AGGRASTAT(αγγραστατ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων εξαιρουμένης της ηπαρίνης. ATC Code: B01A C17

Μηχανισμός δράσης

To tiroban hydrochloride είναι ένας μη πεπτιδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα GP IIb/IIIa, ενός σημαντικού επιφανειακού υποδοχέα των αιμοπεταλίων που εμπλέκεται στη συνάθροιση των αιμοπεταλίων. Το tiroban hydrochloride εμποδίζει το ινωδογόνο να συνδεθεί με τον υποδοχέα GP IIb/IIIa και έτσι εμποδίζει τη συνάθροιση των αιμοπεταλίων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

To tiroban hydrochloride οδηγεί σε αναστολή της λειτουργίας των αιμοπεταλίων, που τεκμηριώνεται από την ικανότητα του να αναστέλει, ex-vivo, την επαγόμενη από τη διφωσφορική αδενοσίνη (ADP) συνάθροιση των αιμοπεταλίων και να παρατείνει το χρόνο ροής (BT). Η λειτουργία των αιμοπεταλίων επανέρχεται στην αρχική εντός 8 ωρών μετά τη διακοπή της χορήγησης. Η έκταση αυτής της αναστολής προχωρά παράλληλα με τη συγκέντρωση του tiroban hydrochloride στο πλάσμα.

Σε πληθυσμούς όπου χορηγήθηκε με ενδοφλέβια έγχυση δόση 0,4 μικρογραμμάρια/kg/min Tiroban, παρουσία μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης και ASA, οδήγησε σε περισσότερο από 70% (διάμεση τιμή 89%) αναστολή της ex-vivo ADP-επαγόμενης συνάθροισης των αιμοπεταλίων σε ποσοστό 93% των ασθενών και σε παράταση του χρόνου αιμορραγίας κατά έναν παράγοντα 2,9 κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Η αναστολή επιτεύχθηκε γρήγορα με την έγχυση έναρξης των 30-λεπτών και διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της έγχυσης.

Η χορήγηση Tiroban σε δόση ώσης (bolus) 25 μικρογραμμάρια/kg (ακολουθούμενη από έγχυση συντήρησης για 18-24 ώρες με 0,15 μικρογραμμάρια/kg/min), παρουσία μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης και από του στόματος αντιαιμοπεταλιακής αγωγής, προκάλεσε κατά μέσο όρο αναστολή μέγιστης συσσώρευσης επαγόμανης από ADP 15 έως 60 λεπτά μετά την έναρξη της θεραπείας σε ποσοστό από 92% έως 95%, όπως μετρήθηκε με μέτρηση συσσώρευσης με μετάδοση φωτός (Light Transmission Aggregometry).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μελέτη PRISM PLUS Κατά τη διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόμενη μελέτη PRISM PLUS έγινε σύγκριση της αποτελεσματικότητας του Tiroban με τη μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (n=773) έναντι μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης (n=797), σε ασθενείς με μη ασταθή στηθάγχη ή οξύ, χωρίς Q-έπαρμα, έμφραγμα του μυοκαρδίου (NQWMI), με παρατεταμένο, επαναλαμβανόμενο στηθαγχικό πόνο ή μετεμφραγματική στηθάγχη, συνοδευόμενη από νέες παροδικές ή επιμένουσες αλλαγές του ST-T ή αυξημένα καρδιακά ένζυμα.

Σε αυτήν τη μελέτη οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν

• είτε σε Tiroban (έγχυση φόρτισης 0.4 microgram/kg/min για 30 λεπτά, ακολουθούμενη από έγχυση συντήρησης 0.10 microgram/kg/min) και ηπαρίνη (bolus 5.000 μονάδων (U) ακολουθούμενος από έγχυση 1.000 U/hr τιτλοποιημένη, ώστε να διατηρηθεί χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (ΑΡΤΤ) περίπου διπλάσιος του ελέγχου),
• ή σε ηπαρίνη μόνον Όλοι οι ασθενείς έλαβαν ASA, εκτός εάν αντενδείκνυτο. Η έναρξη χορήγησης του φαρμάκου της μελέτης γινόταν εντός 12 ωρών μετά το τελευταίο επεισόδιο στηθάγχης. Οι ασθενείς ακολουθούσαν αγωγή για 48 ώρες και μετά υποβάλλονταν σε αγγειογραφία και πιθανόν αγγειοπλαστική/ αθηρωματεκτομή εφόσον ενδείκνυτο, ενώ το tiroban hydrochloride συνεχιζόταν. Το tiroban hydrochloride χορηγήθηκε με έγχυση για μέσο χρονικό διάστημα 71,3 ώρες.

Ο πρωταρχικός συνδυασμένος τελικός στόχος της μελέτης ήταν η εμφάνιση ανθιστάμενης στη θεραπεία ισχαιμίας, εμφράγματος μυοκαρδίου ή θανάτου σε 7 ημέρες μετά την έναρξη του tiroban hydrochloride.

Στις 7 ημέρες, στον πρωταρχικό τελικό στόχο, υπήρχε 32% μείωση του κινδύνου (ΜΚ) (12,9% vs. 17,9%) στην ομάδα του tiroban hydrochloride για το συνδυασμένο στόχο (ρ=0,004). Αυτό αντιπροσωπεύει περίπου 50 αποφευχθέντα περιστατικά για 1.000 ασθενείς που ακολουθούν θεραπεία. Μετά από 30 ημέρες η ΜΚ για το συνδυασμένο τελικό στόχο (θάνατος/έμφραγμα του μυοκαρδίου/ανθεκτικά στη θεραπεία ισχαιμικά επεισόδια /επαναεισαγωγή λόγω ασταθούς στηθάγχης) ήταν 22% (18.5% έναντι 22.3%, (p=0,029).

Μετά από 6 μήνες ο κίνδυνος για τον συνδυασμένο τελικό στόχο(θάνατος/έμφραγμα του μυοκαρδίου/ ανθεκτικά στη θεραπεία ισχαιμικά επεισόδια /επαναεισαγωγή λόγω ασταθούς στηθάγχης) μειώθηκε κατά 19% (27.7% έναντι 32.1%, p=0,024).

Σχετικά με τον πλέον συνήθη χρησιμοποιούμενο διπλό συνδυασμένο τελικό στόχο, θάνατο ή έμφραγμα μυοκαρδίου, τα αποτελέσματα σε 7 ημέρες, 30 ημέρες και 6 μήνες ήταν ως ακολούθως: σε 7 ημέρες για την ομάδα με tiroban η ΜΚ ήταν 43% (4.9% έναντι 8.3%, p=0,006), σε 30 ημέρες η ΜΚ ήταν 30% (8.7% έναντι 11.9%, p=0,027) και σε 6 μήνες η ΜΚ ήταν 23% (12.3% έναντι 15.3%, p=0,063).

Η μείωση της συχνότητας εμφραγμάτων του μυοκαρδίου σε ασθενείς που ελάμβαναν Tiroban παρουσιάσθηκε νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας (μέσα στις πρώτες 48 ώρες) και αυτή η μείωση διατηρήθηκε για 6 μήνες. Στο 30% των ασθενών που υποβλήθησαν σε αγγειοπλαστική/ αθηρωματεκτομή κατά τη διάρκεια της αρχικής νοσηλείας, υπήρχε 46% ΜΚ (8,8% vs. 15,2%) για τον πρωταρχικό συνδυασμένο στόχο στις 30 ημέρες όπως και 43% ΜΚ (5,9% vs. 10,2%) για «έμφραγμα του μυοκαρδίου ή θάνατο».

Βάσει μίας μελέτης ασφάλειας, η ταυτόχρονη χορήγηση του Tiroban (μετά από μία δόση εφόδου 0,4 μικρογραμμάρια/kg/min διάρκειας 30 λεπτών, χορηγήθηκε έγχυση συντήρησης 0,1 μικρογραμμαρια/kg/min σε διάστημα 108 ωρών) με enoxoparin (n=315) συγκρίθηκε με την ταυτόχρονη χορήγηση Tiroban με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (n=210) σε ασθενείς που προσέρχονται με ασταθή στηθάγχη και έμφραγμα του μυοκαρδίου..Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα enoxaparin, έλαβαν υποδορρίως ενέσιμο enoxaparin 1.0 microgram/kg κάθε 12 ώρες για διάστημα τουλάχιστον 24 ωρών και για μέγιστη διάρκεια χορήγησης 96 ώρες. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στην ομάδα με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη έλαβαν ενδοφλέβια ώση (bolus) 5000 μονάδες (U) μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και στη συνέχεια έγχυση συντήρησης 1000 μονάδων (U) την ώρα για 24 ώρες τουλάχιστον και για μέγιστη διάρκεια 108 ώρες.

Το συνολικό εύρος αιμορραγιών, κατά τα κριτήρια TIMI, ήταν 3.5% για την ομάδα tiroban/ enoxaparin και 4.8% για την ομάδα tiroban / μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη.

Αν και υπάρχει μία σημαντική διαφορά στο εύρος αιμορραγιών από το δέρμα μεταξύ των δύο ομάδων (το 29.2% στην ομάδα με enoxaparin μεταφέρθηκε στην ομάδα με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη και 15.2% στην ομάδα με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη) δεν υπήρξαν μέγιστης σημασίας αιμορραγίες κατά TIMI (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις) και στις δύο ομάδες. Η αποτελεσματικότητα του Tiroban σε συνδυασμό με enoxaparin δεν έχει τεκμηριωθεί.

H μελέτη PRISM PLUS διεξήχθη σε μία εποχή όπου τα βασική αγωγή αντιμετώπισης των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων ήταν διαφορετική από ότι ισχύει σήμερα, κυρίως σε ότι αφορά την χρήση από του στόματος χορηγουμένων ανταγωνιστών των ADP-υποδοχέων των αιμοπεταλίων (P2Y 12) και την συστηματική χρήση των ενδοστεφανιαίων stents.

Μελέτη ADVANCE Η μελέτη ADVANCE προσδιόρισε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της δόσης bolus Tiroban hydrochloride 25 microgram/kg σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που υποβάλλονται σε επιλεκτική ή επείγουσα PCI και οι οποίοι έχουν χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου, περιλαμβανομένης της παρουσίας τουλάχιστον μιας στεφανιαίας στένωσης ≥70% και διαβήτη, ανάγκη για επέμβαση σε πολλαπλές αρτηρίες, ή NSTE-ACS. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη, ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ASA) και μια δόση εφόδου με θειενοπυριδίνη ακολουθούμενη από θεραπεία συντήρησης. Ένα σύνολο 202 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν είτε στο Tiroban hydrochloride (25 microgram/kg bolus ενδοφλέβια κατά τη διάρκεια 3 λεπτών ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση 0,15 microgram/kg/min επί 24-48 ώρες) είτε σε εικονικό φάρμακο που χορηγήθηκε αμέσως πριν από την PCI.

Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν ένα σύνθετο θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ), επείγουσας επαναγγείωσης του στοχευόμενου αγγείου (uTVR), ή θεραπείας διάσωσης με αναστολέα GP IIb/IIIa με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης έως 180 ημέρες μετά τη συγκεκριμένη διαδικασία. Τα τελικά σημεία ασφαλείας μείζονος και ελάσσονος αιμορραγίας ορίστηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια TIMI. Στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας (ITT), η αθροιστική επίπτωση του πρωταρχικού τελικού σημείου ήταν 35% και 20% για τις ομάδες εικονικού φαρμάκου και Tiroban, αντίστοιχα (λόγος κινδύνου [ΛΚ] 0,51 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI), 0,29 έως 0,88], p=, 0,01). Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, υπήρξε σημαντική μείωση στο σύνθετο θανάτου, ΕΜ και uTVR στην ομάδα Tiroban (31% έναντι 20%, ΛΚ, 0,57 [95% CI, 0,99-0,33], p=0,048.

Μελέτη EVEREST Η τυχαιοποιημένη δοκιμή ανοιχτής επισήμανσης EVEREST σύγκρινε τη δόση εφόδου 0,4 microgram/kg/min που ξεκίνησε στο θάλαμο στεφανιαίας φροντίδας (upstream) με θεραπεία δόσης bolus Tiroban hydrochloride 25 microgram/kg ή αμπσιξιμάμπης 0,25 milligram/kg που ξεκίνησε 10 λεπτά πριν από την PCI. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συμπληρωματικά ASA και θειενοπυριδίνη. Οι 93 συμμετέχοντες ασθενείς NSTE-ACS υποβλήθηκαν σε αγγειογραφία και PCI, όπως απαιτείτο, εντός 24-48 ωρών από την εισαγωγή τους.

Σε σχέση με τα πρωταρχικά τελικά σημεία της διάχυσης σε επίπεδο ιστού και της απελευθέρωσης τροπονίνης I, τα αποτελέσματα της EVEREST προσδιόρισαν σημαντικά μικρότερα ποσοστά για TMPG 0/1 (βαθμίδα μυοκαρδιακής διάχυσης κατά TIMI) μετά από PCI (6,2% έναντι 20% έναντι 35,5%, αντίστοιχα, p=0,015), και βελτιωμένο δείκτη βαθμολογίας σε MCE (ηχοκαρδιογράφημα αντίθεσης μυοκαρδίου) μετά από PCI (0,88% ± 0,18 έναντι 0,77 ± 0,32 έναντι 0,71± 0,30, αντίστοιχα, p<0,05).

Η επίπτωση της ανύψωσης καρδιακής Troponin (cTnI) μετά τη διαδικασία ήταν σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς που έλαβαν upstream θεραπεία Τιροφιμπάνη σε σύγκριση με PCI δόση bolus 25 microgram/kg Tiroban hydrochloride ή αμπσιξιμάμπης (9,4% έναντι 30% έναντι 38,7% αντίστοιχα, p=0,018). Τα επίπεδα cTnI μετά την PCI μειώθηκαν επίσης σημαντικά με upstream θεραπεία Tiroban hydrochloride σε σύγκριση με PCI Tiroban hydrochloride T (3,8 ± 4,1 έναντι 7,2 ± 12, p=0,015) και αμπσιξιμάμπης (3,8 ± 4,1 έναντι 9 ± 13,8, p=0,0002). Η σύγκριση μεταξύ των θεραπειών PCI bolus Tiroban hydrochloride 25 microgram/kg και αμπσιξιμάμπης δεν υπέδειξε σημαντικές διαφορές στο ποσοστό TMPG 0/1 μετά την PCI (20% έναντι 35%, p=NS).

Αρκετές περαιτέρω κλινικές μελέτες διεξήχθησαν σχετικές με την σύγκριση της χορήγησης Tiroban σε δόση εφόδου (bolus) 25 μικρογραμμάρια / kg με χορήγηση abciximab, οι οποίες περιελάμβαναν πάνω από 1.100 ασθενείς με NSTE-ACS και οι οποίες έδειξαν μη σημαντικές διαφορές σε σχέση με το σύνθετο πρωτεύον τελικό σημείο της MACE σε 30 ημέρες, οι οποίες κυμαίνονται από 5,8% έως 6,9% για το Tirofiban και από 7,1% έως 8,8% για το abciximab.

Σε μία μελέτη που χρησιμοποίησε μια δόση bolus 10 microgram/kg ακολουθούμενη από έγχυση Tiroban hydrochloride 0,15 microgram/kg/min, το Tiroban hydrochloride απέτυχε να δείξει μη κατωτερότητα έναντι της αμπσιξιμάμπης: η επίπτωση του σύνθετου πρωταρχικού τελικού σημείου (θάνατος, ΕΜ ή uTVR στις 30 ημέρες) έδειξε ότι η αμπσιξιμάμπη ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματική σε κλινικώς σημαντικά τελικά σημεία, με 7,6% στην ομάδα του Tiroban hydrochloride και 6,0% στην ομάδα αμπσιξιμάμπης (p=0,038), γεγονός που οφείλεται κυρίως σε σημαντική αύξηση στην επίπτωση ΕΜ στις 30 ημέρες (6,9% έναντι 5,4%, αντίστοιχα, p=0,04).

Κατανομή

To tiroban δεν συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση σε εύρος από 0,01-25 microgram/ml. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα στο ανθρώπινο πλάσμα είναι 35%. Ο όγκος κατανομής του tiroban στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι περίπου 30 λίτρα.

Βιομετατροπή

Πειράματα με Tiroban σημασμένο με 14C έδειξαν ότι η ραδιενέργεια στα ούρα και τα κόπρανα αποδίδεται κυρίως στο αμετάβλητο tiroban. Η ραδιενέργεια στο πλάσμα προέρχεται κυρίως από αμετάβλητο tiroban (έως 10 ώρες μετά τη χορήγηση). Τα στοιχεία αυτά δείχνουν περιορισμένο μεταβολισμό του tiroban.

Απομάκρυνση

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση Tiroban σημασμένου με C σε υγιή άτομα, 66% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα, 23% στα κόπρανα. Η ολική ανάκτηση της ραδιενέργειας ήταν περίπου 91%. Η νεφρική και ηπατική απέκκριση συμμετέχουν σημαντικά στην απομάκρυνση του tiroban.

Σε υγιή άτομα η απομάκρυνση του tiroban από το πλάσμα είναι περίπου 250 ml/min. Η νεφρική κάθαρση είναι 39-69% της κάθαρσης στο πλάσμα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 1,5 ώρες.

Γένος

Η απομάκρυνση του Tiroban από το πλάσμα σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο είναι παρόμοια σε άνδρες και γυναίκες.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Η απομάκρυνση του Tiroban από το πλάσμα είναι περίπου 25% μικρότερη σε ηλικιωμένους (> 65 ετών) ασθενείς με στεφανιαία νόσο σε σύγκριση με αυτή σε νεώτερους (<65 ετών) ασθενείς.

Εθνικότητα

Δεν βρέθηκε διαφορά στην απομάκρυνση μέσω του πλάσματος μεταξύ ασθενών διαφορετικών εθνικοτήτων.

Στεφανιαία νόσος

Σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη ή NQWMI (χωρίς έπαρμα Q έμφραγμα του μυοκαρδίου) η απομάκρυνση από το πλάσμα ήταν περίπου 200 ml/min, η νεφρική απομάκρυνση 39% της απομάκρυνσης μέσω του πλάσματος. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 2 ώρες.

Επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία

Σε κλινικές μελέτες ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία εμφάνισαν μειωμένη απομάκρυνση του tiroban από το πλάσμα εξαρτώμενη από το βαθμό μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης. Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 30 ml/min, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών σε αιμοδιάλυση, η απομάκρυνση του tiroban από το πλάσμα είναι μειωμένη κατά ένα κλινικά σημαντικό βαθμό (πάνω από 50%) (βλ. Δοσολογία). Το Tiroban απομακρύνεται με αιμοδιάλυση.

Ηπατική ανεπάρκεια

Δεν υπάρχει κάποιο στοιχείο όσον αφορά κάποια κλινικά σημαντική μείωση της απομάκρυνσης του Tiroban από το πλάσμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

Επιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η αποβολή του Tiroban μέσω του πλάσματος σε ασθενείς που ελάμβαναν ένα από τα ακόλουθα φάρμακα ήταν συγκρίσιμη με αυτή σε ασθενείς που δεν ελάμβαναν τέτοιο φάρμακο σε μία υπο-ομάδα ασθενών (n=762) της μελέτης PRISM. Δεν υπάρχουν ουσιαστικές (> 15%) επιδράσεις αυτών των φαρμάκων στην κάθαρση του Tiroban από το πλάσμα: acebutolol, alprazolam, amlodipine, aspirin preparations, atenolol, bramazepam, captopril, diazepam, digoxin, diltiazem, docusate sodium, enalapril, furosemide, glibenclamide, unfractionated heparin, insulin, isosorbide, lorazepam, lovastatin, metoclopramide, metoprolol, morphine, nifedipiine, nitrate preparations, oxazepam, paracetamol, potassium chloride, propranolol, ranitidine, simvastatin, sucralfate and temazepam.

Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του Tiroban έχουν μελετηθεί,όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με enoxaparin (1mg/kg υποδορρίως κάθε 12 ώρες;) και συγκρίθηκε με τον συνδυασμό του Tirofiban με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη.Δεν υπήρξε διαφορά ως προς την κάθαρση του Tiroban μεταξύ των δύο ομάδων.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία αναστολείς της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων εξαιρουμένης της ηπαρίνης. ATC Code: B01A C17 ### Μηχανισμός δράσης To tiroban hydrochloride είναι ένας μη πεπτιδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα GP IIb/IIIa, ενός σημαντικού…

Κατανομή To tiroban δεν συνδέεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και η σύνδεση με τις πρωτεΐνες είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση σε εύρος από 0,01-25 microgram/ml. Το μη συνδεδεμένο κλάσμα στο ανθρώπινο πλάσμα είναι 35%. Ο όγκος κατανομής…