AZATHIOPRINE-PHARMACHEMIE

Μηχανισμός δράσης

Η αζαθειοπρίνη είναι ένα ιμιδαζολικό παράγωγο της 6-μερκαπτοπουρίνης (6ΜP). Το ανοσοκατασταλτικό αζαθειοπρίνη μετατρέπεται in vivo προς 6MP και μια μεθυλνιτροϊμιδαζολική υποομάδα. Η 6ΜP διαπερνά ταχύτατα τις κυτταρικές μεμβράνες και μετατρέπεται μέσα στο κύτταρο σε μια σειρά θειοανάλογων πουρινών, οι οποίες περιλαμβάνουν το ενεργό νουκλεοτίδιο, το θειοϊνοσικό οξύ. Ο ρυθμός μετατροπής είναι διαφορετικός σε κάθε άτομο. Τα νουκλεοτίδια δεν περνούν την κυτταρική μεμβράνη και επομένως δεν κυκλοφορούν στα υγρά του σώματος. Άσχετα από το αν χορηγείται ως 6ΜP ή ως αζαθειοπρίνη που θα μετατραπεί σε 6ΜP, η 6ΜP μετατρέπεται σε μη ενεργό οξειδωμένο μεταβολίτη το θειουρικό οξύ. Η οξείδωση αυτή προκαλείται από την οξειδάση της ξανθίνης, η δράση της οποίας αναστέλλεται από την αλλοπουρινόλη. Η δράση του άλλου παραγώγου, του μεθυλνιτροιμιδαζόλιου δεν έχει ξεκαθαριστεί πλήρως. Ωστόσο, σε κάποια συστήματα φαίνεται ότι τροποποιεί τη δράση της αζαθειοπρίνης σε σύγκριση με της 6ΜP. Η μέτρηση επιπέδων της αζαθειοπρίνης είτε της 6ΜP στο αίμα δεν έχει καμία προγνωστική αξία σε σχέση με την αποτελεσματικότητα ή την τοξικότητα αυτών των ουσιών. Ενώ ο ακριβής τρόπος δράσης παραμένει προς διευκρίνιση, ορισμένοι προτεινόμενοι μηχανισμοί δράσης περιλαμβάνουν:

• Η απελευθέρωση της 6-ΜΡ που δρα ως αντιμεταβολίτης πουρίνης.
• Η πιθανή δέσμευση ομάδων-SH με αλκυλίωση.
• Η αναστολή πολλών οδών στη βιοσύνθεση των νουκλεϊνικών οξέων, αποτρέποντας έτσι τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που εμπλέκονται στον καθορισμό και στην ενίσχυση της ανοσοαπόκρισης.
• Βλάβη στο DNA μέσω της ενσωμάτωσης των θειο-αναλόγων πουρίνης. Λόγω των ανωτέρω μηχανισμών, το θεραπευτικό αποτέλεσμα του AZATHIOPRINE/Αζαθειοπρίνη μπορεί να γίνει εμφανές μόνο μετά από αρκετές εβδομάδες ή μήνες θεραπείας. Το AZATHIOPRINE/Αζαθειοπρίνη φαίνεται να απορροφάται καλά από την ανώτερη γαστρεντερική οδό. Μελέτες σε ποντίκια με [35S] -αζαθειοπρίνη δεν έδειξαν ασυνήθιστα μεγάλη συγκέντρωση σε οποιονδήποτε συγκεκριμένο ιστό, και υπήρχε πολύ μικρή καθήλωση [35S] στον εγκέφαλο. Τα επίπεδα πλάσματος της αζαθειοπρίνης και της 6-μερκαπτοπουρίνης δεν συσχετίζονται με τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα ή τοξικότητα του AZATHIOPRINE/Αζαθειοπρίνη. 6-μερκαπτοπουρίνη πρέπει να ενεργοποιηθεί στο επίπεδο των ριβονουκλεοτιδίων από το ένζυμο υποξανθινογουανινοφωσφοριβοσυλο-τρανσφεράση. Έλλειψη του ενζύμου αυτού συνδέεται με ανθεκτικότητα. Ως νουκλεοτίδιο, η 6-μερκαπτοπουρίνη ασκεί ανασταλτική δράση πάνω στην εκ νέου σύνθεση πουρινών. Η φωσφοριβοσυλοπυροφωσφορική αμινοτρανσφεράση δυνατόν να ανασταλεί ή να ενσωματωθεί στο DNA. Έλλειψη του ενζύμου αυτού συνδέεται με ανθεκτικότητα. Ως νουκλεοτίδιο, η 6-μερκακτοπουρίνη ασκεί ανασταλτική δράση στην εκ νέου βιοσύνθεση πουρινών. Η φωσφοριβοσυλοπυροφωσφορική αμινοτρανφεράση δυνατόν να ανασταλεί ή να ενσωματωθεί το DNA. Η αζαθειοπρίνη απορροφάται καλά. Μετρήσεις ραδιενέργειας δείχνουν απορρόφηση σε ποσοστό 88%. Κατά τη λήψη δόσης 100 mg, μεγίστη συγκέντρωση περίπου 12 mg/ml επιτυγχάνεται μετά από 1 ώρα περίπου. Η συγκέντρωση της 6-μερκαπτοπουρίνης στο πλάσμα είναι περίπου 18 mg/ml. Η βιοδιαθεσιμότητα της 6-μερκαπτοπουρίνης μετά την από του στόματος χορήγηση αζαθειοπρίνης είναι περίπου 38% εκείνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση αζαθειοπρίνης. Κατά την ενδοφλέβια χορήγηση ο χρόνος ημιζωής της αζαθειοπρίνης και της 6-μερκοπτοπουρίνης είναι περίπου 10 λεπτά. Η ουραιμία δεν έχει εμφανή επίδραση επί του χρόνου ημιζωής. Η αζαθειοπρίνη και η 6-μερκαπτοπουρίνη δεσμεύονται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 30%. Μετά από 4 ώρες, η συγκέντρωση της αζαθειοπρίνης και της 6-μερκαπτοπουρίνης στο πλάσμα είναι δύο φορές υψηλότερη από ότι στα κύτταρα του αίματος. Μετά 12 ώρες επιτυγχάνεται ισορροπία. Μετά 48 ώρες από τη χορήγηση 70% της χορηγηθείσας δόσεως απομακρύνεται με τα ούρα. Τα κόπρανα περιέχουν 12% μη απορροφηθείσας ποσότητας μετά 48 ώρες.

Η αζαθειοπρίνη απορροφάται καλά κατά την από του στόματος χορήγηση. Μετά από χορήγηση από του στόματος [35S] -αζαθειοπρίνης, η μέγιστη ραδιενεργός δράση στο πλάσμα εμφανίζεται σε 1-2 ώρες από τη λήψη και διασπάται με χρόνο ημιζωής 4-6 ώρες. Αυτή, ωστόσο, δεν είναι μια εκτίμηση του χρόνου ημίσειας ζωής της ίδιας της αζαθειοπρίνης, αλλά αντικατοπτρίζει την εξάλειψη από το πλάσμα τόσο της αζαθειοπρίνης όσο και των μεταβολιτών που περιέχουν το [35S] του φαρμάκου. Ως συνέπεια του γρήγορου και εκτεταμένου μεταβολισμού της αζαθειοπρίνης, μόνο ένα κλάσμα της ραδιενέργειας μετράται στο πλάσμα και αποτελείται από φάρμακο που δεν έχει μεταβολιστεί. Μελέτες στις οποίες η συγκέντρωση στο πλάσμα της αζαθειοπρίνης και της 6MP έχουν προσδιοριστεί μετά από ενδοφλέβια χορήγηση αζαθειοπρίνης, υπολογίζουν το μέσο χρόνο ημίσειας ζωής για την αζαθειοπρίνη στο πλάσμα μεταξύ 6-28 λεπτών και το μέσο χρόνο ημίσειας ζωής στο πλάσμα για την 6-MP να είναι μεταξύ 38-114 λεπτών μετά την ενδοφλέβια χορήγηση του φαρμάκου. Η αζαθειοπρίνη απεκκρίνεται κυρίως ως 6-θειουρικό ουρικό οξύ στα ούρα. Η 1-μεθυλ-4-νιτρο-5-θειοϊμιδαζόλη έχει ανιχνευθεί να αποβάλλεται στα ούρα σε μικρότερη ποσότητα. Αυτό υποδεικνύει ότι, αντί να διασπάται αποκλειστικά η αζαθειοπρίνη με νουκλεοφιλική προσβολή στη θέση 5 του δακτυλίου νιτροϊμιδαζόλης, μετατρέπεται και σε 6-ΜΡ και 1-μεθυλ-4-νιτρο-5- (S-γλουθειονυλ)-ιμιδαζόλη. Μια μικρή αναλογία του φαρμάκου μπορεί να διασπαστεί μεταξύ του ατόμου S και του δακτυλίου πουρίνης. Μόνο μια μικρή ποσότητα της χορηγούμενης δόσης αζαθειοπρίνης απεκκρίνεται χωρίς να μεταβολιστεί στα ούρα. Μετρήσεις ραδιενέργειας δείχνουν απορρόφηση σε ποσοστό 88%. Κατά τη λήψη δόσης 100 mg, μέγιστη συγκέντρωση περίπου 12 mg/ml επιτυγχάνεται μετά από μία ώρα περίπου. Η συγκέντρωση της 6-μερκαπτοπουρίνης στο πλάσμα είναι περίπου 19 mg/ml. Η βιοδιαθεσιμότητα της 6-μερκαπτοπουρίνης μετά την από του στόματος χορήγηση αζαθειοπρίνης είναι περίπου 38% εκείνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση αζαθειοπρίνης. Κατά την ενδοφλέβια χορήγηση ο χρόνος ημιζωής της αζαθειοπρίνης και της 6-μερκαπτοπουρίνης είναι περίπου 10 λεπτά. Η ουραιμία δεν έχει εμφανή επίδραση επί του χρόνου ημιζωής. Η αζαθειοπρίνη και η 6-μερκαπτοπουρίνη δεσμεύονται από τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό 30%. Μετά από 4 ώρες, η συγκέντρωση της αζαθειοπρίνης και της 6-μερκαπτοπουρίνης στο πλάσμα είναι δύο φορές υψηλότερη από ότι στα κύτταρα του αίματος. Μετά από 12 ώρες επιτυγχάνεται ισορροπία. Μετά από 48 ώρες από τη χορήγηση, 70% της χορηγηθείσας δόσεως απομακρύνεται με τα ούρα. Τα κόπρανα περιέχουν 12% μη απορροφηθείσας ποσότητας μετά από 48 ώρες.

Η αζαθειοπρίνη ανταγωνίζεται τον μεταβολισμό των πουρινών και μπορεί να εμποδίσει τη σύνθεση DNA, RNA και πρωτεϊνών. Μπορεί επίσης να επηρεάσει τον κυτταρικό μεταβολισμό και να εμποδίσει τη μίτωση. Ο μηχανισμός δράσης πιθανώς οφείλεται στην ενσωμάτωση…

Μηχανισμός δράσης Η αζαθειοπρίνη είναι ένα ιμιδαζολικό παράγωγο της 6-μερκαπτοπουρίνης (6ΜP). Το ανοσοκατασταλτικό αζαθειοπρίνη μετατρέπεται in vivo προς 6MP και μια μεθυλνιτροϊμιδαζολική υποομάδα. Η 6ΜP διαπερνά ταχύτατα τις κυτταρικές μεμβράνες και…

Η αζαθειοπρίνη απορροφάται καλά κατά την από του στόματος χορήγηση. Μετά από χορήγηση από του στόματος [35S] -αζαθειοπρίνης, η μέγιστη ραδιενεργός δράση στο πλάσμα εμφανίζεται σε 1-2 ώρες από τη λήψη και διασπάται με χρόνο ημιζωής 4-6 ώρες. Αυτή, ωστόσο, δεν…

Μεταβολισμός: Η αζοθειοπρίνη μετατρέπεται σε 6-μερκαπτοπουρίνη μη ενζυματικά. Η 6-μερκαπτοπουρίνη στη συνέχεια μεταβολίζεται σε: * 6-μεθυλμερκαπτοπουρίνη από την θειοπουρίνη μεθυλοτρανσφεράση (TPMT) * 6-θειουρική από την ξανθινοξειδάση (XO) *…

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση: Η από του στόματος αζοθειοπρίνη απορροφάται καλά, με Tmax 1-2 ώρες. Περισσότερα δεδομένα σχετικά με την απορρόφηση δεν είναι άμεσα διαθέσιμα. Η αζοθειοπρίνη και η μερκαπτοπουρίνη **δεν ανιχνεύονται στα ούρα μετά από…