υπογλυκαιμικών αντιδράσεων μετά από συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και υπογλυκαιμικών παραγόντων (από του στόματος παράγοντες και ινσουλίνη). Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων της γλυκόζης. Συγχορήγηση με αντιπηκτικά Η γεμφιβροζίλη μπορεί να ενισχύσει τις δράσεις ανταγωνιστών βιταμίνης Κ αντιπηκτικών τύπου κουμαρίνης, όπως βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη, ή φαινπροκουμόνη. Η ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης με αυτά τα αντιπηκτικά καθιστά αναγκαία την προσεκτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης (INR - διεθνές ομαλοποιημένο κλάσμα). Συνιστάται προσοχή όταν τα αντιπηκτικά τύπου κουμαρίνης, ανταγωνιστών βιταμίνης Κ χορηγούνται σε συνδυασμό με γεμφιβροζίλη. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης του αντιπηκτικού για τη διατήρηση των επιθυμητών επιπέδων της προθρομβίνης (βλέπε παράγραφο 4.5).
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-LOPID
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Το προφίλ αλληλεπίδρασης της γεμφιβροζίλης είναι σύνθετο. In vivo μελέτες δείχνουν ότι η γεμφιβροζίλη και ο μεταβολίτης της, το 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης, είναι ισχυροί αναστολείς του CYP2C8 (ένα ένζυμο σημαντικό για το μεταβολισμό π.χ. της δαμπραφενίμπης, της ενζαλουταμίδης, της λοπεραμίδης, της μοντελουκάστης, της ρεπαγλινίδης, της ροσιγλιταζόνης, της πιογλιταζόνης, της ντασαμπουβίρης και της πακλιταξέλης). Η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και ρεπαγλινίδης ή ντασαμπουβίρης αντενδείκνυται (βλέπε Αντενδείξεις). Επιπλέον, ενδέχεται να απαιτείται μείωση της δόσης των φαρμάκων που μεταβολίζονται κυρίως από το ένζυμο CYP2C8 όταν ταυτόχρονα χρησιμοποιείται γεμφιβροζίλη. In vitro μελέτες έδειξαν ότι η γεμφιβροζίλη είναι ισχυρός αναστολέας του CYP2C9 (ένα ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό π.χ. βαρφαρίνης και γλιμεπιρίδης), αλλά επίσης και των CYP2C19, CYP1A2, OATP1B1 και UGTA1 και UGTA3 (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Το 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης αναστέλλει επίσης το OATP1B1.
Ρεπαγλινίδη
Σε υγιείς εθελοντές, η συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη αύξησε την AUC και τη Cmax της ρεπαγλινίδης κατά 8,1 και 2,4 φορές, αντίστοιχα. Στην ίδια μελέτη, η συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη και ιτρακοναζόλη αύξησε την AUC και τη Cmax της ρεπαγλινίδης κατά 19,4 και 2,8 φορές, αντίστοιχα. Επιπλέον, η συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη ή με γεμφιβροζίλη και ιτρακοναζόλη παρέτεινε τις υπογλυκαιμικές της επιδράσεις. Συνεπώς, η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και ρεπαγλινίδης αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας βαριάς μορφής και αντενδείκνυται (βλέπε Αντενδείξεις).
Ντασαμπουβίρη
Η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης με ντασαμπουβίρη αύξησε την AUC και τη Cmax της ντασαμπουβίρης (αναλογίες: 11,3 και 2,01, αντίστοιχα) λόγω αναστολής του CYP2C8. Αυξημένη έκθεση σε ντασαμπουβίρη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο παράτασης του QT, συνεπώς, η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης με ντασαμπουβίρη αντενδείκνυται (βλέπε Αντενδείξεις).
Ενζαλουταμίδη
Σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε μία μεμονωμένη δόση 160 mg ενζαλουταμίδης μετά από γεμφιβροζίλη 600 mg δύο φορές ημερησίως, η AUC της ενζαλουταμίδης συν του δραστικού μεταβολίτη της (N-δεσμεθυλ ενζαλουταμίδη) αυξήθηκε κατά 2,2 φορές και η αντίστοιχη Cmax μειώθηκε κατά 16%. Η αυξημένη έκθεση στην ενζαλουταμίδη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο σπασμών. Η ταυτόχρονη χορήγηση θεραπείας με γεμφιβροζίλη και ενζαλουταμίδη θα πρέπει να αποφεύγεται. Εάν η συγχορήγηση θεωρείται απαραίτητη, η δόση της ενζαλουταμίδης θα πρέπει να μειωθεί (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).
Ροσιγλιταζόνη
Ο συνδυασμός της γεμφιβροζίλης με τη ροσιγλιταζόνη πρέπει να γίνεται με προσοχή. Συγχορήγηση με ροσιγλιταζόνη είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 2,3 φορές της συστηματικής έκθεσης σε ροσιγλιταζόνη, πιθανά λόγω αναστολής του ισοενζύμου του CYP2C8 (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).
Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης
Η συγχορήγηση γεμφιβροζίλης και σιμβαστατίνης αντενδείκνυται (βλέπε Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις). Η συνδυασμένη χρήση γεμφιβροζίλης και μιας στατίνης πρέπει γενικά να αποφεύγεται (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις). Η χρήση των φιβράτων μόνων τους έχει συσχετισθεί περιστασιακά με μυοπάθεια. Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών, συσχετιζόμενων με το μυϊκό σύστημα, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, όταν οι φιβράτες συγχορηγούνται με στατίνες.
Έχει επίσης αναφερθεί ότι η γεμφιβροζίλη επιδρά στην φαρμακοκινητική της σιμβαστατίνης, λοβαστατίνης, πραβαστατίνης και ροσουβαστατίνης. Η γεμφιβροζίλη προκάλεσε περίπου τριπλάσια αύξηση της AUC του οξέος της σιμβαστατίνης, πιθανά οφειλόμενη σε αναστολή της γλυκουρονοποίησης μέσω των UGTA1 και UGTA3 και τριπλάσια αύξηση της AUC της πραβαστατίνης, που μπορεί να οφείλεται στην παρεμπόδιση των πρωτεϊνών-μεταφορέων. Μια μελέτη έδειξε ότι η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ροσουβαστατίνης 80 mg σε υγιείς εθελοντές που ελάμβαναν γεμφιβροζίλη (600 mg δύο φορές ημερησίως) είχε ως αποτέλεσμα μια αύξηση της μέσης Cmax κατά 2,2 φορές και της μέσης AUC της ροσουβαστατίνης κατά 1,9 φορές.
Αντιπηκτικά
Η γεμφιβροζίλη μπορεί να ενισχύσει την επίδραση των ανταγωνιστών βιταμίνης Κ αντιπηκτικών τύπου κουμαρίνης, όπως βαρφαρίνη, ασενοκουμαρόλη, ή φαινπροκουμόνη. Η ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης με αυτά τα αντιπηκτικά καθιστά αναγκαία την προσεκτική παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης (INR) (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις).
Βεξαροτένη
Συγχορήγηση της γεμφιβροζίλης με βεξαροτένη δεν συνιστάται. Μια πληθυσμιακή ανάλυση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα της βεξαροτένης σε ασθενείς με δερματικό Τ-λέμφωμα (CTCL) έδειξε ότι η συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη οδήγησε σε ουσιαστικές αυξήσεις των συγκεντρώσεων της βεξαροτένης στο πλάσμα.
Χολικά οξέα -ρητίνες δέσμευσης
Μπορεί να προκληθεί μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα της γεμφιβροζίλης όταν χορηγείται ταυτόχρονα με φάρμακα του τύπου κοκκίων ρητίνης όπως η colestipol. Συνιστάται η χορήγηση των φαρμάκων με διαφορά δύο ώρες ή περισσότερο.
Κολχικίνη
Ο κίνδυνος εμφάνισης μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης ενδέχεται να αυξηθεί με τη συγχορήγηση κολχικίνης και γεμφιβροζίλης. Ο κίνδυνος αυτός ενδέχεται να είναι αυξημένος στους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία. Συνιστάται κλινική και βιολογική παρακολούθηση, ιδιαίτερα κατά την έναρξη της θεραπείας συνδυασμού.
Η γεμφιβροζίλη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και μπορεί να υπάρξει ενδεχόμενη αλληλεπίδραση εκτόπισης με άλλα φάρμακα.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-LOPID
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι από το γαστρεντερικό και εμφανίζονται στο 7% περίπου των ασθενών. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν οδηγούν συνήθως σε διακοπή της θεραπείας.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανάλογα με τη συχνότητα σύμφωνα με τα ακόλουθα: Πολύ συχνές (≥1/10), Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών:
| Κατηγορία Οργανικού Συστήματος |
|---|
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος |
| Ψυχιατρικές διαταραχές |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος |
| Οφθαλμικές διαταραχές |
| Καρδιακές διαταραχές |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης |
| Παρακλινικές εξετάσεις |
| Ανεπιθύμητη ενέργεια | |
|---|---|
| Ανεπάρκεια μυελού των οστών, σοβαρή αναιμία, θρομβοπενία, λευκοπενία, ηωσινοφιλία | Σπάνιες |
| Κατάθλιψη, μειωμένη γενετήσια ορμή | Σπάνιες |
| Ίλιγγος, κεφαλαλγία | Συχνές |
| Περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία, ζάλη, υπνηλία | Σπάνιες |
| Όραση θαμπή | Σπάνιες |
| Κολπική μαρμαρυγή | Όχι συχνές |
| Οίδημα λάρυγγα | Σπάνιες |
| Δυσπεψία | Πολύ συχνές |
| Διάρροια, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός | Συχνές |
| Παγκρεατίτιδα, σκωληκοειδίτιδα | Σπάνιες |
| Ίκτερος χολοστατικός, ηπατίτιδα, χολολιθίαση, χολοκυστίτιδα, ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική | Σπάνιες |
| Έκζεμα, εξάνθημα | Συχνές |
| Αγγειοοίδημα, αποφολιδωτική δερματίτιδα, κνίδωση, δερματίτιδα, αλωπεκία, αντίδραση από φωτοευαισθησία, κνησμός | Σπάνιες |
| Ραβδομυόλυση, μυοπάθεια, μυοσίτιδα, μυϊκή αδυναμία, θυλακίτιδα, μυαλγία, αρθραλγία, άλγος άκρου | Σπάνιες |
| Στυτική δυσλειτουργία | Σπάνιες |
| Κόπωση | Συχνές |
| Αιμοσφαιρίνη μειωμένη, αιματοκρίτης μειωμένος, αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος, κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη | Σπάνιες |
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-LOPID
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση του Lopid σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες που έγιναν σε πειραματόζωα δεν είναι επαρκώς σαφείς ώστε να επιτρέπουν την εξαγωγή συμπερασμάτων για την κύηση και την εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλέπε παραγράφους Προκλινικά δεδομένα). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Το Lopid δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι απολύτως αναγκαίο.
Θηλασμός
Δεν υπάρχουν δεδομένα για την απέκκριση της γεμφιβροζίλης στο γάλα. Το Lopid δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά το θηλασμό.
Γονιμότητα
Μελέτες τοξικότητας επί της αναπαραγωγικής ικανότητας σε επίμυες κατέδειξαν αναστρέψιμες μειώσεις της γονιμότητας των αρσενικών επιμύων (βλ. παράγραφο Προκλινικά δεδομένα).
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-LOPID
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντας που ελαττώνει τα λιπίδια του ορού
Χημική υποομάδα: Φιβράτες
Κωδικός ATC: C10A B04
Η γεμφιβροζίλη είναι ένας ρυθμιστικός παράγοντας των λιπιδίων που ρυθμίζει τα λιπιδιακά κλάσματα.
Ο μηχανισμός δράσης της γεμφιβροζίλης δεν έχει σαφώς καθοριστεί. Στον άνθρωπο, η γεμφιβροζίλη διεγείρει την περιφερική λιπόλυση των λιποπρωτεϊνών που είναι πλούσιες σε τριγλυκερίδια όπως η VLDL και τα χυλομικρά (με διέγερση της LPL). Η γεμφιβροζίλη αναστέλλει επίσης τη σύνθεση της VLDL στο ήπαρ. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τα HDL και HDL υποκλάσματα καθώς επίσης και τις απολιποπρωτεΐνες Α-Ι και Α-ΙΙ.
Μελέτες σε πειραματόζωα υποδεικνύουν ότι η ανακύκλωση και απομάκρυνση της χοληστερόλης από το ήπαρ αυξάνεται με τη γεμφιβροζίλη.
Υπάρχουν ενδείξεις ότι θεραπεία με φιβράτες μπορεί να μειώσει τα συμβάματα στεφανιαίας νόσου αλλά δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες στην πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου.
Στην μελέτη «Helsinki Heart Study», η οποία ήταν μια μεγάλη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο (placebo), μελέτη με 4081 άνδρες, 40 έως 55 ετών, με πρωτοπαθή δυσλιπιδαιμία (με κυρίως αυξημένη μη-HDL χοληστερόλη +/- υπερτριγλυκεριδαιμία), αλλά χωρίς προηγούμενο ιστορικό στεφανιαίας νόσου, η γεμφιβροζίλη 600 mg δύο φορές ημερησίως, προκάλεσε μια σημαντική μείωση των ολικών τριγλυκεριδίων του πλάσματος, της ολικής και χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης και σημαντική αύξηση της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνικής χοληστερόλης. Η αθροιστική αναλογία των καρδιακών τελικών σημείων (θάνατος καρδιακής αιτιολογίας και μη- θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου) κατά τη διάρκεια 5ετούς παρακολούθησης ήταν 27,3/1.000 στην ομάδα της γεμφιβροζίλης (56 άτομα) και 41,4/1.000 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (84 άτομα) δείχνοντας μια σχετική μείωση κινδύνου της τάξεως του 34% (95% διάστημα εμπιστοσύνης, με εύρος 8,2 έως 52,6, p<0,02) και μια απόλυτη μείωση κινδύνου της τάξεως του 1,4% στην ομάδα της γεμφιβροζίλης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Υπήρξε μια μείωση κατά 37% του μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μια μείωση κατά 26% των θανάτων καρδιακής αιτιολογίας. Ο αριθμός των θανάτων κάθε αιτιολογίας δεν διέφερε (44 στην ομάδα της γεμφιβροζίλης και 43 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Διαβητικοί ασθενείς και ασθενείς με σοβαρές αποκλίσεις των λιπιδιακών κλασμάτων έδειξαν μια μείωση των τελικών σημείων της στεφανιαίας νόσου κατά 68% και 71% αντίστοιχα.
Η μελέτη VA-HIT ήταν μια διπλά τυφλή μελέτη σύγκρισης γεμφιβροζίλης (1200 mg ημερησίως) με εικονικό φάρμακο σε 2531 άνδρες με ιστορικό στεφανιαίας νόσου, επίπεδα HDL-C < 40 mg/dL (1,0 mmol/L), και φυσιολογικά επίπεδα LDL-C. Μετά από ένα χρόνο, το μέσο επίπεδο HDL-C ήταν 6% υψηλότερο και το μέσο επίπεδο τριγλυκεριδίων ήταν 31% χαμηλότερα στην ομάδα υπό θεραπεία με γεμφιβροζίλη συγκριτικά με την ομάδα υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θανάτου καρδιακής αιτιολογίας εκδηλώθηκε στο 17,3% των ασθενών υπό θεραπεία με γεμφιβροζίλη και στο 21,7% των ασθενών υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο (μείωση στο σχετικό κίνδυνο 22%, 95% CI, 7 έως 35%, p=0,006). Μεταξύ των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, οι ασθενείς υπό θεραπεία με γεμφιβροζίλη παρουσίασαν μείωση του σχετικού κινδύνου κατά 25% (95% CI-6-47%, p=0,10) για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, 24% (95% CI 11-36%, p< 0,001) για το συνδυασμένο καταληκτικό σημείο θανάτου από στεφανιαία νόσο, μη-θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή επιβεβαιωμένο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, 59% (95% CI 33-75%, p<0,001) για παροδικό ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, και 65% (95% CI 37-80%, p< 0,001) για καρωτιδική ενδαρτηρεκτομή.
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-LOPID
expand_more
Φαρμακοκινητική
Απορρόφηση
Η γεμφιβροζίλη απορροφάται καλά από το γαστρεντερικό σωλήνα μετά από του στόματος χορήγηση παρουσιάζοντας βιοδιαθεσιμότητα που προσεγγίζει το 100%. Καθώς η παρουσία τροφής αλλάζει ελάχιστα τη βιοδιαθεσιμότητα η γεμφιβροζίλη πρέπει να λαμβάνεται 30 λεπτά πριν από ένα γεύμα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εμφανίζονται σε 1 έως 2 ώρες. Μετά από χορήγηση 600 mg δύο φορές ημερησίως επιτυγχάνεται Cmax με εύρος 15 έως 25 mg/L.
Κατανομή
Ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 9 -13 L. Η σύνδεση της γεμφιβροζίλης και του κύριου μεταβολίτη της με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι τουλάχιστον 97%.
Βιομετασχηματισμός
Η γεμφιβροζίλη υφίσταται οξείδωση μιας μεθυλικής ομάδας του δακτυλίου της για να σχηματίσει διαδοχικά έναν υδρόξυμεθυλο- και καρβόξυλο- μεταβολίτη (ο κύριος μεταβολίτης). Αυτός ο μεταβολίτης έχει χαμηλή δραστικότητα συγκρινόμενος με τη μητρική ουσία, τη γεμφιβροζίλη, και χρόνο ημίσειας ζωής απομάκρυνσης περίπου 20 ωρών. Η γλυκουρονιδοποίηση σε 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης αποτελεί άλλη μια σημαντική οδό αποβολής της γεμφιβροζίλης για τον άνθρωπο.
Τα ένζυμα που εμπλέκονται στο μεταβολισμό της γεμφιβροζίλης δεν είναι γνωστά. Το προφίλ των αλληλεπιδράσεων της γεμφιβροζίλης και των μεταβολιτών της είναι σύνθετο (βλέπε Αντενδείξεις, Ειδικές προειδοποιήσεις και Αλληλεπιδράσεις). In vitro και in vivo μελέτες έδειξαν ότι η γεμφιβροζίλη αναστέλλει τα CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 και OATP1B1. Το 1-O-β-γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης αναστέλλει επίσης τα CYP2C8 και OATP1B1.
Αποβολή
Η γεμφιβροζίλη απομακρύνεται κυρίως μέσω του μεταβολισμού. Περίπου το 70% της χορηγούμενης δόσης σε ανθρώπους εκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως συνδυασμός της γεμφιβροζίλης και των μεταβολιτών της. Λιγότερο από 6% της δόσης εκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα. Το 6% της δόσης ανιχνεύεται στα κόπρανα. Η ολική κάθαρση της γεμφιβροζίλης έχει εύρος από 100 έως 160 ml/min, και ο χρόνος ημίσειας ζωής απομάκρυνσης έχει εύρος από 1,3 έως 1,5 ώρες.
Ακολουθεί γραμμική φαρμακοκινητική εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων.
Ειδικές ομάδες ασθενών
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.
Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για ασθενείς με ήπια, μέτρια και σοβαρή χωρίς-αιμοδιύληση νεφρική δυσλειτουργία. Τα περιορισμένα δεδομένα υποστηρίζουν τη χρήση δόσεων έως 1200 mg ημερησίως σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που δεν λαμβάνουν κάποιο άλλο υπολιπιδαιμικό φάρμακο.
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
DrugBank
Toxicity
expand_more
Toxicity
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η γεμφιβροζίλη τροποποιεί τον μεταβολισμό των λιπιδίων για τη θεραπεία ασθενών με υπερλιπιδαιμία.
- Ο χρόνος δράσης απαιτεί χορήγηση δύο φορές ημερησίως, καθώς ο μέσος χρόνος κατακράτησης της γεμφιβροζίλης είναι έως 9.6 ώρες σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.
- Η γεμφιβροζίλη έχει ευρύ θεραπευτικό δείκτη, καθώς μελέτες με διπλάσια της συνήθους δόσης δεν συσχετίστηκαν με σοβαρές παρενέργειες.
- Ασθενείς που λαμβάνουν γεμφιβροζίλη ενδέχεται να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης χολολιθίασης και χολοκυστίτιδας, όπως παρατηρήθηκε σε ασθενείς που λαμβάνουν [κλοφιβράτη].
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η γεμφιβροζίλη ενεργοποιεί τον υποδοχέα ενεργοποίησης πολλαπλασιαστών υπεροξεισωμάτων-α (PPARα), ο οποίος τροποποιεί τον μεταβολισμό των λιπιδίων. Αυτή η ενεργοποίηση οδηγεί σε αυξημένη HDL, apo AI, apo AII, λιποπρωτεϊνική λιπάση (LPL), αναστολή της σύνθεσης apo B, περιφερική λιπόλυση, μειωμένη απομάκρυνση ελεύθερων λιπαρών οξέων από το ήπαρ και αυξημένη κάθαρση της apoB.
- Η αυξημένη LPL μειώνει τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα.
- Η μειωμένη ηπατική απομάκρυνση των λιπαρών οξέων μειώνει την παραγωγή τριγλυκεριδίων.
- Οι επιδράσεις στη σύνθεση και την κάθαρση της apoB μειώνουν την παραγωγή VLDL, μειώνοντας επίσης τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα.
- Ο γλυκουρονιδικός μεταβολίτης της γεμφιβροζίλης είναι επίσης αναστολέας του CYP2C8.
Η παρούσα μελέτη υπογραμμίζει τη σημασία της PI3K στη διαμεσολάβηση της αντιφλεγμονώδους δράσης της γεμφιβροζίλης, ενός συνταγογραφούμενου φαρμάκου μείωσης των λιπιδίων για τον άνθρωπο, σε μικρογλοία ποντικών.
Η γεμφιβροζίλη ανέστειλε την επαγόμενη από LPS έκφραση της επαγόμενης συνθάσης του NO (iNOS) και των προφλεγμονωδών κυτοκινών σε μικρογλοιακά κύτταρα BV-2 ποντικών και σε πρωτογενή μικρογλοία. Υπερεκφράζοντας δομές τύπου άγριου τύπου και δόμησης-αρνητικού τύπου του υποδοχέα ενεργοποίησης πολλαπλασιαστών υπεροξεισωμάτων-άλφα (PPAR-άλφα) σε μικρογλοιακά κύτταρα και απομονώνοντας πρωτογενή μικρογλοία από ποντικούς PPAR-άλφα-/-, δείξαμε ότι η γεμφιβροζίλη αναστέλλει την ενεργοποίηση των μικρογλοίων ανεξάρτητα από το PPAR-άλφα. Ενδιαφέρον είναι ότι η γεμφιβροζίλη προκάλεσε την ενεργοποίηση της p85άλφα-συσχετιζόμενης PI3K (p110β αλλά όχι p110α) και η αναστολή αυτής της PI3K είτε με χημικούς αναστολείς είτε με αρνητικού τύπου δόμησης μεταλλάξεις ανέστειλε την ανασταλτική δράση της γεμφιβροζίλης. Αντιθέτως, η υπερέκφραση του συντακτικά ενεργού μεταλλάγματος του p110 ενίσχυσε την ανασταλτική δράση της γεμφιβροζίλης στην επαγόμενη από LPS έκφραση προφλεγμονωδών μορίων.
Παρομοίως, η γεμφιβροζίλη ανέστειλε την επαγόμενη από ινώδες αμυλοειδές βήτα (Aβ), πεπτίδιο πριόνων (PrP), dsRNA (poly IC), HIV-1 Tat και 1-μεθυλ-4-φαινυλπυριδίνιο (MPP+), αλλά όχι IFN-γ, μικρογλοιακή έκφραση iNOS. Η αναστολή της PI3K ανέστειλε επίσης την ανασταλτική δράση της γεμφιβροζίλης στην επαγόμενη από Aβ, PrP, poly IC, Tat και MPP+ μικρογλοιακή έκφραση iNOS.
Η εμπλοκή της ενεργοποίησης NF-κΒ σε επαγόμενη από LPS, Aβ, PrP, poly IC, Tat και MPP+, αλλά όχι IFN-γ, μικρογλοιακή έκφραση iNOS και η διέγερση της έκφρασης IκΒα και η αναστολή της ενεργοποίησης NF-κΒ από τη γεμφιβροζίλη μέσω της οδού PI3K υποδηλώνει ότι η γεμφιβροζίλη αναστέλλει την ενεργοποίηση του NF-κΒ και την έκφραση προφλεγμονωδών μορίων στα μικρογλοία μέσω μεσολαβούμενης από PI3K αύξησης της IκΒα.
… Μετά από 2-4 μήνες θεραπείας με γεμφιβροζίλη σε ασθενείς με υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου IIa, IIb, IV ή V, η HDL-απολιποπρωτεΐνη Α-Ι (HDL-apoA-I) μπορεί να παραμείνει αμετάβλητη ή να αυξηθεί και η HDL-απολιποπρωτεΐνη Α-ΙΙ (HDL-apoA-II) αυξάνεται. Σε αντίθεση με τη νιασίνη, η γεμφιβροζίλη δεν έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον καταβολισμό της HDL2. Η γεμφιβροζίλη έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τους ρυθμούς σύνθεσης της HDL-apoA-I και HDL-apoA-II σε ασθενείς με υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου V. Η υποκατηγορία HDL2 αυξάνεται σε μεγαλύτερο βαθμό από την υποκατηγορία HDL3 κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γεμφιβροζίλη. Οι χαμηλές συγκεντρώσεις HDL2 έχουν συσχετιστεί με αυξημένη στεφανιαία νόσο.
Η γεμφιβροζίλη αυξάνει την ικανότητα δέσμευσης χοληστερόλης του ορού (SRCBC), την ικανότητα του ορού να διαλύει επιπλέον χοληστερόλη, κατά περίπου 60%. Η SRCBC υπάρχει σε μια υποκατηγορία της HDL.31
Σε ασθενείς με υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου IIa, IIb ή IV, οι συγκεντρώσεις της απολιποπρωτεΐνης Β στον ορό συνήθως μειώνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γεμφιβροζίλη· οι μειώσεις της απολιποπρωτεΐνης Β ακολουθούν τις αλλαγές στη LDL-χοληστερόλη. Ωστόσο, σε άλλη μελέτη σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερτριγλυκεριδαιμία που σχετίζεται με στεφανιαία νόσο (CHD), η LDL-απολιποπρωτεΐνη Β αυξήθηκε σε λίγους ασθενείς. Σε ασθενείς με υπερλιποπρωτεϊναιμία τύπου V, έχει αναφερθεί αύξηση της συγκέντρωσης της απολιποπρωτεΐνης Β κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γεμφιβροζίλη.
Στους ανθρώπους, η γεμφιβροζίλη αναστέλλει τη λιπόλυση λίπους στον λιπώδη ιστό και μειώνει την πρόσληψη ελεύθερων λιπαρών οξέων από το πλάσμα από το ήπαρ (δηλαδή, ο ρυθμός μετατροπής των ελεύθερων λιπαρών οξέων μειώνεται), μειώνοντας έτσι την ηπατική παραγωγή τριγλυκεριδίων (ο ρυθμός μετατροπής των τριγλυκεριδίων μειώνεται).
Το φάρμακο αναφέρεται επίσης ότι αναστέλλει την παραγωγή και αυξάνει την κάθαρση της VLDL-απολιποπρωτεΐνης Β (VLDL-apoB), οδηγώντας σε μείωση της παραγωγής τριγλυκεριδίων VLDL, ενισχυμένη κάθαρση τριγλυκεριδίων VLDL και, στη συνέχεια, σε μείωση των συγκεντρώσεων τριγλυκεριδίων στον ορό.
Η αύξηση της συνολικής συγκέντρωσης LDL στον ορό που μπορεί να συμβεί με τη γεμφιβροζίλη μπορεί να οφείλεται σε μείωση του ρυθμού καταβολισμού της LDL, πιθανώς δευτερογενώς σε επίδραση του φαρμάκου στον ηπατικό μεταβολισμό της LDL ή/και σε αύξηση του ρυθμού καταβολισμού της VLDL-χοληστερόλης.
Στα ζώα, η γεμφιβροζίλη μειώνει την ενσωμάτωση λιπαρών οξέων μακράς αλυσίδας σε νεοσχηματισμένα τριγλυκερίδια και αναστέλλει τη βασική, τη διεγερμένη από νορεπινεφρίνη, την διεγερμένη από ισοπροτερενόλη και την διεγερμένη από κυκλικό μονοφωσφορικό αδενοσίνη (AMP) λιπόλυση του λιπώδους ιστού. Έχει προταθεί ότι αυτή η μείωση της λιπόλυσης του λιπώδους ιστού μπορεί να είναι ένας μηχανισμός για μειωμένες συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων στον ορό· ωστόσο, είναι απίθανο η αντιλιπιδαιμική δράση του φαρμάκου στους ανθρώπους να προκύπτει από αυτόν τον μηχανισμό δράσης.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η γεμφιβροζίλη απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα.
- Σε υγιείς εθελοντές, μια από του στόματος δόση 900mg γεμφιβροζίλης έχει Cmax 46±16µg/mL με Tmax 2.2±1.1h.
- Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η γεμφιβροζίλη έχει Cmax 13.8±11.1µg/mL με Tmax 2.3±1.0h.
- Σε ασθενείς με ηπατική νόσο, η γεμφιβροζίλη έχει Cmax 23.0±10.3µg/mL με Tmax 2.6±1.7h.
Περίπου το 70% μιας δόσης γεμφιβροζίλης αποβάλλεται στα ούρα. Η πλειονότητα μιας δόσης αποβάλλεται ως συζευγμένο γλυκουρονίδιο και <2% ως μη μεταβολιζόμενο φάρμακο. Το 6% μιας δόσης αποβάλλεται στα κόπρανα.
- Σε υγιείς εθελοντές, ανιχνεύθηκαν 0.02-0.15% μιας δόσης στα ούρα ως μη μεταβολιζόμενη γεμφιβροζίλη, με 7-14% να ανιχνεύεται ως συζευγμένες μεταβολίτες.
- Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ανιχνεύονται ίχνη μη μεταβολιζόμενης γεμφιβροζίλης στα ούρα, με 0.5-9.8% να ανιχνεύεται ως συζευγμένες μεταβολίτες.
- Σε ασθενείς με ηπατική νόσο, ανιχνεύθηκαν 0.1-0.2% μιας δόσης στα ούρα ως μη μεταβολιζόμενη γεμφιβροζίλη, με 25-50% να ανιχνεύεται ως συζευγμένες μεταβολίτες.
Ο όγκος κατανομής της γεμφιβροζίλης εκτιμάται σε 0.8 L/kg.
Η κάθαρση της γεμφιβροζίλης εκτιμάται σε 6.0 L/h.
Μελέτες σε πιθήκους υποδεικνύουν ότι η γεμφιβροζίλη διαπερνά τον πλακούντα.
Περίπου το 95% της γεμφιβροζίλης είναι συνδεδεμένο με πρωτεΐνες. In vitro σε συγκεντρώσεις 0.1-12 ug/mL, το 97% της γεμφιβροζίλης συνδέεται με 4% ανθρώπινη λευκωματίνη ορού· ο κύριος μεταβολίτης της γεμφιβροζίλης (μεταβολίτης III) δεν επηρεάζει την ικανότητα σύνδεσης της γεμφιβροζίλης.
Στα ζώα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στους ιστούς της γεμφιβροζίλης επιτεύχθηκαν 1 ώρα μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης, και οι υψηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν στο ήπαρ και τα νεφρά.
Η γεμφιβροζίλη απορροφάται ταχέως και πλήρως από τον ΓΕΣ. Η σχετική βιοδιαθεσιμότητα καψουλών γεμφιβροζίλης σε σύγκριση με ένα από του στόματος διάλυμα του φαρμάκου είναι 97%. Το φάρμακο υφίσταται εντεροηπατική κυκλοφορία. Οι συγκεντρώσεις γεμφιβροζίλης στο πλάμα παρουσιάζουν σημαντική διατομεταβλητότητα, αλλά τείνουν να αυξάνονται αναλογικά με την αύξηση της δόσης. Οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάμα δεν φαίνεται να συσχετίζονται με τη θεραπευτική απόκριση.
Μετά από εφάπαξ ή πολλαπλές από του στόματος δόσεις γεμφιβροζίλης, οι μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάμα παρατηρούνται εντός 1-2 ωρών.
Μετά από από του στόματος χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 800 mg σε υγιείς ενήλικες σε μια μελέτη, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις γεμφιβροζίλης στο πλάμα ήταν 33 ug/mL, 1-2 ώρες μετά την κατάποση.
Μετά από από του στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων του φαρμάκου (600 mg δύο φορές ημερησίως) σε υγιείς ενήλικες σε άλλη μελέτη, οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάμα ήταν 16-23 ug/mL περίπου 1-2 ώρες μετά τη δόση.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για τη Γεμφιβροζίλη (9 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η γεμφιβροζίλη είναι 99% συνδεδεμένη με πρωτεΐνες. Είναι 98.6% συνδεδεμένη με λευκωματίνη ορού, 0.8% συνδεδεμένη με ερυθροκύτταρα και 0.8% μη συνδεδεμένη. Υπάρχει αμελητέα σύνδεση με α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η γεμφιβροζίλη υφίσταται υδροξυλίωση στις θέσεις 5’-μεθυλίου και 4’ για να σχηματίσει τους μεταβολίτες M1 και M2 αντίστοιχα. Η γεμφιβροζίλη υφίσταται επίσης O-γλυκουρονιδίωση για να σχηματίσει το 1-βήτα γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης, έναν αναστολέα του CYP2C8. Αυτή η O-γλυκουρονιδίωση διαμεσολαβείται κυρίως από την UGT2B7, αλλά και από τις UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B17.
Η γεμφιβροζίλη βιομετασχηματίζεται εκτενώς μετά από από του στόματος χορήγηση. Μια κύρια οδός μεταβολισμού της γεμφιβροζίλης είναι μέσω γλυκουρονιδίωσης. Μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση 450 mg (6 mg/kg σωματικού βάρους εκτ.) γεμφιβροζίλης σε έξι άνδρες, το γλυκουρονίδιο της γεμφιβροζίλης αντιπροσώπευε περίπου το 50% των συνολικών ουρικών μεταβολιτών (32% της δόσης) που ανακτήθηκαν εντός 24 ωρών. Πολύ παρόμοια αποτελέσματα είχαν ληφθεί σε /άλλη/ μελέτη, στην οποία το 31% της δόσης ανακτήθηκε ως ουρικό γλυκουρονίδιο γεμφιβροζίλης σε 0-48 ώρες.
Μεταξύ των μεταβολιτών που προέκυψαν από μετασχηματισμό φάσης Ι, το 5-(5-καρβοξυ-2-μεθυλοφαινοξυ)-2,2-διμεθυλπεντανοϊκό οξύ (M3) ήταν ο κύριος μεταβολίτης που ανακτήθηκε. Μια συλλογή ούρων 24 ωρών περιείχε τόσο ελεύθερο όσο και συζευγμένο M3 σε περίπου 15% και 5% της συνολικής δόσης, αντίστοιχα, ενώ, σε /άλλη/ μελέτη, το ελεύθερο και συζευγμένο M3 αντιπροσώπευε περίπου 7% και 5% της ανακτηθείσας ραδιενέργειας, αντίστοιχα.
Άλλοι δευτερεύοντες μεταβολίτες που ταυτοποιήθηκαν ήταν το 5-υδροξυμεθυλ παράγωγο (M2, ένα ενδιάμεσο στην οδό προς το M3), ένα 4-υδροξυ παράγωγο (M1) και ένα 2-υδροξυμεθυλ παράγωγο (M4).
Συνολικά, η ουρική και κοπρανώδης απέκκριση ραδιενέργειας αντιστοιχούσε στο 66% και 6%, αντίστοιχα, της αποβολής της από του στόματος χορηγηθείσας γεμφιβροζίλης σε διάστημα πέντε ημερών.
Η ακριβής μεταβολική τύχη της γεμφιβροζίλης δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί, αλλά το φάρμακο φαίνεται να μεταβολίζεται στο ήπαρ σε 4 κύριους μεταβολίτες που παράγονται μέσω 3 μεταβολικών οδών.
Η γεμφιβροζίλη υφίσταται υδροξυλίωση μιας μεθυλομάδας του δακτυλίου για να σχηματίσει διαδοχικά ένα υδροξυμεθυλ και ένα καρβοξυλικό παράγωγο (μεταβολίτης ΙΙ), το οποίο οξειδώνεται ταχέως σε ένα καρβοξυλικό παράγωγο του βενζοϊκού οξέος (μεταβολίτης ΙΙΙ, 3-[(4-καρβοξυ-4-μεθυλοπεντυλ)οξυ]-4-μεθυλοβενζοϊκό οξύ), τον κύριο μεταβολίτη.
Το φάρμακο υφίσταται επίσης υδροξυλίωση του αρωματικού δακτυλίου για να παράγει ένα φαινολικό παράγωγο (μεταβολίτης Ι) το οποίο πιθανώς μεταβολίζεται περαιτέρω σε μια ένωση που είναι φαινολική αλλά δεν έχει άθικτη καρβοξυλική ομάδα (μεταβολίτης IV).
Ο μεταβολίτης Ι είναι φαρμακολογικά ενεργός.
Το φάρμακο και οι μεταβολίτες του υφίστανται επίσης συζεύξεις.
Οι ρόλοι της έλλειψης της πρωτεΐνης σχετιζόμενης με την ανθεκτικότητα σε πολλαπλά φάρμακα (Mrp) 2 και της αύξησης της Mrp3 αξιολογήθηκαν στον μεταβολισμό και τη διάθεση της γεμφιβροζίλης.
Τα αποτελέσματα από in vitro μελέτες σε μικροσώματα έδειξαν ότι η ηπατική εγγενής κάθαρση (CLint) για τον οξειδωτικό μεταβολισμό της γεμφιβροζίλης ήταν ελαφρώς υψηλότερη (1.5-πλάσια) σε αρσενικούς αρουραίους TR-), οι οποίοι παρουσιάζουν έλλειψη Mrp2, σε σύγκριση με αρουραίους άγριου τύπου Wistar, ενώ η CLint για τη γλυκουρονιδίωση ήταν παρόμοια και στα δύο στελέχη.
Η χολική απέκκριση της ενδοφλεβίως χορηγηθείσας [14C]γεμφιβροζίλης ήταν σημαντικά μειωμένη σε αρουραίους TR-) σε σύγκριση με αρουραίους Wistar (22 έναντι 93% της δόσης που απεκκρίθηκε ως ακετυλογλυκουρονίδια σε 72 ώρες).
Επιπλέον, ο βαθμός ουρικής απέκκρισης της ραδιενέργειας ήταν πολύ υψηλότερος σε TR- από ό,τι σε αρουραίους Wistar (78 έναντι 2.6% της δόσης).
Υπήρχαν πολύπλοκες χρονικά εξαρτώμενες αλλαγές στα συνολικά επίπεδα ραδιενέργειας και στα προφίλ των μεταβολιτών στο πλάσμα, στο ήπαρ και στα νεφρά, μερικές από τις οποίες φάνηκε να σχετίζονται με την αύξηση της Mrp3.
Συνολικά, αποδείχθηκε ότι οι αλλαγές στην έκφραση των μεταφορέων Mrp2 και Mrp3 επηρέασαν σημαντικά την απέκκριση, καθώς και τον δευτερογενή μεταβολισμό και τη διανομή της (14)C-γεμφιβροζίλης.
… Στο (14)C-Gemfibrozil χορηγήθηκε από του στόματος σε αρουραίους σε δόση 2000 mg/kg. Σε διάφορα χρονικά σημεία, η ραδιενέργεια στα ούρα αναλύθηκε με υγρή σπινθηρογραφία, χρωματογραφία υγρών, υγρή χρωματογραφία/φασματομετρία μάζας, αεριοχρωματογραφία/φασματοσκοπία μάζας και πυρηνικό μαγνητικό συντονισμό.
Ταυτοποιήθηκαν εννέα μεταβολίτες της γεμφιβροζίλης, μερικοί από τους οποίους δεν έχουν αναφερθεί προηγουμένως.
Αν και η πλειονότητα των μεταβολιτών ήταν γλυκουρονιδωμένοι, αναγνωρίστηκαν ορισμένοι μη γλυκουρονιδωμένοι μεταβολίτες στα ούρα, συμπεριλαμβανομένου ενός μεταβολίτη διόλης (και οι δύο μεθυλομάδες του δακτυλίου υδροξυλιωμένες), και το προϊόν της περαιτέρω μεταβολής του, το παράγωγο οξέος-αλκοόλης (υδροξυλιωμένη η μεθυλομάδα του δακτυλίου ορθο-θέσης, πλήρως οξειδωμένη η μεθυλομάδα της μετα-θέσης σε οξύ).
Η υδροξυλίωση του αρωματικού δακτυλίου ήταν επίσης μια κοινή οδός μεταβολισμού της γεμφιβροζίλης, οδηγώντας στην παραγωγή δύο φαινολικών μεταβολιτών, εκ των οποίων μόνο ένας ανιχνεύθηκε στα ούρα σε ελεύθερη ή μη συζευγμένη μορφή.
Επίσης ενδιαφέρον ήταν το εύρημα ότι παρήχθησαν τόσο ακετυλικοί όσο και αιθερικοί γλυκουρονίδες, συμπεριλαμβανομένων και των δύο γλυκουρονιδικών μορφών του ίδιου μεταβολίτη (π.χ., 1-O-GlcUA, 5’-COOH-gemfibrozil, και 5’-COO-GlcUA-gemfibrozil)· οι θέσεις και η λειτουργικότητα των γλυκουρονιδικών συζεύξεων προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας υδρόλυση βάσης ή επεξεργασία με γλυκουρονιδάση, σε συνδυασμό με LC/MS και πυρηνικό μαγνητικό συντονισμό.
Η γεμφιβροζίλη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν το (2S,3S,4S,5R)-6-[5-(2,5-διμεθυλοφαινοξυ)-2,2-διμεθυλοπεντανοϋλ]οξυ-3,4,5-τριυδροξυοξάνιο-2-καρβοξυλικό οξύ.
Ηπατικό. Η γεμφιβροζίλη υφίσταται κυρίως οξείδωση μιας μεθυλομάδας του δακτυλίου για να σχηματίσει διαδοχικά ένα υδροξυμεθυλ και ένα καρβοξυλικό μεταβολίτη.
Οδός Απέκκρισης: Περίπου το εβδομήντα τοις εκατό της χορηγούμενης ανθρώπινης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως γλυκουρονιδικό συζεύγμα, με λιγότερο από 2% να απεκκρίνεται ως μη μεταβολιζόμενη γεμφιβροζίλη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Η γεμφιβροζίλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάμα 1.5 ώρες. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 2.4 ώρες και σε ασθενείς με ηπατική νόσο ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 2.1 ώρες.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της γεμφιβροζίλης είναι περίπου 1.5 ώρες μετά από εφάπαξ δόση και 1.3-1.5 ώρες μετά από πολλαπλές δόσεις σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
Η διάθεση του λιποδιαλυτικού φαρμάκου γεμφιβροζίλης μελετήθηκε σε ασθενείς είτε με νεφρική (n = 8) είτε με ηπατική νόσο (n = 8) και συγκρίθηκε με αυτήν υγιών εθελοντών (n = 6). … Μετά από από του στόματος χορήγηση 900 mg γεμφιβροζίλης … ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του φαρμάκου ήταν 1.5 ώρες στους μάρτυρες, 2.4 ώρες σε νεφρική ανεπάρκεια και 2.1 ώρες σε ηπατική νόσο.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
- Ουσίες που μειώνουν τα επίπεδα ορισμένων ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΣΤΟ ΑΙΜΑ. Χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ.
- Φάρμακα και ενώσεις που αναστέλλουν ή ανταγωνίζονται τη βιοσύνθεση ή τις δράσεις του ΚΥΤΤΑΡΟΧΡΩΜΑΤΟΣ P-450 CYP2C8.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
FDA Φαρμακολογική Ταξινόμηση
Q8X02027X3
GEMFIBROZIL
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αγωνιστής Υποδοχέα Πολλαπλασιαστών Υπεροξεισωμάτων Άλφα
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αγωνιστές Υποδοχέα Πολλαπλασιαστών Υπεροξεισωμάτων Άλφα
Χημική Δομή [CS] - Τιμικά Οξέα
Η γεμφιβροζίλη είναι Αγωνιστής Υποδοχέα Πολλαπλασιαστών Υπεροξεισωμάτων Άλφα. Ο μηχανισμός δράσης της γεμφιβροζίλης είναι ως Αγωνιστής Υποδοχέα Πολλαπλασιαστών Υπεροξεισωμάτων Άλφα.
Q8X02027X3
GEMFIBROZIL
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αγωνιστής Υποδοχέα Πολλαπλασιαστών Υπεροξεισωμάτων Άλφα
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αγωνιστές Υποδοχέα Πολλαπλασιαστών Υπεροξεισωμάτων Άλφα
Χημική Δομή [CS] - PPAR Άλφα
Η γεμφιβροζίλη είναι Αγωνιστής Υποδοχέα Πολλαπλασιαστών Υπεροξεισωμάτων Άλφα. Ο μηχανισμός δράσης της γεμφιβροζίλης είναι ως Αγωνιστής Υποδοχέα Πολλαπλασιαστών Υπεροξεισωμάτων Άλφα.
GEMFIBROZIL
Αγωνιστές Υποδοχέα Πολλαπλασιαστών Υπεροξεισωμάτων Άλφα [MoA]· PPAR Άλφα [CS]· Τιμικά Οξέα [CS]· Αγωνιστής Υποδοχέα Πολλαπλασιαστών Υπεροξεισωμάτων Άλφα [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
MeSH Φαρμακολογική Ταξινόμηση
- Ουσίες που μειώνουν τα επίπεδα ορισμένων ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΣΤΟ ΑΙΜΑ. Χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΩΝ.
- Φάρμακα και ενώσεις που αναστέλλουν ή ανταγωνίζονται τη βιοσύνθεση ή τις δράσεις του ΚΥΤΤΑΡΟΧΡΩΜΑΤΟΣ P-450 CYP2C8.