ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ B01AC21 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

TREPROSTINIL

Τρεπροστινίλη

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία **ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ, ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ** ### Μηχανισμός δράσης Η τρεπροστινίλη είναι ένα **ανάλογο της προστακυκλίνης**.

Εμπορικά Ονόματα

REMODULIN TREPROSTINIL/TILLOMED TRESUVI

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

I27 Άλλες πνευμονικές καρδιοπάθειες

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPCαναθ. 11/2021

medication

Μορφή & Εμφάνιση

ΠΧΠ (SPC) §3 · περιγραφή σκευάσματος REMODULIN

expand_more

Διάλυμα για έγχυση (για υποδόρια ή ενδοφλέβια χρήση).

Διαυγές άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο διάλυμα.

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

ΔόσηΠροσαρμόζεται ατομικά

Η μέση δόση που επιτεύχθηκε μετά από 12 μήνες ήταν 26 ng/kg/λεπτό, μετά από 24 μήνες ήταν 36 ng/kg/λεπτό και μετά από 48 μήνες ήταν 42 ng/kg/λεπτό. Για παχύσαρκους ασθενείς (οι οποίοι ζυγίζουν > 30% περισσότερο από το ιδανικό σωματικό βάρος), η αρχική δόση και οι περαιτέρω σταδιακές αυξήσεις της δόσης θα πρέπει να βασίζονται στο ιδανικό σωματικό βάρος.
Ηλικιωμένοι

Η επιλογή δόσης θα πρέπει να γίνεται με προσοχή, δεδομένου ότι πολύ συχνά η ηπατική, η νεφρική ή η καρδιακή λειτουργία είναι μειωμένες, και να λαμβάνεται υπόψη τυχόν συνυπάρχουσα ασθένεια ή άλλη φαρμακευτική αγωγή.
Παιδιά και έφηβοι

Ελάχιστα στοιχεία. Δεν επιτρέπεται η επέκταση του δοσολογικού σχήματος ενηλίκων.
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία

Δόση0,625 ng/kg/λεπτό (αρχική δόση)

Οι σταδιακές αυξήσεις δόσης θα πρέπει να γίνονται με προσοχή λόγω κινδύνου αύξησης της συστηματικής έκθεσης.
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία

ΔόσηΧωρίς προσαρμογή

Δεν απαιτούνται ρυθμίσεις της δόσης. Η τρεπροστινίλη δεν καθαίρεται μέσω αιμοδιύλισης (βλ. Φαρμακοκινητικές).

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Γνωστή υπερευαισθησία στην τρεπροστινίλη ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα
Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με φλεβοαποφρακτική νόσο
Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια οφειλόμενη σε σοβαρή δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Τάξη C κατά Child-Pugh)
Ενεργό γαστρεντερικό έλκος, ενδοκρανιακή αιμορραγία, κάκωση ή άλλη κατάσταση αιμορραγίας
Συγγενής ή επίκτητη βαλβιδική βλάβη με κλινικά σημαντική δυσλειτουργία του μυοκαρδίου που δεν συνδέεται με πνευμονική υπέρταση
Σοβαρή στεφανιαία καρδιακή νόσος ή ασταθής στηθάγχη
Έμφραγμα του μυοκαρδίου εντός των τελευταίων έξι μηνών
Μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια

ΠληθυσμόςΕφόσον δεν βρίσκεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση
Σοβαρές αρρυθμίες
Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (π.χ. παροδική ισχαιμική προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο) εντός των τελευταίων τριών μηνών

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συνεχής έγχυση και συμμόρφωση ασθενή
προσοχή

Να εξεταστεί προσεκτικά εάν ο ασθενής είναι σε θέση να αποδεχτεί και να αναλάβει την ευθύνη της ύπαρξης μόνιμου καθετήρα και συσκευής έγχυσης
Συστηματική υπόταση
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με χαμηλή συστηματική αρτηριακή πίεση (συστολική αρτηριακή πίεση < 85 mmHg)

Η θεραπεία δεν συνιστάται.
Αλλαγή δόσης και υπόταση
προσοχή

Συνιστάται παρακολούθηση της συστηματικής πίεσης του αίματος και του καρδιακού ρυθμού. Οδηγίες για διακοπή της έγχυσης εάν παρατηρηθούν συμπτώματα υπότασης ή συστολική πίεση αίματος ≤ 85 mmHg.
Απότομη διακοπή/μείωση δόσης
προσοχή

Πιθανότητα φαινομένου αναπήδησης (rebound) της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης.
Πνευμονικό οίδημα
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με Remodulin

Να εξεταστεί η πιθανότητα συνοδού πνευμονικής φλεβοαποφρακτικής νόσου. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
Κάθαρση σε παχύσαρκους ασθενείς
προσοχή

ΠληθυσμόςΠαχύσαρκοι ασθενείς (BMI > 30 kg/m2)

Η κάθαρση της τρεπροστινίλης πραγματοποιείται με πιο αργό ρυθμό.
Αποτελεσματικότητα σε σοβαρή ΠΑΥ
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση λειτουργικής τάξης IV (NYHA)

Τα οφέλη της θεραπείας με υποδόρια χορήγηση δεν έχουν διαπιστωθεί.
Ασφάλεια/Αποτελεσματικότητα σε συγκεκριμένες καταστάσεις
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με ΠΑΥ που συνοδεύεται από καρδιακή αριστεροδεξιά διαφυγή, πυλαία υπέρταση ή λοίμωξη από τον ιό HIV

Ο λόγος αποτελεσματικότητας/ασφάλειας δεν έχει μελετηθεί.
Μειωμένη ηπατική λειτουργία
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία

Η δόση θα πρέπει να καθορίζεται με προσοχή (βλ. Δοσολογία).
Κίνδυνος αιμορραγίας
προσοχή

Συνιστάται προσοχή σε περιπτώσεις όπου η τρεπροστινίλη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας μέσω της αναστολής της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων.
Περιεκτικότητα σε νάτριο
προσοχή

Το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 78,41 mg νατρίου ανά 20 ml (4% της συνιστώμενης μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης ΠΟΥ).
Αλληλεπίδραση με αναστολείς CYP2C8
προσοχή

Η συγχορήγηση αναστολέα CYP2C8 (π.χ. γεμφιβροζίλη) μπορεί να αυξήσει την έκθεση στην τρεπροστινίλη. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης της τρεπροστινίλης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Αλληλεπίδραση με επαγωγείς CYP2C8
προσοχή

Η συγχορήγηση επαγωγέα CYP2C8 (π.χ. ριφαμπικίνη) μπορεί να μειώσει την έκθεση στην τρεπροστινίλη. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αύξησης της δόσης της τρεπροστινίλης (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Αιματογενείς λοιμώξεις σχετιζόμενες με κεντρικό φλεβικό καθετήρα και σήψη
προσοχή

ΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν Remodulin μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης

Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν τους κινδύνους. Προτιμώμενη μέθοδος χορήγησης του μη αραιωμένου Remodulin είναι η συνεχής υποδόρια έγχυση λόγω χαμηλότερου κινδύνου λοιμώξεων.
Κίνδυνος λοιμώξεων με συστήματα χορήγησης
προσοχή

Ο κίνδυνος λοιμώξεων είναι σημαντικά χαμηλότερος με την πλήρως εσωτερική εμφυτεύσιμη αντλία από ό,τι με την εξωτερική φορητή αντλία.
Εκπαίδευση ασθενή για συσκευή έγχυσης
προσοχή

Η κλινική ομάδα πρέπει να διασφαλίζει ότι ο ασθενής έχει εκπαιδευτεί πλήρως και είναι ικανός/ή να χρησιμοποιεί την επιλεγμένη συσκευή έγχυσης (βλ. Δοσολογία).

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Διουρητικά, αντιυπερτασικοί παράγοντες, άλλα αγγειοδιασταλτικά
προσοχή

Αυξημένος κίνδυνος συστηματικής υπότασης
Αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων (συμπεριλαμβανομένων ΜΣΑΦ), δότες μονοξειδίου του αζώτου, αντιπηκτικά
προσοχή

Ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας

ΣύστασηΟι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά θα πρέπει να βρίσκονται υπό συνεχή επίβλεψη. Να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση άλλων αναστολέων των αιμοπεταλίων σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά.
Φουροσεμίδη
παρακολούθηση

Πιθανώς ελαφρώς μειωμένη κάθαρση της τρεπροστινίλης από το πλάσμα
Αναστολείς του CYP2C8 (π.χ. γεμφιβροζίλη, τριμεθοπρίμη, δεφερασιρόξη)
προσοχή

Διπλασιάζει την έκθεση (Cmax και AUC) στην τρεπροστινίλη

ΣύστασηΝα εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της τρεπροστινίλης εάν προστίθεται ή αφαιρείται από την αγωγή μετά την περίοδο τιτλοποίησης.
Επαγωγείς του CYP2C8 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, βότανο St John’s wort)
προσοχή

Μειώνει την έκθεση στην τρεπροστινίλη (περίπου κατά 20%)

ΣύστασηΝα εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της τρεπροστινίλης εάν προστίθεται ή αφαιρείται από την αγωγή μετά την περίοδο τιτλοποίησης.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Νευρικό

Κεφαλαλγία
Ζάλη

Καρδιακές διαταραχές

Καρδιακή Ανεπάρκεια υψηλής παροχής

Αγγειακές

Αγγειοδιαστολή
Εξάψεις
Υπόταση
Αιμορραγία
Θρομβοφλεβίτιδα

Αναπνευστικό

Ρινορραγία
Αιμόπτυση

Γαστρεντερικό

Γαστρεντερική αιμορραγία
Αιμορραγία ούλων
Αιματέμεση
Διάρροια
Ναυτία
Έμετος

Αγγειακές διαταραχές

ορθική αιμορραγία
μέλαινα

Νεφρά/Ουροποιητικό

Αιματουρία

Δέρμα

Εξάνθημα
Κνίδωση
Γενικευμένα εξανθήματα

Μυοσκελετικό

Πόνος στη γνάθο
Μυαλγία
Αρθραλγία
Πόνος άκρου
Πόνος στα οστά

Γενικές

Άλγος στο σημείο της έγχυσης
Οίδημα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

αντίδραση στο σημείο της έγχυσης
αιμορραγία ή αιμάτωμα

Αίμα

Θρομβοκυτταροπενία

Λοιμώξεις

Αιματογενής λοίμωξη σχετιζόμενη με κεντρικό φλεβικό καθετήρα
Σήψη
Βακτηριαιμία
Λοίμωξη σημείου έγχυσης
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

σχηματισμός αποστήματος στο σημείο της υποδόριας έγχυσης

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Άλγος στο σημείο της έγχυσης, αντίδραση στο σημείο της έγχυσης, αιμορραγία ή αιμάτωμα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης

Πολύ συχνές
Αγγειοδιαστολή, εξάψεις

Αγγειακές διαταραχές

Πολύ συχνές
Διάρροια

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Εξάνθημα

Δέρμα

Πολύ συχνές
Κεφαλαλγία

Νευρικό

Πολύ συχνές
Ναυτία

Γαστρεντερικό

Πολύ συχνές
Πόνος στη γνάθο

Μυοσκελετικό

Πολύ συχνές
Έμετος

Γαστρεντερικό

Συχνές
Αιμορραγία

Αγγειακές

Συχνές
Αρθραλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Ζάλη

Νευρικό

Συχνές
Κνίδωση

Δέρμα

Συχνές
Μυαλγία

Μυοσκελετικό

Συχνές
Οίδημα

Γενικές

Συχνές
Πόνος άκρου

Μυοσκελετικό

Συχνές
Υπόταση

Αγγειακές

Συχνές
Αιματογενής λοίμωξη σχετιζόμενη με κεντρικό φλεβικό καθετήρα, σήψη, βακτηριαιμία

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Μη γνωστές
Γενικευμένα εξανθήματα

Δέρμα

Μη γνωστές
Θρομβοκυτταροπενία

Αίμα

Μη γνωστές
Θρομβοφλεβίτιδα

Αγγειακές

Μη γνωστές
Καρδιακή Ανεπάρκεια υψηλής παροχής

Καρδιακές διαταραχές

Μη γνωστές
Κυτταρίτιδα

Λοιμώξεις

Μη γνωστές
Λοίμωξη του σημείου έγχυσης, σχηματισμός αποστήματος στο σημείο της υποδόριας έγχυσης

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Μη γνωστές
Πόνος στα οστά

Μυοσκελετικό

Μη γνωστές

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Με προσοχή expand_more

Κύηση
να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνον εφόσον το δυνητικό όφελος για τη μητέρα δικαιολογεί τον δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα επαρκή δεδομένα για τη χρήση της τρεπροστινίλης σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα δεν είναι επαρκείς όσον αφορά τις επιδράσεις στην κύηση (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ο πιθανός κίνδυνος για τους ανθρώπους δεν είναι γνωστός.
Γονιμότητα
συνιστάται η χρήση αντισύλληψης

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Remodulin συνιστάται η χρήση αντισύλληψης.
Γαλουχία
να διακόψουν το θηλασμό

Δεν είναι γνωστό εάν η τρεπροστινίλη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Συμπτώματα

ερυθρίαση
κεφαλαλγία
υπόταση
ναυτία
έμετος
διάρροια

Αντιμετώπιση

Οι ασθενείς που θα εκδηλώσουν συμπτώματα υπερδοσολογίας θα πρέπει να μειώσουν αμέσως τη δόση τρεπροστινίλης ή να διακόψουν τη λήψη της, ανάλογα με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων, μέχρις ότου εξαλειφθούν τα συμπτώματα υπερδοσολογίας. Η επανέναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνει με προσοχή κάτω από ιατρικό έλεγχο και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν επανεμφάνιση ανεπιθύμητων συμπτωμάτων.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΠιθανώς

Η έναρξη της θεραπείας ή η ρύθμιση της δοσολογίας πιθανόν να συνοδεύονται από ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως συμπτωματική συστηματική υπόταση ή ζάλη, οι οποίες ενδέχεται να επηρεάσουν την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Κιτρικό νάτριο, υδροχλωρικό οξύ, μετακρεσόλη, υδροξείδιο του νατρίου,

χλωριούχο νάτριο, ενέσιμο ύδωρ.

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ, ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ

Μηχανισμός δράσης

Η τρεπροστινίλη είναι ένα ανάλογο της προστακυκλίνης. Ασκεί άμεση αγγειοδιασταλτική δράση στην πνευμονική και τη συστηματική αρτηριακή κυκλοφορία και αναστέλλει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Στα ζώα, η αγγειοδιασταλτική δράση ελαττώνει το μεταφορτίο της δεξιάς και της αριστερής κοιλίας και αυξάνει την καρδιακή παροχή και τον όγκο παλμού. Η επίδραση της τρεπροστινίλης στην καρδιακή συχνότητα στα ζώα ποικίλλει ανάλογα με τη δόση. Δεν έχουν παρατηρηθεί σημαντικές επιδράσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα.

Στοιχεία για την αποτελεσματικότητα σε ενήλικες με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

Μελέτες με υποδόρια χορηγούμενο Remodulin

Πραγματοποιήθηκαν δύο τυχαιοποιημένες διπλές τυφλές κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, στις οποίες χορηγήθηκε το Remodulin (τρεπροστινίλη) μέσω υποδόριας συνεχούς έγχυσης σε ασθενείς με σταθερή πνευμονική αρτηριακή υπέρταση. Στις δύο αυτές δοκιμές συμμετείχαν συνολικά 469 ενήλικες: 270 ασθενείς έπασχαν από ιδιοπαθή ή κληρονομήσιμη πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ομάδα τρεπροστινίλης = 134 ασθενείς, ομάδα εικονικού φαρμάκου = 136 ασθενείς), 90 ασθενείς έπασχαν από πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με νόσο του συνδετικού ιστού (κυρίως σκληρόδερμα) (ομάδα τρεπροστινίλης = 41 ασθενείς, ομάδα εικονικού φαρμάκου = 49 ασθενείς) και 109 ασθενείς έπασχαν από πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με συγγενή καρδιοπάθεια με αριστεροδεξιά διαφυγή (τρεπροστινίλη = 58 ασθενείς, εικονικό φάρμακο = 51 ασθενείς). Κατά την έναρξη της θεραπείας, η μέση απόσταση στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών ήταν 326 ± 5 μέτρα στην ομάδα που λάμβανε τρεπροστινίλη μέσω υποδόριας έγχυσης και 327 ± 6 μέτρα στην ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Η δόση και των δύο συγκρινόμενων θεραπευτικών σχημάτων αυξήθηκε προοδευτικά κατά τη διάρκεια της μελέτης, ανάλογα με τα συμπτώματα της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης και την κλινική ανοχή. Η μέση δόση που επιτεύχθηκε μετά από 12 εβδομάδες ήταν 9,3 ng/kg/λεπτό στην ομάδα τρεπροστινίλης και 19,1 ng/kg/λεπτό στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μέση απόκλιση στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών σε σύγκριση με την αρχική τιμή, η οποία υπολογίστηκε στο συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών, ήταν -2 μέτρα ± 6,61 μέτρα στους ασθενείς που λάμβαναν τρεπροστινίλη και -21,8 μέτρα ± 6,18 μέτρα στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Τα αποτελέσματα αυτά αντιπροσωπεύουν μια μέση θεραπευτική δράση, που υπολογίστηκε από την 6 λεπτη δοκιμασία βάδισης, ίση με 19,7 μέτρα (p = 0,0064) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, για το συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών. Η μέση μεταβολή σε σύγκριση με τις αρχικές τιμές των αιμοδυναμικών παραμέτρων (μέση πνευμονική αρτηριακή πίεση (PAPm)), της δεξιάς κολπικής πίεσης (RAP), της πνευμονικής αγγειακής αντίστασης (PVR), του καρδιακού δείκτη (CI) και του φλεβικού κορεσμού οξυγόνου (SvO2) έδειξαν ότι το Remodulin είναι ανώτερο από το εικονικό φάρμακο. Η βελτίωση των σημείων και συμπτωμάτων της πνευμονικής υπέρτασης (λιποθυμία, ζάλη, θωρακικό άλγος, κόπωση και δύσπνοια) ήταν στατιστικά σημαντική (p<0,0001). Επιπλέον, η βαθμολογία δύσπνοιας-κόπωσης και η βαθμολογία δύσπνοιας στην κλίμακα Borg βελτιώθηκαν σε ασθενείς που ακολουθούσαν θεραπεία με Remodulin μετά από 12 εβδομάδες (p<0,0001). Η ανάλυση ενός συνδυασμένου κριτηρίου, το οποίο συσχετίζει τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης (δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών) κατά 10% τουλάχιστον σε σύγκριση με την αρχική τιμή μετά από 12 εβδομάδες, τη βελτίωση κατά τουλάχιστον μία τάξη κατά NYHA σε σύγκριση με την αρχική τιμή μετά από 12 εβδομάδες και την απουσία επιδείνωσης της πνευμονικής υπέρτασης σε συνδυασμό με τη μη αναφορά θανάτου μέχρι τη 12η εβδομάδα για το συνολικό πληθυσμό και των δύο δοκιμών, έδειξε ότι το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στην τρεπροστινίλη ήταν 15,9% (37/233) ενώ η απόκριση των ασθενών στην ομάδα εικονικού φαρμάκου ήταν 3,4% (8/236). Η ανάλυση υποομάδων του συνολικού πληθυσμού έδειξε μια στατιστικά σημαντική θεραπευτική δράση του Remodulin σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη δοκιμασία βάδισης 6 λεπτών, στον υποπληθυσμό των ασθενών με ιδιοπαθή ή κληρονομήσιμη πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (p=0,043), όχι όμως στον υποπληθυσμό των ασθενών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση σχετιζόμενη με σκληρόδερμα ή συγγενή καρδιοπάθεια.

Η επίδραση που παρατηρήθηκε στο κύριο τελικό σημείο (δηλαδή η αλλαγή στην απόσταση βάδισης 6 λεπτών μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας) ήταν μικρότερη από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ιστορικές μεθόδους ελέγχου με βοσεντάνη, ιλοπρόστη και εποπροστενόλη.

Δεν έχει διενεργηθεί καμία μελέτη η οποία να συγκρίνει άμεσα την ενδοφλέβια έγχυση του Remodulin και της εποπροστενόλης.

Δεν έχει διεξαχθεί ειδική μελέτη για παιδιά με ΠΑΥ.

Δεν υπάρχουν στοιχεία από κλινικές μελέτες που έχουν διεξαχθεί με δραστικά συγκριτικά φάρμακα, σε ασθενείς με ΠΑΥ.

Φαρμακοκινητική

Στους ανθρώπους, η συγκέντρωση σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνεται συνήθως εντός 15 έως 18 ωρών από την έναρξη της υποδόριας ή ενδοφλέβιας έγχυσης της τρεπροστινίλης. Οι συγκεντρώσεις τρεπροστινίλης σε σταθερή κατάσταση στο πλάσμα είναι ανάλογες με τη δόση, σε ρυθμούς έγχυσης 2,5 έως 125 ng/kg/λεπτό.

Από υποδόρια και ενδοφλέβια χορήγηση του Remodulin απεδείχθη βιοϊσοδυναμία σε σταθερή κατάσταση σε δόση 10 ng/kg/λεπτό.

Ο μέσος φαινόμενος χρόνος ημιζωής για την απομάκρυνση μετά από υποδόρια χορήγηση κυμάνθηκε από 1,32 έως 1,42 ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας έως και 6 ωρών, 4,61 ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας έως και 72 ωρών και 2,93 ώρες μετά από εγχύσεις διαρκείας τουλάχιστον τριών εβδομάδων.

Ο μέσος όγκος κατανομής για την τρεπροστινίλη κυμάνθηκε από 1,11 έως 1,22 l/kg και η κάθαρση από το πλάσμα κυμάνθηκε από 586,2 έως 646,9 ml/kg/ώρα. Η κάθαρση είναι μικρότερη σε παχύσαρκους ασθενείς (BMI > 30 kg/m2).

Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν ραδιενεργή [14C] τρεπροστινίλη, το 78,6% και το 13,4% της υποδόριας ραδιενεργής δόσης ανακτήθηκαν στα ούρα και τα κόπρανα αντίστοιχα εντός μιας περιόδου 224 ωρών. Δεν παρατηρήθηκε κάποιος κύριος μεταβολίτης. Ανιχνεύτηκαν πέντε μεταβολίτες στα ούρα, σε ποσοστά που κυμαίνονταν από 10,2% έως 15,5% της χορηγηθείσας δόσης. Αυτοί οι πέντε μεταβολίτες αντιπροσωπεύουν ένα συνολικό ποσοστό 64,4%. Οι τρεις αποτελούν προϊόντα οξείδωσης της 3-υδροξυλοκτυλικής πλευρικής αλυσίδας, ο ένας είναι παράγωγο της σύζευξης με γλυκουρονικό οξύ (γλυκουρονιδική τρεπροστινίλη) και ο τελευταίος δεν έχει ταυτοποιηθεί. Μόνο το 3,7% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως αναλλοίωτη μητρική ουσία.

Σε μια 7ημερη μελέτη φαρμακοκινητικής που διεξήχθη σε 14 υγιείς εθελοντές, οι οποίοι λάμβαναν Remodulin μέσω υποδόριας έγχυσης σε δόσεις που κυμαίνονταν από 2,5 έως 15 ng/kg/λεπτό, οι συγκεντρώσεις τρεπροστινίλης σε σταθερή κατάσταση στο πλάσμα παρουσίασαν δύο κορυφές (στη 1 π.μ. και στις 10 π.μ. αντίστοιχα) και δύο ελάχιστα (στις 7 π.μ. και 4 μ.μ. αντίστοιχα). Οι συγκεντρώσεις κορυφής ήταν περίπου 20% έως 30% υψηλότερες από τις ελάχιστες συγκεντρώσεις.

Μια μελέτη in vitro έδειξε ότι η τρεπροστινίλη δεν έχει δράση αναστολής των ισοενζύμων του ανθρώπινου ηπατικού μικροσωμικού κυτοχρώματος P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και CYP3A).

Επιπλέον, η χορήγηση τρεπροστινίλης δεν είχε επαγωγική δράση στην ηπατική μικροσωμική πρωτεΐνη, στη συνολική περιεκτικότητα σε κυτόχρωμα (CYP) P 450 ή στη δραστικότητα των ισοενζύμων CYP1A, CYP2B και CYP3A.

Πραγματοποιήθηκαν μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με την παρακεταμόλη (4 g/ημέρα) και τη βαρφαρίνη (25 mg/ημέρα) σε υγιείς εθελοντές. Οι μελέτες αυτές δεν έδειξαν κάποια κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της τρεπροστινίλης. Μια μελέτη που διεξήχθη με βαρφαρίνη δεν έδειξε να υπάρχει εμφανής φαρμακοδυναμική ή φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ τρεπροστινίλης και βαρφαρίνης.

Ο μεταβολισμός της τρεπροστινίλης αφορά κυρίως το CYP2C8.

Ειδικοί Πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία:

Σε ασθενείς με πυλαία-πνευμονική υπέρταση και ήπια (n=4) ή μέτρια (n=5) ηπατική ανεπάρκεια, το Remodulin σε υποδόρια δόση 10 ng/kg/λεπτό επί 150 λεπτά είχε AUC 0-24 h, το οποίο ήταν αυξημένο κατά 260% και 510%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με υγιή άτομα. Η κάθαρση σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια ήταν μειωμένη έως και κατά 80% σε σύγκριση με υγιείς ενήλικες (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία:

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που χρήζουν αιμοκάθαρσης (n=8), η χορήγηση μιας δόσης 1 mg τρεπροστινίλης χορηγούμενης από στόματος πριν και μετά την αιμοκάθαρση, οδήγησε σε AUC0-inf που δεν ήταν σημαντικά τροποποιημένη σε σύγκριση με υγιή άτομα.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΓΚΟΛΛΗΣΗΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ, ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΗΠΑΡΙΝΗ ### Μηχανισμός δράσης Η τρεπροστινίλη είναι ένα ανάλογο της προστακυκλίνης. Ασκεί **άμεση αγγειοδιασταλτική δράση στην πνευμονική και τη συστηματική…

Φαρμακοκινητική

Μεταβολισμός

Μεταβολισμός Η τρεπροστινίλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, κυρίως από το ένζυμο CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C9. Η τρεπροστινίλη δεν έχει ένα μεμονωμένο κύριο μεταβολίτη. Οι πέντε μεταβολίτες που ανιχνεύθηκαν στα ούρα (HU1 έως HU5)…

Απέκκριση

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από υποδόρια έγχυση, η τρεπροστινίλη απορροφάται πλήρως, με βιοδιαθεσιμότητα περίπου 100%, και φτάνει σε συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης σε περίπου 10 ώρες. Η φαρμακοκινητική της τρεπροστινίλης ακολουθεί ένα…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available

stethoscope

Κλινική εξέταση & ζωτικά

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Αρτηριακή πίεση	monitor_heartΑρτηριακή πίεση & ζωτικά σημεία	Κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε αλλαγής στη δόση	—

cardiology

ΗΚΓ / Καρδιολογικός έλεγχος

Έλεγχος	Σύστημα	Συχνότητα	Προϋπόθεση
Καρδιακός ρυθμός	cardiologyΚαρδιακή λειτουργία (ΗΚΓ/καρδιά)	Κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε αλλαγής στη δόση	—

checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

expand_more

14 L/70 kg

DrugBank

Toxicity

expand_more

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι επεκτάσεις των δοσο-περιοριστικών φαρμακολογικών επιδράσεων και περιλαμβάνουν έξαψη (flushing), πονοκέφαλο, υπόταση, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα περισσότερα συμβάντα ήταν αυτοπεριοριζόμενα και υποχώρησαν με τη μείωση ή τη διακοπή της τρεπροστινίλης.

science

PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμικές Επιδράσεις

Ως ανάλογο της προσταγλανδίνης I2 (προστάκτης), η τρεπροστινίλη προάγει την αγγειοδιαστολή των πνευμονικών και συστηματικών αρτηριακών αγγείων και την αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων.

Σε ζώα, οι αγγειοδιασταλτικές επιδράσεις της τρεπροστινίλης οδηγούν σε μείωση της δεξιάς και αριστερής κοιλιακής μεταφορτίσεως και αύξηση της καρδιακής παροχής και του όγκου παλμού. Η τρεπροστινίλη προκαλεί επίσης δοσοεξαρτώμενη αρνητική ινότροπη και λούσοτρόπη δράση, χωρίς να έχουν εντοπιστεί σημαντικές επιδράσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα.

Παρατηρήθηκαν παροδικές επιδράσεις στο QTc σε υγιείς εθελοντές (n=240) που έλαβαν εισπνεόμενες εφάπαξ δόσεις τρεπροστινίλης 54 και 84 μg. Αυτές οι επιδράσεις υποχώρησαν γρήγορα καθώς οι συγκεντρώσεις της τρεπροστινίλης μειώθηκαν. Όταν χορηγείται υποδόρια ή ενδοφλεβίως, η τρεπροστινίλη μπορεί να φτάσει σε υψηλότερες συγκεντρώσεις. Η επίδραση της από του στόματος τρεπροστινίλης στο QTc δεν έχει αξιολογηθεί.

Λόγω της ικανότητάς της να αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων, η τρεπροστινίλη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας, και οι ασθενείς με χαμηλή συστηματική αρτηριακή πίεση που λαμβάνουν τρεπροστινίλη μπορεί να εμφανίσουν συμπτωματική υπόταση.

Η απότομη διακοπή της τρεπροστινίλης ή δραστικές αλλαγές στη δόση μπορεί να επιδεινώσουν τα συμπτώματα της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ).

Η εισπνοή τρεπροστινίλης μπορεί επίσης να προκαλέσει βρογχόσπασμο σε ασθενείς με άσθμα, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) ή βρογχική υπεραντιδραστικότητα.

Όταν χορηγείται ενδοφλεβίως, η τρεπροστινίλη μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές της έγχυσης και να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων του αίματος.

neurology

PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Η τρεπροστινίλη είναι ένα σταθερό ανάλογο της προσταγλανδίνης I2 (προστάκτης), μιας προσταγλανδίνης που δρα ως αντιθρομβωτικός παράγοντας και ισχυρό αγγειοδιασταλτικό.

Τα ανάλογα της προσταγλανδίνης I2 είναι χρήσιμα στη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ), μιας νόσου που χαρακτηρίζεται από αφύσικα υψηλή αρτηριακή πίεση στις αρτηρίες μεταξύ καρδιάς και πνευμόνων. Η ΠΑΥ οδηγεί σε ανεπάρκεια δεξιάς καρδιάς λόγω της αναδιαμόρφωσης των πνευμονικών αρτηριών, και οι ασθενείς με αυτή την κατάσταση έχουν κακή πρόγνωση.

Η τρεπροστινίλη συνδέεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα της προσταγλανδίνης I2 (prostacyclin receptor), τον υποδοχέα της προσταγλανδίνης D2 1 (prostaglandin D2 receptor 1) και τον υποδοχέα της προσταγλανδίνης E2 2 (prostaglandin E2 receptor 2). Η ενεργοποίηση αυτών των υποδοχέων οδηγεί στην αύξηση των ενδοκυττάριων επιπέδων κυκλικής αδενοσίνης μονοφωσφορικής (cAMP), η οποία συνεπακόλουθα προάγει το άνοιγμα των εξαρτώμενων από ασβέστιο καναλιών καλίου που οδηγούν σε υπερπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτός ο μηχανισμός προάγει την άμεση αγγειοδιαστολή των πνευμονικών και συστηματικών αρτηριακών αγγείων και την αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων.

Εκτός από τις άμεσες αγγειοδιασταλτικές της επιδράσεις, η τρεπροστινίλη αναστέλλει τις φλεγμονώδεις οδούς.

biotech

PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Μετά από υποδόρια έγχυση, η τρεπροστινίλη απορροφάται πλήρως, με βιοδιαθεσιμότητα περίπου 100%, και φτάνει σε συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης σε περίπου 10 ώρες.

Η φαρμακοκινητική της τρεπροστινίλης ακολουθεί ένα δικόμερτο μοντέλο και είναι γραμμική μεταξύ 2,5 και 125 ng/kg/min. Οι υποδόριες και ενδοφλέβιες δόσεις τρεπροστινίλης είναι βιοϊσοδύναμες στα 10 ng/kg/min.

Σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές, ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική ανεπάρκεια είχαν αντίστοιχα Cmax 2- και 4-φορές υψηλότερη και AUC0-∞ 3- και 5-φορές υψηλότερη, όταν τους χορηγήθηκε υποδόρια δόση τρεπροστινίλης 10 ng/kg/min για 150 λεπτά.

Όταν χορηγείται από του στόματος σε δόσεις μεταξύ 0,5 και 15 mg δύο φορές την ημέρα, η τρεπροστινίλη ακολουθεί ένα φαρμακοκινητικό προφίλ ανάλογο της δόσης. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της τρεπροστινίλης είναι 17% και η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου επιτυγχάνεται μεταξύ 4 και 6 ωρών μετά τη χορήγηση από του στόματος.

Η από του στόματος απορρόφηση της τρεπροστινίλης επηρεάζεται από την τροφή. Η AUC και η Cmax της από του στόματος τρεπροστινίλης αυξάνονται κατά 49% και 13% αντίστοιχα, όταν το φάρμακο χορηγείται με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά και θερμίδες.

Η AUC και η Cmax της εισπνεόμενης τρεπροστινίλης ήταν ανάλογες των χορηγούμενων δόσεων (18 έως 90 μg). Η βιοδιαθεσιμότητα της εισπνεόμενης τρεπροστινίλης ήταν 64% σε ασθενείς που έλαβαν 2 δόσεις των 18 μg και 72% σε ασθενείς που έλαβαν δύο δόσεις των 36 μg. Δύο ξεχωριστές μελέτες που αξιολόγησαν τη φαρμακοκινητική της εισπνεόμενης τρεπροστινίλης σε δόση συντήρησης 54 μg έδειξαν ότι η μέση Cmax ήταν 0,91 και 1,32 ng/mL αντίστοιχα, με αντίστοιχο Tmax 0,25 και 0,12 ώρες και μέση AUC 0,81 και 0,97 ώρες⋅ng/mL.

Οι μεταβολίτες της τρεπροστινίλης απεκκρίνονται μέσω των ούρων (79%) και των κοπράνων (13%) σε διάστημα 10 ημερών. Μόνο ένα μικρό ποσοστό τρεπροστινίλης απεκκρίνεται αμετάβλητο.

Όταν χορηγείται από του στόματος, 1,13% και 0,19% αμετάβλητης τρεπροστινίλης διολάμης ανιχνεύονται στα ούρα και τα κόπρανα αντίστοιχα.

Όταν χορηγείται υποδόρια, ενδοφλεβίως ή με εισπνοή, 4% αμετάβλητης τρεπροστινίλης ανιχνεύεται στα ούρα.

Ο όγκος κατανομής της τρεπροστινίλης είναι 14 L/70 kg.

Η κάθαρση της τρεπροστινίλης είναι 30 L/ώρα σε άτομο 70 kg. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, η κάθαρση μειώνεται έως και 80%.

water_drop

PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Σύνδεση με Πρωτεΐνες

Σε in vitro συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 330 έως 10.000 μg/L, η σύνδεση της τρεπροστινίλης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι περίπου 91%. Αυτή η συγκέντρωση είναι υψηλότερη από ό,τι θεωρείται κλινικά σημαντική.

hub

PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Η τρεπροστινίλη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, κυρίως από το ένζυμο CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C9. Η τρεπροστινίλη δεν έχει ένα μεμονωμένο κύριο μεταβολίτη. Οι πέντε μεταβολίτες που ανιχνεύθηκαν στα ούρα (HU1 έως HU5) αντιστοιχούσαν στο 13,8%, 14,3%, 15,5%, 10,6% και 10,2% της δόσης αντίστοιχα. Ένας από τους μεταβολίτες (HU5) είναι το γλυκουρονικό συζυγές της τρεπροστινίλης. Οι HU1, HU2, HU3 και HU4 σχηματίζονται μέσω της οξείδωσης της 3-υδροξυοκτυλο-πλευρικής αλυσίδας. Κανένας από τους μεταβολίτες της τρεπροστινίλης δεν φαίνεται να είναι δραστικός.

Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η τρεπροστινίλη δεν αναστέλλει ούτε επάγει σημαντικά ένζυμα CYP.

hourglass

PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Χρόνος Ημίσειας Ζωής

Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της τρεπροστινίλης είναι περίπου 4 ώρες, ακολουθώντας ένα δικόμερτο μοντέλο.

MeSH classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση MeSH

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία οξείας ή χρόνιας αγγειακής ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ανεξαρτήτως φαρμακολογικού μηχανισμού. Μεταξύ των αντιυπερτασικών παραγόντων περιλαμβάνονται ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ (ιδίως ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ), Β-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ (ADRENERGIC BETA-ANTAGONISTS), α-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ (ADRENERGIC ALPHA-ANTAGONISTS), ΑΝΑΙΜΠΙΝΗΤΕΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΤΡΕΠΤΙΚΟΥ ΕΝΖΥΜΟΥ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΑΣΙΝΗΣ (ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS), ΒΑΣΟΔΙΑΣΤΟΛΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ (CALCIUM CHANNEL BLOCKERS), ΕΙΣΑΓΩΓΕΙΣ ΓΑΓΓΛΙΩΝ (GANGLIONIC BLOCKERS) και ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ (VASODILATOR AGENTS).

fact_check

PubChem

FDA classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση FDA

RUM6K67ESG

TREPROSTINIL

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αγγειοδιασταλτικό Προσταγλανδίνης I2

Χημική Δομή [CS] - Προσταγλανδίνες I

Μοριακός τύπος

C23H34O5

Μοριακό βάρος

390.5

IUPAC

2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-hydroxy-1-[(3S)-3-hydroxyoctyl]-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[g]naphthalen-5-yl]oxy]acetic acid

InChIKey

PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N

Κατάταξη MeSH

Κατηγοριοποίηση MeSH