Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ B01AC21 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TREPROSTINIL

Τρεπροστινίλη

Για χρήση ως συνεχιζόμενη υποδόρια έγχυση ή ενδοφλέβια έγχυση (για όσους δεν ανέχονται την υποδόρια έγχυση) για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης σε ασθενείς με συμπτώματα NYHA Class II-IV, με σκοπό τη μείωση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με την άσκηση.

Chemical structure of TREPROSTINIL

Εμπορικά Ονόματα

REMODULIN TREPROSTINIL/TILLOMED TRESUVI

Κλινική Σύνοψη

Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank

Curated
clinical_notes
DrugBank

Ενδείξεις

expand_more
Για χρήση ως συνεχιζόμενη υποδόρια έγχυση ή ενδοφλέβια έγχυση (για όσους δεν ανέχονται την υποδόρια έγχυση) για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης σε ασθενείς με συμπτώματα NYHA Class II-IV, με σκοπό τη μείωση των συμπτωμάτων που σχετίζονται με…
medication
SPC-REMODULIN

Δοσολογία

expand_more
Οδός:
Υποδόρια ή ενδοφλέβια έγχυση
Δόση έναρξης:
1.25 ng/kg/λεπτό
Τιτλοποίηση:
Ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να αυξάνεται υπό ιατρική επίβλεψη με βαθμιαία αύξηση κατά 1,25 ng/kg/λεπτό ανά εβδομάδα για τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες θεραπείας και, στη συνέχεια, σε βήματα των 2,5 ng/kg/λεπτό ανά εβδομάδα. Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται σε ατομική βάση και υπό ιατρική επίβλεψη.
  • Ενήλικες
    ΔόσηΈναρξη: 1,25 ng/kg/λεπτό
    Αν δεν είναι ανεκτό, μειώνεται σε 0,625 ng/kg/λεπτό. Ρυθμός έγχυσης αυξάνεται κατά 1,25 ng/kg/λεπτό ανά εβδομάδα για τις πρώτες 4 εβδομάδες, μετά κατά 2,5 ng/kg/λεπτό ανά εβδομάδα. Προσαρμογή σε ατομική βάση για επίτευξη δόσης συντήρησης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ερυθρίαση, κεφαλαλγία, υπόταση, ναυτία, έμετος, διάρροια) εξαρτώνται από τη δόση και μπορεί να απαιτήσουν μείωση του ρυθμού έγχυσης. Μέση δόση μετά από 12 μήνες: 26 ng/kg/λεπτό, μετά από 24 μήνες: 36 ng/kg/λεπτό, μετά από 48 μήνες: 42 ng/kg/λεπτό. Για παχύσαρκους ασθενείς, η δόση βασίζεται στο ιδανικό σωματικό βάρος.
  • Ηλικιωμένοι
    Η κάθαρση μπορεί να είναι μειωμένη κατά 20%. Συνιστάται προσοχή στην επιλογή δόσης, λαμβάνοντας υπόψη πιθανή μειωμένη ηπατική, νεφρική ή καρδιακή λειτουργία και συνυπάρχουσες παθήσεις ή φαρμακευτική αγωγή.
  • Παιδιά και έφηβοι
    Ελάχιστα στοιχεία. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δεν έχουν προσδιοριστεί.
  • Ασθενείς με ηπατική βλάβη
    ΔόσηΑρχική δόση: 0,625 ng/kg/λεπτό
    Η έκθεση στο πλάσμα αυξάνεται (260-510%), η κάθαρση μειώνεται (έως 80%) σε ήπια/μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή και προσεκτικές σταδιακές αυξήσεις δόσης.
  • Ασθενείς με νεφρική βλάβη
    Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή λόγω πιθανής αύξησης συστηματικής έκθεσης, καθώς η απέκκριση είναι κυρίως μέσω των ούρων.
block
SPC-REMODULIN

Αντενδείξεις

expand_more
  • Γνωστή υπερευαισθησία στην τρεπροστινίλη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.
  • Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με φλεβοαποφρακτική νόσο.
  • Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια οφειλόμενη σε σοβαρή δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας.
  • Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Τάξη C κατά Child-Pugh).
  • Ενεργό γαστρεντερικό έλκος, ενδοκρανιακή αιμορραγία, κάκωση ή άλλη κατάσταση αιμορραγίας.
  • Συγγενής ή επίκτητη βαλβιδική βλάβη με κλινικά σημαντική δυσλειτουργία του μυοκαρδίου που δεν συνδέεται με πνευμονική υπέρταση.
  • Σοβαρή στεφανιαία καρδιακή νόσος ή ασταθής στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων έξι μηνών, μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια εφόσον δεν βρίσκεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση, σοβαρές αρρυθμίες, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (π.χ. παροδική ισχαιμική προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο) εντός των τελευταίων τριών μηνών.
warning
SPC-REMODULIN

Προειδοποιήσεις

expand_more
  • Συνεχής έγχυση
    Θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά εάν ο ασθενής είναι σε θέση να αποδεχτεί και να αναλάβει την ευθύνη της ύπαρξης ενός μόνιμου καθετήρα και μιας συσκευής έγχυσης, καθώς είναι πολύ πιθανό η συνεχής έγχυση να χρειαστεί να παραταθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα.
  • Συστηματική υπόταση
    Προσοχή
    Πληθυσμόςασθενείς με χαμηλή συστηματική αρτηριακή πίεση
    Η θεραπεία αυτή δεν συνιστάται για ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση μικρότερη από 85 mmHg.
  • Αλλαγή δόσης
    Συνιστάται να παρακολουθείται η συστηματική πίεση του αίματος και ο καρδιακός ρυθμός και να δίνονται οδηγίες για διακοπή της έγχυσης εφόσον παρατηρηθούν συμπτώματα υπότασης ή συστολική πίεση αίματος ίση ή μικρότερη από 85 mmHg.
  • Φαινόμενο αναπήδησης (rebound) της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης
    Η απότομη διακοπή ή η αιφνίδια σημαντική μείωση της δόσης του REMODULIN πιθανόν να προκαλέσουν φαινόμενο αναπήδησης (rebound) της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2).
  • Πνευμονικό οίδημα
    Εάν κάποιος ασθενής υποστεί πνευμονικό οίδημα ενόσω υποβάλλεται σε θεραπεία με REMODULIN, θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα συνοδού πνευμονικής φλεβοαποφρακτικής νόσου. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
  • Παχύσαρκοι ασθενείς
    Πληθυσμόςασθενείς (με δείκτη μάζας σώματος [BMI] υψηλότερο από 30 kg/m )
    Η κάθαρση της τρεπροστινίλης πραγματοποιείται με πιο αργό ρυθμό.
  • Αποτελεσματικότητα σε σοβαρή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
    Πληθυσμόςασθενείς με πιο σοβαρή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (λειτουργική τάξη IV κατά NYHA)
    Τα οφέλη της θεραπείας με υποδόρια χορήγηση REMODULIN δεν έχουν διαπιστωθεί.
  • Λόγος αποτελεσματικότητας/ασφάλειας
    Ο λόγος αποτελεσματικότητας/ασφάλειας του REMODULIN δεν έχει μελετηθεί στην πνευμονική αρτηριακή υπέρταση που συνοδεύεται από καρδιακή αριστεροδεξιά διαφυγή, πυλαία υπέρταση ή λοίμωξη από τον ιό HIV.
  • Μειωμένη ηπατική και νεφρική λειτουργία
    Η δόση για ασθενείς με μειωμένη ηπατική και νεφρική λειτουργία θα πρέπει να καθορίζεται με προσοχή (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2).
  • Νεφρική βλάβη
    Καθώς η τρεπροστινίλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των ούρων, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με νεφρική βλάβη προκειμένου να αποφευχθούν οι επιβλαβείς συνέπειες που σχετίζονται με πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2).
  • Κίνδυνος αιμορραγίας
    Συνιστάται επίσης προσοχή σε περιπτώσεις όπου η τρεπροστινίλη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας μέσω της αναστολής της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων.
  • Περιεκτικότητα σε νάτριο
    Ένα φιαλίδιο REMODULIN 1 mg/ml των 20 ml περιέχει 54,2 mg νατρίου. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τους ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο.
  • Αλληλεπίδραση με αναστολείς CYP2C8
    Η συγχορήγηση ενός αναστολέα του ενζύμου 2C8 του κυτοχρώματος P450 (CYP) (όπως η γεμφιβροζίλη) μπορεί να αυξήσει την έκθεση (τόσο το Cmax όσο και το AUC) στην τρεπροστινίλη. Η αυξημένη έκθεση ενδέχεται να αυξήσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χορήγηση της τρεπροστινίλης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της τρεπροστινίλης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.5).
  • Αλληλεπίδραση με επαγωγείς CYP2C8
    H συγχορήγηση ενός επαγωγέα ενζύμου του CYP2C8 (όπως η ριφαμπικίνη) μπορεί να μειώσει την έκθεση στην τρεπροστινίλη. Η μειωμένη έκθεση ενδέχεται να μειώσει την κλινική αποτελεσματικότητα. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της τρεπροστινίλης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.5).
  • Ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στο Σύστημα ενδοφλέβιας χορήγησης φαρμάκου
    Έχουν αναφερθεί αιματογενείς λοιμώξεις που σχετίζονται με τον κεντρικό φλεβικό καθετήρα και σήψη σε ασθενείς που λαμβάνουν REMODULIN μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης. Οι παρακάτω κίνδυνοι αποδίδονται στο σύστημα χορήγησης του φαρμάκου. Σε μια αναδρομική έρευνα του Κέντρου Ελέγχου Νοσημάτων σε επτά κέντρα στις Ηνωμένες Πολιτείες στα οποία χρησιμοποιούνταν το REMODULIN με ενδοφλέβια χορήγηση για τη θεραπεία της ΠΑΥ βρέθηκε ρυθμός επίπτωσης αιματογενών λοιμώξεων σχετιζόμενων με καθετήρες που ανέρχεται σε 1,10 συμβάματα ανά 1000 ημέρες καθετηριασμού. Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν το εύρος των πιθανών Gram αρνητικών και Gram θετικών οργανισμών που ενδέχεται να μολύνουν ασθενείς με μακροχρόνια χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων, συνεπώς, η προτιμώμενη μέθοδος χορήγησης του μη αραιωμένου REMODULIN είναι η συνεχής υποδόρια έγχυση. Η κλινική ομάδα που είναι υπεύθυνη για τη θεραπεία πρέπει να διασφαλίζει ότι ο ασθενής έχει εκπαιδευτεί πλήρως και είναι ικανός/ή να χρησιμοποιεί την επιλεγμένη συσκευή έγχυσης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2).
swap_horiz
SPC-REMODULIN

Αλληλεπιδράσεις

expand_more
  • Διουρητικά, αντιυπερτασικοί παράγοντες ή άλλα αγγειοδιασταλτικά
    Προσοχή
    Αυξάνουν τον κίνδυνο συστηματικής υπότασης.
  • Αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, ΜΣΑΦ, δότες μονοξειδίου του αζώτου, αντιπηκτικά
    Προσοχή
    Αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας.
    ΣύστασηΟι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων αναστολέων αιμοπεταλίων με αντιπηκτικά.
  • Φουροσεμίδη
    Παρακολούθηση
    Πιθανή ελαφρά μείωση της κάθαρσης της τρεπροστινίλης.
  • Αναστολείς CYP2C8 (π.χ. γεπιπροζόλη, τριμεθοπρίμη, δεφερασιρόξη)
    Προσοχή
    Διπλασιασμός της έκθεσης στην τρεπροστινίλη (όταν χορηγείται από το στόμα). Ασφάλεια/αποτελεσματικότητα παρεντερικής χορήγησης δεν έχει προσδιοριστεί.
    ΣύστασηΕξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της τρεπροστινίλης εάν προστίθενται ή αφαιρούνται.
  • Επαγωγείς CYP2C8 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, St. John's wort)
    Προσοχή
    Μείωση της έκθεσης στην τρεπροστινίλη (~20% με ριφαμπικίνη).
    ΣύστασηΕξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της τρεπροστινίλης εάν προστίθενται ή αφαιρούνται.
  • Βοζεντάνη
    Παρακολούθηση
    Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις.
  • Σιλδεναφίλη
    Παρακολούθηση
    Δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις.
sick
SPC-REMODULIN

Ανεπιθύμητες ενέργειες

expand_more
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
  • Κεφαλαλγία
  • Ζάλη
Αγγειακές διαταραχές
  • Αγγειοδιαστολή, εξάψεις
  • Υπόταση
  • Περιστατικά αιμορραγίας
  • Θρομβοφλεβίτιδα
Διαταραχές του γαστρεντερικού
  • Διάρροια, ναυτία
  • Έμετος
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Εξάνθημα
  • Κνίδωση
  • Γενικευμένα εξανθήματα (κηλιδώδους ή βλατιδώδους μορφής)
Μυοσκελετικά προβλήματα και διαταραχές συνδετικού ιστού και οστών
  • Πόνος στη γνάθο
  • Μυαλγία αρθραλγία
  • Πόνος στα οστά
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
  • Άλγος στο σημείο της έγχυσης, αντίδραση στο σημείο της έγχυσης, αιμορραγία ή αιμάτωμα.
  • Οίδημα
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
  • Θρομβοκυτταροπενία
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
  • Αιματογενής λοίμωξη σχετιζόμενη με κεντρικό φλεβικό καθετήρα, σήψη, βακτηριαιμία
  • Λοίμωξη του σημείου έγχυσης, σχηματισμός αποστήματος στο σημείο της υποδόριας έγχυσης
  • Κυτταρίτιδα
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Κεφαλαλγία
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Πολύ συχνές
  • Ζάλη
    Διαταραχές του νευρικού συστήματος
    Συχνές
  • Αγγειοδιαστολή, εξάψεις
    Αγγειακές διαταραχές
    Πολύ συχνές
  • Υπόταση
    Αγγειακές διαταραχές
    Συχνές
  • Περιστατικά αιμορραγίας
    Αγγειακές διαταραχές
    Συχνές
  • Θρομβοφλεβίτιδα
    Αγγειακές διαταραχές
    Μη γνωστές
  • Διάρροια, ναυτία
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Πολύ συχνές
  • Έμετος
    Διαταραχές του γαστρεντερικού
    Συχνές
  • Εξάνθημα
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Πολύ συχνές
  • Κνίδωση
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Συχνές
  • Γενικευμένα εξανθήματα (κηλιδώδους ή βλατιδώδους μορφής)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Μη γνωστές
  • Πόνος στη γνάθο
    Μυοσκελετικά προβλήματα και διαταραχές συνδετικού ιστού και οστών
    Πολύ συχνές
  • Μυαλγία αρθραλγία
    Μυοσκελετικά προβλήματα και διαταραχές συνδετικού ιστού και οστών
    Συχνές
  • Πόνος στα οστά
    Μυοσκελετικά προβλήματα και διαταραχές συνδετικού ιστού και οστών
    Μη γνωστές
  • Άλγος στο σημείο της έγχυσης, αντίδραση στο σημείο της έγχυσης, αιμορραγία ή αιμάτωμα.
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Πολύ συχνές
  • Οίδημα
    Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
    Συχνές
  • Θρομβοκυτταροπενία
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    Μη γνωστές
  • Αιματογενής λοίμωξη σχετιζόμενη με κεντρικό φλεβικό καθετήρα, σήψη, βακτηριαιμία
    Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
    Μη γνωστές
  • Λοίμωξη του σημείου έγχυσης, σχηματισμός αποστήματος στο σημείο της υποδόριας έγχυσης
    Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
    Μη γνωστές
  • Κυτταρίτιδα
    Λοιμώξεις και παρασιτώσεις
    Μη γνωστές
pregnant_woman
SPC-REMODULIN

Κύηση / γαλουχία

Επίπεδο κινδύνου: Άγνωστο expand_more
  • Κύηση
    Με προσοχή
    Το Remodulin θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνον εφόσον το δυνητικό όφελος για τη μητέρα δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.
  • Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης
    Με προσοχή
    Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με REMODULIN συνιστάται η χρήση αντισύλληψης.
  • Γαλουχία
    Αποφεύγεται
    Δεν είναι γνωστό εάν η τρεπροστινίλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Συνιστάται στις θηλάζουσες γυναίκες που λαμβάνουν REMODULIN να διακόψουν το θηλασμό.
neurology
DrugBank

Μηχανισμός δράσης

expand_more
Οι κύριες φαρμακολογικές δράσεις της τρεπροστινίλης είναι η άμεση αγγειοδιαστολή των πνευμονικών και συστηματικών αρτηριακών αγγειακών δικτύων και η αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Εκτός από τις άμεσες αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις της, η…
monitor_heart
SPC-REMODULIN

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ, ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ Κωδικός ATC: B01A C21 ### Μηχανισμός δράσης: Η τρεπροστινίλη είναι ένα ανάλογο της προστακυκλίνης. Ασκεί άμεση αγγειοδιασταλτική δράση στην πνευμονική και τη…

biotech
SPC-REMODULIN

Φαρμακοκινητική

expand_more
Στους ανθρώπους, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνεται συνήθως εντός 15 έως 18 ωρών από την έναρξη της υποδόριας ή ενδοφλέβιας έγχυσης της τρεπροστινίλης. Οι συγκεντρώσεις τρεπροστινίλης σε σταθερή κατάσταση στο πλάσμα είναι ανάλογες με…
hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more
Μεταβολισμός Η τρεπροστινίλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, κυρίως από το ένζυμο CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C9. Η τρεπροστινίλη δεν έχει ένα μεμονωμένο κύριο μεταβολίτη. Οι πέντε μεταβολίτες που ανιχνεύθηκαν στα ούρα (HU1 έως HU5)…
bloodtype
PubChem

Απέκκριση

expand_more
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από υποδόρια έγχυση, η τρεπροστινίλη απορροφάται πλήρως, με βιοδιαθεσιμότητα περίπου 100%, και φτάνει σε συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης σε περίπου 10 ώρες. Η φαρμακοκινητική της τρεπροστινίλης ακολουθεί ένα…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

medication

Δοσολογία

SPC-REMODULIN
expand_more

Το REMODULIN χορηγείται μέσω συνεχούς υποδόριας ή ενδοφλέβιας έγχυσης. Λόγω των κινδύνων που συσχετίζονται με τους μόνιμους κεντρικούς φλεβικούς καθετήρες χρόνιας χρήσης, που περιλαμβάνουν σοβαρές αιματογενείς λοιμώξεις, η υποδόρια έγχυση (μη αραιωμένη) είναι ο προτιμώμενος τρόπος χορήγησης και η συνεχής ενδοφλέβια έγχυση θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς που έχουν σταθεροποιηθεί με υποδόρια έγχυση της τρεπροστινίλης οι οποίοι έχουν αναπτύξει δυσανεξία στην υποδόρια οδό χορήγησης και όταν οι κίνδυνοι αυτοί θεωρούνται αποδεκτοί για αυτούς τους ασθενείς. Η θεραπεία θα πρέπει να εφαρμόζεται και να παρακολουθείται αποκλειστικά από κλινικούς ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης.

Σε ενήλικες:

Έναρξη θεραπείας σε ασθενείς για τους οποίους η θεραπεία με προστακυκλίνη είναι νέα: Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό στενή ιατρική επίβλεψη, σε ιατρικές εγκαταστάσεις που έχουν τη δυνατότητα παροχής εντατικής θεραπείας. Ο συνιστώμενος αρχικός ρυθμός έγχυσης είναι 1,25 ng/kg/λεπτό. Εάν αυτή η αρχική δόση δεν είναι καλώς ανεκτή, ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να μειωθεί σε 0,625 ng/kg/λεπτό. Ρύθμιση της δοσολογίας: Ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να αυξάνεται υπό ιατρική επίβλεψη με βαθμιαία αύξηση κατά 1,25 ng/kg/λεπτό ανά εβδομάδα για τις πρώτες τέσσερις εβδομάδες θεραπείας και, στη συνέχεια, σε βήματα των 2,5 ng/kg/λεπτό ανά εβδομάδα. Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται σε ατομική βάση και υπό ιατρική επίβλεψη, προκειμένου να επιτευχθεί μια δόση συντήρησης με την οποία τα συμπτώματα θα βελτιωθούν και η οποία θα είναι ανεκτή από τον ασθενή. Η αποτελεσματικότητα στο κύριο τμήμα των κλινικών δοκιμών, διάρκειας 12 εβδομάδων, μπόρεσε να διατηρηθεί μόνον εφόσον η δόση αυξανόταν 3-4 φορές το μήνα κατά μέσον όρο. Ο στόχος των συνεχών ρυθμίσεων της δόσης με την πάροδο του χρόνου είναι να προσδιοριστεί η δόση στην οποία τα συμπτώματα της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης παρουσιάζουν βελτίωση, ελαχιστοποιώντας συγχρόνως τις υπερβολικές φαρμακολογικές επιδράσεις του Remodulin. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως π.χ. ερυθρίαση, κεφαλαλγία, υπόταση, ναυτία, έμετος και διάρροια, εξαρτώνται συνήθως από τη χορηγούμενη δόση τρεπροστινίλης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να εξαφανιστούν καθώς προχωρά η θεραπεία, στην περίπτωση όμως που επιμένουν ή καταστούν αφόρητες για τον ασθενή, ο ρυθμός έγχυσης θα πρέπει να μειωθεί προκειμένου να ελαττωθεί η έντασή τους. Κατά τη διάρκεια των φάσεων παρακολούθησης των κλινικών δοκιμών, η μέση δόση που επιτεύχθηκε μετά από 12 μήνες ήταν 26 ng/kg/λεπτό, μετά από 24 μήνες ήταν 36 ng/kg/λεπτό και μετά από 48 μήνες ήταν 42 ng/kg/λεπτό. Για παχύσαρκους ασθενείς (οι οποίοι ζυγίζουν > 30% περισσότερο από το ιδανικό σωματικό βάρος), η αρχική δόση και οι περαιτέρω σταδιακές αυξήσεις της δόσης θα πρέπει να βασίζονται στο ιδανικό σωματικό βάρος. Η απότομη διακοπή ή η αιφνίδια σημαντική μείωση της δόσης του REMODULIN πιθανόν να προκαλέσουν φαινόμενο αναπήδησης (rebound) της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Κατά συνέπεια συνιστάται να αποφεύγεται η διακοπή της θεραπείας του REMODULIN και να πραγματοποιείται επανέναρξη της έγχυσης το συντομότερο δυνατόν μετά από απότομη τυχαία μείωση της δόσης ή διακοπή. Η βέλτιστη στρατηγική για επανέναρξη της έγχυσης του REMODULIN πρέπει να προσδιορίζεται κατά περίπτωση από εξειδικευμένο ιατρικό προσωπικό. Στις περισσότερες περιπτώσεις, μετά από διακοπή κάποιων ωρών, μπορεί να πραγματοποιηθεί επανέναρξη του REMODULIN χρησιμοποιώντας τον ίδιο ρυθμό δόσης. Σε περίπτωση διακοπής με μεγαλύτερη διάρκεια ενδέχεται να απαιτείται εκ νέου τιτλοποίηση της δόσης του REMODULIN.

Σε ηλικιωμένους:

Οι κλινικές μελέτες του Remodulin δεν περιλάμβαναν επαρκή αριθμό ασθενών ηλικίας άνω των 65 ετών, προκειμένου να προσδιοριστεί εάν αυτή η ομάδα ανταποκρίνεται διαφορετικά σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς. Σε μια πληθυσμιακή ανάλυση φαρμακοκινητικής, η κάθαρση της τρεπροστινίλης από το πλάσμα ήταν μειωμένη κατά 20%. Σε γενικές γραμμές, η επιλογή δόσης για κάποιον ηλικιωμένο ασθενή θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, δεδομένου ότι πολύ συχνά η ηπατική, η νεφρική ή η καρδιακή λειτουργία είναι μειωμένες, και να λαμβάνεται υπόψη τυχόν συνυπάρχουσα ασθένεια ή άλλη φαρμακευτική αγωγή.

Σε παιδιά και εφήβους:

Υπάρχουν ελάχιστα στοιχεία για ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Τα στοιχεία από τις διαθέσιμες κλινικές δοκιμές δεν επιτρέπουν να διαπιστωθεί κατά πόσο η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος για τους ενήλικες μπορεί να επεκταθεί και σε παιδιά ή εφήβους.

Πληθυσμοί υπό ιδιαίτερο κίνδυνο:

Ηπατική βλάβη: Η έκθεση της τρεπροστινίλης στο πλάσμα (εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα - χρόνου ή AUC) αυξάνεται κατά 260% έως 510% σε περιπτώσεις ήπιας έως μέτριας ηπατικής ανεπάρκειας, τάξης Α και Β αντίστοιχα κατά Child-Pugh. Η κάθαρση της τρεπροστινίλης είναι μειωμένη έως και 80% σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική βλάβη. Για το λόγο αυτό, κατά τη θεραπεία ασθενών με ηπατική βλάβη συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή, καθώς υπάρχει κίνδυνος αύξησης της συστηματικής έκθεσης η οποία πιθανόν να μειώσει την ανεκτικότητα και να οδηγήσει σε αύξηση των δοσοεξαρτώμενων ανεπιθύμητων ενεργειών. Η αρχική δόση Remodulin θα πρέπει να μειωθεί σε 0,625 ng/kg/λεπτό και οι σταδιακές αυξήσεις δόσης θα πρέπει να γίνονται με προσοχή. Νεφρική βλάβη: Καθώς δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική βλάβη, δεν υπάρχουν καθιερωμένες συστάσεις για τη θεραπεία ασθενών με νεφρική βλάβη. Καθώς η τρεπροστινίλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των ούρων, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με νεφρική βλάβη προκειμένου να αποφευχθούν οι επιβλαβείς συνέπειες που σχετίζονται με πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης.

Μέθοδος μετάβασης σε θεραπεία με ενδοφλέβια εποπροστενόλη:

Σε περίπτωση που απαιτείται μετάβαση σε θεραπεία με ενδοφλέβια εποπροστενόλη, η μεταβατική φάση θα πρέπει να διεξάγεται υπό στενή ιατρική επίβλεψη. Για σκοπούς καθοδήγησης, θα ήταν ίσως χρήσιμο να αναφερθεί το παρακάτω συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα μετάβασης: Οι εγχύσεις τρεπροστινίλης θα πρέπει αρχικά να μειωθούν σταδιακά κατά 2,5 ng/kg/λεπτό. Μετά από τουλάχιστον μία ώρα χορήγησης της νέας δόσης τρεπροστινίλης, μπορεί να αρχίσει η θεραπεία με εποπροστενόλη, με μέγιστη αρχική δόση 2 ng/kg/λεπτό. Η δόση της τρεπροστινίλης θα πρέπει κατόπιν να μειώνεται ανά διαδοχικά διαστήματα 2 ωρών τουλάχιστον και, ταυτόχρονα, να αυξάνεται σταδιακά η δόση της εποπροστενόλης, αφού η αρχική δόση διατηρηθεί για μία ώρα τουλάχιστον.

Μέθοδος χορήγησης:

Χορήγηση μέσω συνεχούς υποδόριας έγχυσης: Το REMODULIN χορηγείται μέσω συνεχούς υποδόριας έγχυσης διαμέσου ενός υποδόριου καθετήρα, με χρήση μιας φορητής αντλίας έγχυσης για περιπατητικούς ασθενείς. Προκειμένου να αποφευχθούν πιθανές διακοπές στη χορήγηση του φαρμάκου, ο ασθενής θα πρέπει να διαθέτει πρόσβαση σε μια εφεδρική αντλία έγχυσης και σετ υποδόριας έγχυσης, για την περίπτωση τυχαίας δυσλειτουργίας του εξοπλισμού χορήγησης. Η φορητή αντλία έγχυσης που θα χρησιμοποιηθεί για τη χορήγηση του μη αραιωμένο REMODULIN με υποδόρια έγχυση θα πρέπει:

  1. να είναι μικρή και ελαφριά
  2. να έχει τη δυνατότητα ρύθμισης των ρυθμών έγχυσης σε βήματα των 0,002 ml/ώρα περίπου
  3. να διαθέτει συναγερμούς απόφραξης, χαμηλής ισχύος μπαταρίας, σφάλματος προγραμματισμού και δυσλειτουργίας του κινητήρα
  4. να έχει ακρίβεια +/- 6% ως προς τον προγραμματισμένο ρυθμό χορήγησης
  5. να λειτουργεί μέσω θετικής πίεσης (συνεχούς ή παλμικής). Η δεξαμενή θα πρέπει να είναι κατασκευασμένη από πολυβινυλοχλωρίδιο, πολυπροπυλένιο ή γυαλί. Οι ασθενείς θα πρέπει να εκπαιδεύονται σχολαστικά στη χρήση και τον προγραμματισμό της αντλίας, καθώς και στη σύνδεση και τη φροντίδα της συσκευής ορού. Η έκπλυση της γραμμής έγχυσης ενόσω αυτή είναι συνδεδεμένη με τον ασθενή ενδέχεται να οδηγήσει σε ακούσια υπερδοσολογία. Οι ρυθμοί έγχυσης  (ml/ώρα) υπολογίζονται χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο:  (ml/ώρα) = D (ng/kg/λεπτό) x W (kg) x [0,00006/συγκέντρωση REMODULIN (mg/ml)] D = συνταγογραφημένη δόση σε ng/kg/λεπτό W = σωματικό βάρος του ασθενούς σε kg Το REMODULIN διατίθεται σε συγκεντρώσεις των 1, 2,5, 5 και 10 mg/ml. Για υποδόρια έγχυση, το REMODULIN χορηγείται χωρίς περαιτέρω αραίωση με υπολογιζόμενο ρυθμό υποδόριας έγχυσης (mL/ώρα) με βάση τη Δόση του ασθενούς (ng/kg/λεπτό), το Βάρος (χλγρ - kg), και την Περιεκτικότητα του Φιαλιδίου (mg/mL) του REMODULIN που χρησιμοποιείται. Κατά τη χρήση, μπορεί να χορηγηθεί ένα δοχείο (σύριγγα) αδιάλυτου REMODULIN για έως 72 ώρες σε 37C. Ο ρυθμός υποδόριας χορήγησης υπολογίζεται χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο: Ρυθμός υποδόριας χορήγησης (mL/ ώρα) = Δόση (ng/kg/λεπ) x Βάρος (kg) x 0,00006* / Περιεκτικότητα φιαλιδίου REMODULIN (mg/mL)
  • Παράγοντας μετατροπής 0, 00006 = 60 λεπ/ώρα x 0, 000001 mg/ng Παραδείγματα υπολογισμών για Υποδόρια Έγχυση έχουν ως εξής: Παράδειγμα 1: Για ένα άτομο 60 χλγρ στη συνιστώμενη αρχική δόση 1,25 ng/kg/λεπτό χρησιμοποιώντας 1 mg/mL Περιεκτικότητα Φιαλιδίου REMODULIN, ο ρυθμός έγχυσης υπολογίζεται ως εξής: Ρυθμός Υποδόριας Έγχυσης (mL/ώρα) = (1,25 ng/kg/λεπτό x 60 kg x 0,00006) / 1 mg/mL = 0,005 mL/ώρα Παράδειγμα 2: Για ένα άτομο 65 χλγρ στη δόση 40 ng/kg/λεπτό χρησιμοποιώντας 5 mg/mL Περιεκτικότητα Φιαλιδίου REMODULIN, ο ρυθμός έγχυσης υπολογίζεται ως εξής: Ρυθμός Υποδόριας Έγχυσης (mL/ώρα) = (40 ng/kg/λεπτό x 65 kg x 0,00006) / 5 mg/mL = 0,031 mL/ώρα Στον πίνακα 1 παρέχονται οδηγίες για τους ρυθμούς υποδόριας έγχυσης του REMODULIN του 1 mg/ml σε ασθενείς με διαφορετικά σωματικά βάρη, που αντιστοιχούν σε δόσεις έως και 42,5 ng/kg/λεπτό.

Χορήγηση μέσω συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης:

Το REMODULIN χορηγείται μέσω συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης διαμέσου ενός κεντρικού φλεβικού καθετήρα με χρήση μιας φορητής αντλίας έγχυσης για περιπατητικούς ασθενείς. Επίσης, μπορεί να χορηγηθεί προσωρινά μέσω ενός περιφερικού φλεβικού σωληνίσκου, που τοποθετείται κατά προτίμηση σε μια μεγάλη φλέβα. Η χρήση της περιφερικής έγχυσης για περισσότερες από λίγες ώρες μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θρομβοφλεβίτιδας (ανατρέξτε στην ενότητα 4.8). Προκειμένου να αποφευχθούν πιθανές διακοπές στη χορήγηση του φαρμάκου, ο ασθενής θα πρέπει να διαθέτει πρόσβαση σε μια εφεδρική αντλία έγχυσης και σετ έγχυσης, για την περίπτωση δυσλειτουργίας του εξοπλισμού χορήγησης. Γενικά, η φορητή αντλία έγχυσης που θα χρησιμοποιηθεί για την ενδοφλέβια χορήγηση του αραιωμένου REMODULIN θα πρέπει:

  1. να είναι μικρή και ελαφριά
  2. να έχει τη δυνατότητα ρύθμισης των ρυθμών έγχυσης σε βήματα των 0,05 mL/ώρα περίπου. Ο συνήθης ρυθμός ροής θα πρέπει να κυμαίνεται μεταξύ 0,4 mL και 2 mL ανά ώρα.
  3. να διαθέτει συναγερμούς απόφραξης/μη χορήγησης, χαμηλής ισχύος μπαταρίας, σφάλματος προγραμματισμού και δυσλειτουργίας του κινητήρα
  4. να έχει ακρίβεια ±6% ή μεγαλύτερη ως προς την ωριαία δόση
  5. να λειτουργεί μέσω θετικής πίεσης. Η δεξαμενή θα πρέπει να είναι κατασκευασμένη από πολυβινυλοχλωρίδιο, πολυπροπυλένιο ή γυαλί. Το REMODULIN θα πρέπει να αραιώνεται με Αποστειρωμένο νερό για έγχυση ή Έγχυση χλωριούχου νατρίου 0,9% (βάρος/όγκος) και να χορηγείται ενδοφλέβια με συνεχή έγχυση, μέσω ενός χειρουργικά τοποθετημένου μόνιμου κεντρικού φλεβικού καθετήρα ή προσωρινά μέσω ενός περιφερικού φλεβικού σωληνίσκου με χρήση αντλίας έγχυσης που είναι σχεδιασμένη για ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκου. Εάν χρησιμοποιείται κατάλληλη αντλία και δεξαμενή έγχυσης, θα πρέπει να επιλεγεί πρώτα ένας προκαθορισμένος ρυθμός ενδοφλέβιας έγχυσης ώστε να επιτρέπεται η επιθυμητή χρονική διάρκεια έγχυσης. Η μέγιστη διάρκεια χρήσης του αραιωμένου REMODULIN δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες (ανατρέξτε στην ενότητα 6.3). Οι συνήθεις δεξαμενές συστημάτων ενδοφλέβιας έγχυσης διαθέτουν όγκους 20, 50 ή 100 mL. Μετά τον προσδιορισμό του απαιτούμενου Ρυθμού ενδοφλέβιας έγχυσης (mL/ώρα) και της Δόσης (ng/kg/λεπτό) καθώς και του Βάρους (kg) του ασθενούς, μπορεί να υπολογιστεί η Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης του REMODULIN (mg/mL) χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο: Βήμα 1 Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης του REMODULIN (mg/mL) = [Δόση (ng/kg/λεπτό) x Βάρος (kg) x 0,00006] / Ρυθμός ενδοφλέβιας έγχυσης (mL/ώρα) Ο όγκος του REMODULIN που απαιτείται για να προκύψει η απαιτούμενη Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης του REMODULIN για το συγκεκριμένο μέγεθος δεξαμενής μπορεί να υπολογιστεί στη συνέχεια χρησιμοποιώντας τον παρακάτω τύπο: Βήμα 2 Ποσότητα του REMODULIN (mL) = [Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης του REMODULIN (mg/mL) x Συνολικός όγκος αραιωμένου διαλύματος REMODULIN στη δεξαμενή (mL)] / Περιεκτικότητα φιαλιδίου REMODULIN (mg/mL) Στη συνέχεια, ο όγκος του REMODULIN που έχει υπολογιστεί προστίθεται στη δεξαμενή μαζί με επαρκή όγκο αραιωτικού (Αποστειρωμένο νερό για έγχυση ή Έγχυση χλωριούχου νατρίου 0,9%) ώστε να επιτευχθεί ο επιθυμητός συνολικός όγκος στη δεξαμενή. Παραδείγματα υπολογισμού για Ενδοφλέβια έγχυση περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: Παράδειγμα 3: Για ένα άτομο που ζυγίζει 60 kg με δόση 5 ng/kg/λεπτό, με προκαθορισμένο ρυθμό ενδοφλέβιας έγχυσης 1 mL/ώρα και μια δεξαμενή 50 mL, η Συγκέντρωση αραιωμένου ενδοφλέβιου διαλύματος του REMODULIN θα πρέπει να υπολογιστεί ως εξής: Βήμα 1 Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης του REMODULIN (mg/mL) = (5 ng/kg/λεπτό x 60 kg x 0,00006) / 1 mL/ώρα = 0,018 mg/mL (18.000 ng/mL) Ο Όγκος του REMODULIN (χρησιμοποιώντας Περιεκτικότητα φιαλιδίου 1 mg/mL) που απαιτείται για συνολική Συγκέντρωση αραιωμένου REMODULIN 0,018 mg/mL και συνολικό όγκο 50 mL θα πρέπει να υπολογιστεί ως εξής: Βήμα 2 Ποσότητα του REMODULIN (mL) = (0,018 mg/mL x 50 mL) / 1 mg/mL = 0,9 mL Η Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης του REMODULIN για το άτομο του Παραδείγματος 3 θα πρέπει, συνεπώς, να παρασκευαστεί με την προσθήκη 0,9 mL του REMODULIN 1 mg/mL σε κατάλληλη δεξαμενή μαζί με επαρκή όγκο αραιωτικού ώστε να επιτευχθεί συνολικός όγκος 50 mL στη δεξαμενή. Σε αυτό το παράδειγμα, ο ρυθμός ροής της αντλίας θα πρέπει να ρυθμιστεί σε 1 mL/ώρα. Παράδειγμα 4: Για ένα άτομο που ζυγίζει 75 kg με δόση 30 ng/kg/λεπτό, με προκαθορισμένο ρυθμό ενδοφλέβιας έγχυσης 2 mL/ώρα και μια δεξαμενή 100 mL, η Συγκέντρωση αραιωμένου ενδοφλέβιου διαλύματος του REMODULIN θα πρέπει να υπολογιστεί ως εξής: Βήμα 1 Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης του REMODULIN (mg/mL) = (30 ng/kg/λεπτό x 75 kg x 0,00006) / 2 mL/ώρα = 0,0675 mg/mL (67.500 ng/mL) Ο Όγκος του REMODULIN (χρησιμοποιώντας Περιεκτικότητα φιαλιδίου 2,5 mg/mL) που απαιτείται για συνολική Συγκέντρωση αραιωμένου REMODULIN 0,0675 mg/mL και συνολικό όγκο 100 mL θα πρέπει να υπολογιστεί ως εξής: Βήμα 2 Ποσότητα του REMODULIN (mL) = (0,0675 mg/mL x 100 mL) / 2,5 mg/mL = 2,7 mL Η Συγκέντρωση αραιωμένης ενδοφλέβιας χορήγησης του REMODULIN για το άτομο του Παραδείγματος 4 θα πρέπει, συνεπώς, να παρασκευαστεί με την προσθήκη 2,7 mL του REMODULIN 2,5 mg/mL σε κατάλληλη δεξαμενή μαζί με επαρκή όγκο αραιωτικού ώστε να επιτευχθεί συνολικός όγκος 100 mL στη δεξαμενή. Για αυτό το παράδειγμα, ο ρυθμός ροής της αντλίας θα πρέπει να ρυθμιστεί σε 2 mL/ώρα. Στον Πίνακα 2 παρέχονται οδηγίες για το REMODULIN 1mg για τον όγκο (mL) του REMODULIN που πρέπει να αραιωθεί σε δεξαμενές 20 mL, 50 mL ή 100 mL (ρυθμοί έγχυσης 0,4, 1 ή 2 mL/ώρα, αντίστοιχα) για ασθενείς με διαφορετικό βάρος σώματος που αντιστοιχεί σε δόσεις μέχρι 42,5 ng/kg/λεπτό.

Εκπαίδευση για ασθενείς που λαμβάνουν συνεχή ενδοφλέβια έγχυση: Η κλινική ομάδα που είναι υπεύθυνη για τη θεραπεία πρέπει να διασφαλίζει ότι ο ασθενής έχει εκπαιδευτεί πλήρως και είναι ικανός/ή να χρησιμοποιεί την επιλεγμένη συσκευή έγχυσης. Το χρονικό διάστημα προσωπικής καθοδήγησης και εποπτείας θα πρέπει να συνεχίζεται μέχρι να κριθεί ότι ο ασθενής είναι ικανός να αλλάζει εγχύσεις, να μεταβάλλει τους ρυθμούς ροής / τις δόσεις σύμφωνα με τις οδηγίες και ότι μπορεί να αντιμετωπίζει τους συνήθεις συναγερμούς της συσκευής. Οι ασθενείς πρέπει να εκπαιδεύονται στην κατάλληλη ασηπτική τεχνική κατά την προετοιμασία της δεξαμενής έγχυσης του REMODULIN και την πλήρωση της σωλήνωσης και της σύνδεσης για τη χορήγηση της έγχυσης. Θα πρέπει να παρέχονται στον ασθενή γραπτές οδηγίες από τον κατασκευαστή της αντλίας ή ειδικά προσαρμοσμένες συμβουλές από τον συνταγογραφούντα ιατρό. Αυτές οι οδηγίες θα πρέπει να περιλαμβάνουν τις απαιτούμενες ενέργειες της κανονικής χορήγησης φαρμάκου, συμβουλές σχετικά με τη διαχείριση απόφραξης ή άλλων συναγερμών της αντλίας και λεπτομέρειες σχετικά με τα άτομα επικοινωνίας σε περίπτωση έκτακτης ανάγκης.

Ελαχιστοποίηση του κινδύνου αιματογενών λοιμώξεων που σχετίζονται με τον καθετήρα: Πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στα ακόλουθα στοιχεία προκειμένου να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος αιματογενών λοιμώξεων που σχετίζονται με τον καθετήρα σε ασθενείς που λαμβάνουν REMODULIN μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.4). Αυτές οι συμβουλές συμμορφώνονται με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες βέλτιστης πρακτικής για την πρόληψη αιματογενών λοιμώξεων που σχετίζονται με τον καθετήρα και περιλαμβάνουν: Γενικές αρχές:

  • χρήση υποδερμικού κεντρικού φλεβικού καθετήρα (ΚΦΚ) με cuff με ελάχιστο αριθμό θυρών.
  • εισαγωγή του ΚΦΚ χρησιμοποιώντας τεχνικές στείρου φράγματος.
  • χρήση κατάλληλης υγιεινής χεριών και ασηπτικών τεχνικών κατά την εισαγωγή, αντικατάσταση, πρόσβαση, επισκευή του καθετήρα ή κατά την εξέταση ή/και επίδεση της τοποθεσίας εισαγωγής του καθετήρα.
  • θα πρέπει να χρησιμοποιείται αποστειρωμένη γάζα (η οποία πρέπει να αντικαθίσταται κάθε δύο μέρες) ή αποστειρωμένος διάφανος ημι- διαπερατός επίδεσμος (ο οποίος πρέπει να αντικαθίσταται τουλάχιστον κάθε επτά ημέρες) για την κάλυψη της τοποθεσίας εισαγωγής του καθετήρα.
  • ο επίδεσμος θα πρέπει να αντικαθίσταται εάν υγρανθεί, χαλαρώσει ή λερώσει ή μετά από εξέταση της τοποθεσίας.
  • δεν θα πρέπει να εφαρμόζονται τοπικές αντιβιοτικές αλοιφές ή κρέμες επειδή μπορεί να προκαλέσουν μυκητιάσεις και βακτήρια ανθεκτικά στα αντιμικροβιακά. Διάρκεια χρήσης του αραιωμένου διαλύματος του REMODULIN:
  • η μέγιστη διάρκεια χρήσης του αραιωμένου προϊόντος δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τις 24 ώρες. Χρήση φίλτρου 0,2 μικρών εντός της γραμμής:
  • πρέπει να τοποθετείται ένα φίλτρο 0,2 μικρών μεταξύ της σωλήνωσης της έγχυσης και του κόμβου του καθετήρα και να αντικαθίσταται κάθε 24 ώρες κατά το χρόνο αλλαγής της δεξαμενής έγχυσης. Δύο επιπλέον συστάσεις που είναι δυνητικά σημαντικές για την πρόληψη των υδατομεταφερόμενων Gram αρνητικών αιματογενών λοιμώξεων σχετίζονται με τη διαχείριση του κόμβου του καθετήρα. μ Αυτές περιλαμβάνουν τις εξής: Χρήση συστήματος κλειστού κόμβου διαχωρισμένου διαφράγματος:
  • η χρήση συστήματος κλειστού κόμβου (κατά προτίμηση διαχωρισμένου διαφράγματος αντί για συσκευή μηχανικής βαλβίδας), διασφαλίζει ότι ο αυλός του καθετήρα σφραγίζεται κάθε φορά που αποσυνδέεται το σύστημα έγχυσης. Αυτό αποτρέπει τον κίνδυνο έκθεσης σε μικροβιακή μόλυνση.
  • η συσκευή κλειστού κόμβου διαχωρισμένου διαφράγματος θα πρέπει να αντικαθίσταται κάθε 7 ημέρες. Διασυνδέσεις με ασφάλεια luer του συστήματος έγχυσης: Ο κίνδυνος μόλυνσης από υδατομεταφερόμενους Gram αρνητικούς οργανισμούς είναι πιθανόν να είναι αυξημένος εάν η διασύνδεση ασφάλειας luer είναι υγρή κατά το χρόνο ανταλλαγής της γραμμής έγχυσης ή του κλειστού κόμβου. Κατά συνέπεια:
  • θα πρέπει να αποφεύγεται η κολύμβηση και η βύθιση του συστήματος έγχυσης στην τοποθεσία σύνδεσης με τον κόμβο καθετήρα.
  • κατά το χρόνο αντικατάστασης της συσκευής κλειστού κόμβου, δεν θα πρέπει να υπάρχει ορατό νερό στις σπείρες σύνδεσης της ασφάλειας luer.
  • η γραμμή έγχυσης θα πρέπει να αποσυνδέεται από τη συσκευή κλειστού κόμβου μόνο μία φορά κάθε 24 ώρες κατά το χρόνο αντικατάστασης.
block

Αντενδείξεις

SPC-REMODULIN
expand_more
  • Γνωστή υπερευαισθησία στην τρεπροστινίλη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα.
  • Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με φλεβοαποφρακτική νόσο.
  • Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια οφειλόμενη σε σοβαρή δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας.
  • Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (Τάξη C κατά Child-Pugh).
  • Ενεργό γαστρεντερικό έλκος, ενδοκρανιακή αιμορραγία, κάκωση ή άλλη κατάσταση αιμορραγίας.
  • Συγγενής ή επίκτητη βαλβιδική βλάβη με κλινικά σημαντική δυσλειτουργία του μυοκαρδίου που δεν συνδέεται με πνευμονική υπέρταση.
  • Σοβαρή στεφανιαία καρδιακή νόσος ή ασταθής στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων έξι μηνών, μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια εφόσον δεν βρίσκεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση, σοβαρές αρρυθμίες, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (π.χ. παροδική ισχαιμική προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο) εντός των τελευταίων τριών μηνών.
warning

Προειδοποιήσεις

SPC-REMODULIN
expand_more
Προτού αποφασιστεί η έναρξη θεραπείας με REMODULIN, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι είναι πολύ πιθανό η συνεχής έγχυση να χρειαστεί να παραταθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Κατά συνέπεια, θα πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά εάν ο ασθενής είναι σε θέση να αποδεχτεί και να αναλάβει την ευθύνη της ύπαρξης ενός μόνιμου καθετήρα και μιας συσκευής έγχυσης. Η τρεπροστινίλη είναι ένας ισχυρός πνευμονικός και συστηματικός αγγειοδιασταλτικός παράγοντας. Σε ασθενείς με χαμηλή συστηματική αρτηριακή πίεση, η θεραπεία με τρεπροστινίλη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο συστηματικής υπότασης. Η θεραπεία αυτή δεν συνιστάται για ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση μικρότερη από 85 mmHg. Κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε αλλαγής στη δόση, συνιστάται να παρακολουθείται η συστηματική πίεση του αίματος και ο καρδιακός ρυθμός και να δίνονται οδηγίες για διακοπή της έγχυσης εφόσον παρατηρηθούν συμπτώματα υπότασης ή συστολική πίεση αίματος ίση ή μικρότερη από 85 mmHg. Η απότομη διακοπή ή η αιφνίδια σημαντική μείωση της δόσης του REMODULIN πιθανόν να προκαλέσουν φαινόμενο αναπήδησης (rebound) της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2). Εάν κάποιος ασθενής υποστεί πνευμονικό οίδημα ενόσω υποβάλλεται σε θεραπεία με REMODULIN, θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα συνοδού πνευμονικής φλεβοαποφρακτικής νόσου. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί. Η κάθαρση της τρεπροστινίλης σε παχύσαρκους ασθενείς (με δείκτη μάζας σώματος [BMI] υψηλότερο από 30 kg/m ) πραγματοποιείται με πιο αργό ρυθμό. Τα οφέλη της θεραπείας με υποδόρια χορήγηση REMODULIN σε ασθενείς με πιο σοβαρή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (λειτουργική τάξη IV κατά NYHA) δεν έχουν διαπιστωθεί. Ο λόγος αποτελεσματικότητας/ασφάλειας του REMODULIN δεν έχει μελετηθεί στην πνευμονική αρτηριακή υπέρταση που συνοδεύεται από καρδιακή αριστεροδεξιά διαφυγή, πυλαία υπέρταση ή λοίμωξη από τον ιό HIV. Η δόση για ασθενείς με μειωμένη ηπατική και νεφρική λειτουργία θα πρέπει να καθορίζεται με προσοχή (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2). Καθώς η τρεπροστινίλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως μέσω των ούρων, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη θεραπεία ασθενών με νεφρική βλάβη προκειμένου να αποφευχθούν οι επιβλαβείς συνέπειες που σχετίζονται με πιθανή αύξηση της συστηματικής έκθεσης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2). Συνιστάται επίσης προσοχή σε περιπτώσεις όπου η τρεπροστινίλη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας μέσω της αναστολής της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων. Ένα φιαλίδιο REMODULIN 1 mg/ml των 20 ml περιέχει 54,2 mg νατρίου. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τους ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με ελεγχόμενη περιεκτικότητα σε νάτριο. Η συγχορήγηση ενός αναστολέα του ενζύμου 2C8 του κυτοχρώματος P450 (CYP) (όπως η γεμφιβροζίλη) μπορεί να αυξήσει την έκθεση (τόσο το C max όσο και το AUC) στην τρεπροστινίλη. Η αυξημένη έκθεση ενδέχεται να αυξήσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη χορήγηση της τρεπροστινίλης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της τρεπροστινίλης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.5). H συγχορήγηση ενός επαγωγέα ενζύμου του CYP2C8 (όπως η ριφαμπικίνη) μπορεί να μειώσει την έκθεση στην τρεπροστινίλη. Η μειωμένη έκθεση ενδέχεται να μειώσει την κλινική αποτελεσματικότητα. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της τρεπροστινίλης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.5). Ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στο Σύστημα ενδοφλέβιας χορήγησης φαρμάκου: Έχουν αναφερθεί αιματογενείς λοιμώξεις που σχετίζονται με τον κεντρικό φλεβικό καθετήρα και σήψη σε ασθενείς που λαμβάνουν REMODULIN μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης. Οι παρακάτω κίνδυνοι αποδίδονται στο σύστημα χορήγησης του φαρμάκου. Σε μια αναδρομική έρευνα του Κέντρου Ελέγχου Νοσημάτων σε επτά κέντρα στις Ηνωμένες Πολιτείες στα οποία χρησιμοποιούνταν το REMODULIN με ενδοφλέβια χορήγηση για τη θεραπεία της ΠΑΥ βρέθηκε ρυθμός επίπτωσης αιματογενών λοιμώξεων σχετιζόμενων με καθετήρες που ανέρχεται σε 1,10 συμβάματα ανά 1000 ημέρες καθετηριασμού. Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν το εύρος των πιθανών Gram αρνητικών και Gram θετικών οργανισμών που ενδέχεται να μολύνουν ασθενείς με μακροχρόνια χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων, συνεπώς, η προτιμώμενη μέθοδος χορήγησης του μη αραιωμένου REMODULIN είναι η συνεχής υποδόρια έγχυση. Η κλινική ομάδα που είναι υπεύθυνη για τη θεραπεία πρέπει να διασφαλίζει ότι ο ασθενής έχει εκπαιδευτεί πλήρως και είναι ικανός/ή να χρησιμοποιεί την επιλεγμένη συσκευή έγχυσης (ανατρέξτε στην ενότητα 4.2).
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

SPC-REMODULIN
expand_more

Συνδυασμοί που θα πρέπει να εξετάζονται:

  • Διουρητικά, αντιυπερτασικοί παράγοντες ή άλλα αγγειοδιασταλτικά: Η παράλληλη χορήγηση του REMODULIN με διουρητικά, αντιυπερτασικούς παράγοντες ή άλλα αγγειοδιασταλτικά φάρμακα αυξάνει τον κίνδυνο συστηματικής υπότασης.
  • Αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, συμπεριλαμβανομένων των ΜΣΑΦ και αντιπηκτικά: Η τρεπροστινίλη πιθανόν να αναστείλει την αιμοπεταλιακή λειτουργία. Η ταυτόχρονη χορήγηση του REMODULIN με αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, συμπεριλαμβανομένων των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ), με δότες μονοξειδίου του αζώτου ή με αντιπηκτικά ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά θα πρέπει να βρίσκονται υπό συνεχή επίβλεψη, σύμφωνα με τις καθιερωμένες συστάσεις ιατρικής πρακτικής, κατά την παρακολούθηση τέτοιων θεραπευτικών αγωγών. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων αναστολέων των αιμοπεταλίων σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά. Η συνεχής υποδόρια έγχυση τρεπροστινίλης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοδυναμική ή στη φαρμακοκινητική μιας εφάπαξ δόσης (25 mg) βαρφαρίνης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τις δυνητικές αλληλεπιδράσεις που μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας εάν η τρεπροστινίλη συνταγογραφηθεί παράλληλα με δότες μονοξειδίου του αζώτου.
  • Φουροσεμίδη: Η κάθαρση της τρεπροστινίλης από το πλάσμα πιθανόν να είναι ελαφρώς μειωμένη σε ασθενείς υπό θεραπεία με φουροσεμίδη. Η αλληλεπίδραση αυτή οφείλεται πιθανότατα σε ορισμένες μεταβολικές αντιδράσεις που είναι κοινές για τις δύο ενώσεις (σύζευξη γλυκουρονικού οξέος στην καρβοξυλομάδα).
  • Επαγωγείς/αναστολείς ενζύμου 2C8 του κυτοχρώματος P450 (CYP): Σε μελέτες φαρμακοκινητικής σε ανθρώπους με χορήγηση από το στόμα, η συγχορήγηση της γεπιπροζόλης (αναστολέας CYP2C8) διπλασίασε την έκθεση (Cmax και AUC) στην τρεπροστινίλη. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Remodulin (παρεντερικά) δεν έχουν προσδιοριστεί. Εάν αναστολέας του CYP2C8 (π.χ. γεπιπροζόλη, τριμεθοπρίμη, δεφερασιρόξη) προστίθεται ή αφαιρείται, θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της τρεπροστινίλης. Σε μελέτες φαρμακοκινητικής, η συγχορήγηση της ριφαμπικίνης (επαγωγέας CYP2C8) μείωσε την έκθεση στην τρεπροστινίλη κατά ~20%. Δεν έχει προσδιοριστεί η ασφάλεια/αποτελεσματικότητα του Remodulin (παρεντερικά). Εάν η ριφαμπικίνη προστίθεται ή αφαιρείται, θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της τρεπροστινίλης. Επαγωγείς του CYP2C8 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, St. John’s wort) μπορεί να μειώσουν την έκθεση στην τρεπροστινίλη. Εάν προστίθενται ή αφαιρούνται, θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης της τρεπροστινίλης.
  • Βοζεντάνη: Σε μελέτη φαρμακοκινητικής, η χορήγηση βοζεντάνης (250 mg/ημέρα) και τρεπροστινίλης από του στόματος (2 mg) δεν έδειξε φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις.
  • Σιλδεναφίλη: Σε μελέτη φαρμακοκινητικής, η χορήγηση σιλδεναφίλης (60 mg/ημέρα) και τρεπροστινίλης από του στόματος (2 mg) δεν έδειξε φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

SPC-REMODULIN
expand_more

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρούνται σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες της τρεπροστινίλης και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά ταξινομούνται ανάλογα με τη συχνότητά τους χρησιμοποιώντας την ακόλουθη παραδοχή: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα:

Κατηγορία/οργανικό σύστημα
Διαταραχές του νευρικού συστήματος
Αγγειακές διαταραχές
Διαταραχές του γαστρεντερικού
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
Μυοσκελετικά προβλήματα και διαταραχές συνδετικού ιστού και οστών
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Περιγραφή ανεπιθύμητων ενεργειών:

Περιστατικά αιμορραγίας: Τα περιστατικά αιμορραγίας ήταν συχνά, όπως ήταν αναμενόμενο για αυτό τον πληθυσμό ασθενών ο οποίος περιλαμβάνει μεγάλο ποσοστό ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αντιπηκτικά. Λόγω της επίδρασής του στη συγκόλληση των αιμοπεταλίων, το Remodulin ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, όπως παρατηρήθηκε από την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης περιστατικών ρινορραγίας και γαστρεντερικής αιμορραγίας (συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερικής αιμορραγίας, της πρωκτικής αιμορραγίας, της αιμορραγίας των ούλων και της μέλαινας) σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Υπήρξαν επίσης αναφορές για περιστατικά αιμόπτυσης, αιματέμεσης και αιματουρίας, αλλά αυτά εμφανίστηκαν με την ίδια ή χαμηλότερη συχνότητα απ’ ό,τι στην ομάδα εικονικού φαρμάκου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών: Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω: Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http:// www. eof. gr Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Φαξ: + 357 22608649 Ιστότοπος: www. moh. gov. cy / phs

pregnant_woman

Κύηση / γαλουχία

SPC-REMODULIN
expand_more

Κύηση

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για τη χρήση της τρεπροστινίλης σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα δεν είναι επαρκείς όσον αφορά τις επιδράσεις στην κύηση (ανατρέξτε στην ενότητα 5.3). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός. Το Remodulin θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνον εφόσον το δυνητικό όφελος για τη μητέρα δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Γυναίκες με δυνατότητα τεκνοποίησης

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με REMODULIN συνιστάται η χρήση αντισύλληψης.

Γαλουχία

Δεν είναι γνωστό εάν η τρεπροστινίλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Συνιστάται στις θηλάζουσες γυναίκες που λαμβάνουν REMODULIN να διακόψουν το θηλασμό.

monitor_heart

Φαρμακοδυναμική

SPC-REMODULIN
expand_more

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ, ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ

Κωδικός ATC: B01A C21

Μηχανισμός δράσης:

Η τρεπροστινίλη είναι ένα ανάλογο της προστακυκλίνης. Ασκεί άμεση αγγειοδιασταλτική δράση στην πνευμονική και τη συστημική κυκλοφορία και αναστέλλει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων. Στα ζώα η αγγειοδιασταλτική δράση ελαττώνει το μεταφορτίο της δεξιάς και της αριστερής κοιλίας και αυξάνει την καρδιακή παροχή και τον όγκο παλμού. Η επίδραση της τρεπροστινίλης στην καρδιακή συχνότητα στα ζώα ποικίλλει ανάλογα με τη δόση. Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές επιδράσεις στην καρδιακή αγωγή.

Στοιχεία για την αποτελεσματικότητα σε ενήλικες με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση:

Πραγματοποιήθηκαν δύο τυχαιοποιημένες διπλές τυφλές κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ, REMODULIN με έλεγχο εικονικού φαρμάκου στις οποίες χορηγήθηκε το REMODULIN (τρεπροστινίλη) μέσω υποδόριας συνεχούς έγχυσης σε ασθενείς με σταθερή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Στις δύο αυτές δοκιμές συμμετείχαν συνολικά 469 ενήλικες: 270 ασθενείς έπασχαν από ιδιοπαθή ή κληρονομήσιμη πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ομάδα τρεπροστινίλης = 134 ασθενείς, ομάδα εικονικού φαρμάκου = 136 ασθενείς), 90 ασθενείς έπασχαν από πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (κυρίως σκληρόδερμα) (ομάδα τρεπροστινίλης = 41 ασθενείς, ομάδα εικονικού φαρμάκου = 49 ασθενείς) και 109 ασθενείς έπασχαν από πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με συγγενή καρδιοπάθεια με αριστεροδεξιά διαφυγή (τρεπροστινίλη = 58 ασθενείς, εικονικό φάρμακο = 51 ασθενείς). Κατά την έναρξη της θεραπείας η μέση απόσταση στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών ήταν 326 ± 5 μέτρα στην ομάδα που έλαβαν τρεπροστινίλη μέσω υποδόριας έγχυσης και 327 ± 6 μέτρα στην ομάδα που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Η δόση και των δύο συγκρινόμενων θεραπευτικών σχημάτων αυξήθηκε προοδευτικά κατά τη διάρκεια της μελέτης ανάλογα με τα συμπτώματα της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης και την κλινική ανοχή. Η μέση δόση που επιτεύχθηκε μετά από 12 εβδομάδες ήταν 9,3 ng/kg/λεπτό στην ομάδα τρεπροστινίλης και 19,1 ng/kg/λεπτό στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας, η μέση απόκλιση στη δοκιμασία βάδισης (μέτρα) σε σύγκριση με την αρχική τιμή υπολογίστηκε στο συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών: -2 ± 6,61 μέτρα στους ασθενείς που λάμβαναν τρεπροστινίλη και -21,8 ± 6,18 μέτρα στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τα αποτελέσματα αυτά αντιπροσωπεύουν μια μέση θεραπευτική δράση που υπολογίστηκε από την 12 εβδομημερη δοκιμασία βάδισης, ίση με 19,7 μέτρα (p = 0,0064) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο για το συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών. Η μέση μεταβολή σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές των αιμοδυναμικών παραμέτρων (μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση (PAPm), της δεξιάς κολπικής πίεσης (RAP), της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης (PVR), του καρδιακού δείκτη (CI) και του φλεβικού κορεσμού οξυγόνου (SvO2)) έδειξαν ότι το REMODULIN είναι ανώτερο από το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων της πνευμονικής υπέρτασης (λιποθυμία, ζάλη, θωρακικό άλγος, κόπωση και δύσπνοια) ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,0001). Επιπλέον, η βαθμολογία δύσπνοιας κόπωσης και η βαθμολογία δύσπνοιας στην κλίμακα Borg βελτιώθηκαν σε ασθενείς που ακολουθούσαν θεραπεία με REMODULIN μετά από 12 εβδομάδες (p<0,0001). Η ανάλυση ενός συνδυασμένου κριτηρίου το οποίο συσχετίζει τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης (δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, κατά τουλάχιστον 10% σε σύγκριση με την αρχική τιμή μετά από 12 εβδομάδες), τη βελτίωση κατά τουλάχιστον μία τάξη κατά NYHA (σε σύγκριση με την αρχική τιμή μετά από 12 εβδομάδες) και την απουσία επιδείνωσης της πνευμονικής υπέρτασης σε συνδυασμό με τη μη αναφορά θανάτου μέχρι τη 12η εβδομάδα για το συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών έδειξε ότι το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στην τρεπροστινίλη ήταν 15,9% (37/233), ενώ η απόκριση των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου ήταν 3,4% (8/236). Η ανάλυση υποομάδων του συνολικού πληθυσμού έδειξε μια στατιστικά σημαντική θεραπευτική δράση του REMODULIN σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, στον υποπληθυσμό των ασθενών με ιδιοπαθή ή κληρονομήσιμη πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (p=0,043), όχι όμως στον υποπληθυσμό των ασθενών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με σκληρόδερμα ή συγγενή καρδιοπάθεια. Η επίδραση που παρατηρήθηκε στο κύριο τελικό σημείο (δηλαδή η αλλαγή στην απόσταση βάδισης 6 λεπτών μετά από 12 εβδομάδες) ήταν μικρότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ιστορικές εθόδους ελέγχου με βοζεντάνη, ιλοπρόστη και εποπροστενόλη. Δεν έχει διενεργηθεί καμία μελέτη η οποία να συγκρίνει άμεσα την ενδοφλέβια έγχυση του REMODULIN και της εποπροστενόλης. Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη για παιδιά με ΠΑΥ. Δεν υπάρχουν στοιχεία από κλινικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί με δραστικά συγκριτικά φάρμακα, σε ασθενείς με ΠΑΥ.

biotech

Φαρμακοκινητική

SPC-REMODULIN
expand_more
Στους ανθρώπους, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνεται συνήθως εντός 15 έως 18 ωρών από την έναρξη της υποδόριας ή ενδοφλέβιας έγχυσης της τρεπροστινίλης. Οι συγκεντρώσεις τρεπροστινίλης σε σταθερή κατάσταση στο πλάσμα είναι ανάλογες με τη δόση, σε ρυθμούς έγχυσης 2,5 έως 125 ng/kg/λεπτό. Από υποδόρια και ενδοφλέβια χορήγηση του Remodulin επεδείχθη βιο-ισοδυναμία σε σταθερή κατάσταση σε δόση 10 ng/kg/λεπτό. Ο μέσος φαινόμενος χρόνος ημιζωής για την απομάκρυνση μετά από υποδόρια χορήγηση κυμάνθηκε από 1,32 έως 1,42 ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας έως και 6 ωρών, 4,61 ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας έως και 72 ωρών και 2,93 ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας τουλάχιστον τριών εβδομάδων. Ο μέσος όγκος κατανομής για την τρεπροστινίλη κυμάνθηκε από 1,11 έως 1,22 l/kg και η κάθαρση από το πλάσμα κυμάνθηκε από 586,2 έως 646,9 ml/kg/ώρα. Η κάθαρση είναι μικρότερη σε παχύσαρκους ασθενείς (BMI > 30 kg/m²). Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν ραδιενεργή [¹⁴C] τρεπροστινίλη, το 78,6% και το 13,4% της υποδόριας ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα αντίστοιχα εντός μιας περιόδου 224 ωρών. Δεν παρατηρήθηκε κάποιος κύριος μεταβολίτης. Ανιχνεύτηκαν πέντε μεταβολίτες στα ούρα, σε ποσοστά που κυμαίνονταν από 10,2% έως 15,5% της χορηγηθείσας δόσης. Αυτοί οι πέντε μεταβολίτες αντιπροσωπεύουν ένα συνολικό ποσοστό 64,4%. Οι τρεις αποτελούν προϊόντα οξείδωσης της 3-υδροξυλοκτυλικής πλευρικής αλυσίδας, ο ένας είναι παράγωγο της σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ (γλυκουρονιδική τρεπροστινίλη) και ο τελευταίος δεν έχει ταυτοποιηθεί. Μόνο το 3,7% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αναλλοίωτη μητρική ουσία. Σε μια 7ημερη μελέτη φαρμακοκινητικής που διεξήχθη σε 14 υγιείς εθελοντές, οι οποίοι λάμβαναν REMODULIN μέσω υποδόριας έγχυσης σε δόσεις που κυμαίνονταν από 2,5 έως 15 ng/kg/λεπτό, οι συγκεντρώσεις τρεπροστινίλης σε σταθερή κατάσταση στο πλάσμα παρουσίασαν δύο κορυφές (στη 1 π.μ. και στις 10 π.μ.) και δύο ελάχιστα (στις 7 π.μ. και 4 μ.μ.). Οι συγκεντρώσεις κορυφής ήταν περίπου 20% έως 30% υψηλότερες από τις ελάχιστες συγκεντρώσεις. Μια μελέτη in vitro έδειξε ότι η τρεπροστινίλη δεν έχει δράση αναστολής των ισοενζύμων του ανθρώπινου ηπατικού μικροσωμικού κυτοχρώματος P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A). Επιπλέον, η χορήγηση τρεπροστινίλης δεν είχε επαγωγική δράση στην ηπατική μικροσωμική πρωτεΐνη, στη συνολική περιεκτικότητα σε κυτόχρωμα (CYP) P 450 ή στη δραστικότητα των ισοενζύμων CYP1A, CYP2B και CYP3A. Πραγματοποιήθηκαν μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την παρακεταμόλη (4 g/ημέρα) και τη βαρφαρίνη (25 mg/ημέρα) σε υγιείς εθελοντές. Οι μελέτες αυτές δεν έδειξαν κάποια κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της τρεπροστινίλης. Μια μελέτη που διεξήχθη με βαρφαρίνη δεν έδειξε να υπάρχει εμφανής φαρμακοδυναμική ή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ τρεπροστινίλης και βαρφαρίνης. Ο μεταβολισμός της τρεπροστινίλης αφορά κυρίως το CYP2C8. Ειδικοί πληθυσμοί: Ηπατική δυσλειτουργία: Σε ασθενείς με πυλαία-πνευμονική υπέρταση και ελαφρά (n=4) ή μέτρια (n=5) ηπατική ανεπάρκεια, το Remodulin σε υποδόρια δόση 10 ng/kg/λεπτό επί 150 λεπτά είχε AUC 0-24 h, το οποίο ήταν αυξημένο κατά 260% και 510%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η κάθαρση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια ήταν μειωμένη έως και κατά 80% σε σύγκριση με υγιείς ενήλικες (δείτε την ενότητα 4.2).
query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

2-4 ώρες
DrugBank

Δέσμευση πρωτεϊνών

91%
DrugBank

Βιοδιαθεσιμότητα

100%
DrugBank

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ
PubChem
science

Scientific Profile

CID
6918140
Μοριακός τύπος
C23H34O5
Μοριακό βάρος
390.5
IUPAC
2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetic acid
InChIKey
PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N
Κατάταξη MeSH

Κατηγοριοποίηση MeSH

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία οξείας ή χρόνιας αγγειακής ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ανεξαρτήτως φαρμακολογικού μηχανισμού. Μεταξύ των αντιυπερτασικών παραγόντων περιλαμβάνονται ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ (ιδίως ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ), Β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ (ADRENERGIC BETA-ANTAGONISTS), α-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ (ADRENERGIC ALPHA-ANTAGONISTS), ΑΝΑΙΜΠΙΝΗΤΕΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΤΡΕΠΤΙΚΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΑΣΙΝΗΣ (ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS), ΒΑΣΟΔΙΑΣΤΟΛΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (CALCIUM CHANNEL BLOCKERS), ΕΙΣΑΓΩΓΕΙΣ ΓΑΓΓΛΙΩΝ (GANGLIONIC BLOCKERS) και ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ (VASODILATOR AGENTS).

Σχετικά Εργαλεία

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →
Αντιαιμοπεταλιακή / Αντιπηκτική Αγωγή επιλογή και δοσολογία σε ΑΕΕ, ΑΜΚ, ΚΦ Στεφανιαία Νόσος Κατευθυντήριες Οδηγίες Υπ. Υγείας 2023 / ESC