GLIMBAX(γλημμπαξ)

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: φθοριοκινολόνες, κωδικός ATC: J01MA17

Η προυλιφλοξασίνη είναι ένας ευρέως φάσματος αντιβακτηριακός παράγοντας με μεγάλη αποτελεσματικότητα που ανήκει στην ομάδα των φθοριοκινολονών και έχει υψηλή αποτελεσματικότητα. Μετά από την από του στόματος χορήγηση, η προυλιφλοξασίνη απορροφάται από το γαστρεντερικό σωλήνα και αμέσως μετατρέπεται σε ουλιφλοξασίνη, το δραστικό της μεταβολίτη (βλ. Φαρμακοκινητικές).

Μηχανισμός δράσης

In vitro, το Προυλιφλοξασίνη εμφανίσθηκε ενεργό έναντι μεγάλου φάσματος στελεχών θετικών και αρνητικών κατά Gram. Η προυλιφλοξασίνη αναπτύσσει αντιβακτηριακή δράση με εκλεκτική αναστολή της γυράσης του DNA, ενός βασικού ενζύμου που υπάρχει σε βακτήρια και εμπλέκεται στο διπλασιασμό, τη μεταγραφή και τη διόρθωση του DNA.

Μηχανισμός αντοχής

Η αντιβιοτική αντοχή στην προυλιφλοξασίνη (όπως και άλλων φθοριοκινολονών) οφείλεται συνήθως σε αυτόματες μεταλλάξεις της DNA-γυράσης. In vitro παρατηρήθηκε διασταυρούμενη αντοχή με άλλες φθοριοκινιλόνες. Λόγω των παράδοξων μηχανισμών αντοχής των φθοριοκινολονών, δεν υπάρχει διασταυρούμενη ανθεκτικότητα μεταξύ της προυλιφλοξασίνης και αντιβιοτικών διαφορετικών κατηγοριών και συνεπώς το Προυλιφλοξασίνη μπορεί να αποδειχθεί αποτελεσματικό ακόμη και παρουσία βακτηριακών στελεχών ανθεκτικών σε αμινογλυκοσίδες, πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες και τετρακυκλίνες.

Όρια ευαισθησίας

Αυτά προσδιορίσθηκαν με βάση τα NCCLS δεδομένα για την αντιβακτηριακή δράση και τις παραμέτρους φαρμακοκινητικής των προϊόντων. Αναφέρονται τα ακόλουθα όρια ευαισθησίας:

• Ευαίσθητο: MIC ≤ 1 μg/ml
• Ενδιάμεσο: MIC >1 έως < 4 μg/ml
• Ανθεκτικό: MIC ≥ 4 μg/ml.

Αντιβακτηριακό φάσμα

Πρέπει να θεωρείται ότι η επικράτηση της επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλει γεωγραφικά και με το χρόνο για επιλεγμένα είδη και είναι επιθυμητό να υπάρχουν οι τοπικές πληροφορίες σχετικά με την αντοχή, ιδιαιτέρως όσον αφορά στη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων. Ανάλογα με τις ανάγκες, πρέπει να αναζητείται συμβουλή από εμπειρογνώμονα, όταν η τοπική επικράτηση αντοχής είναι τέτοια, ώστε να αμφισβητείται η χρησιμότητα του παράγοντα, σε ορισμένους τουλάχιστον τύπους λοιμώξεων.

Οι πληροφορίες που αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα δείχνουν το αντιβακτηριακό φάσμα της προυλιφλοξασίνης:

Συχνά ευαίσθητα είδη

• Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible)
  • Staphylococcus epidermidis
  • Streptococcus agalactiae
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus pneumoniae
• Αερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Campylobacter jejuni
  • Citrobacter freundii
  • Citrobacter koserii
  • Enterobacter aerogenes
  • Enterobacter cloacae
  • Haemophilus influenzae
  • Klebsiella oxytoca
  • Klebsiella pneumoniae
  • Legionella pneumophila
  • Moraxella catarrhalis
  • Morganella morganii
  • Neisseria gonorrhoeae
  • Proteus mirabilis
  • Proteus vulgaris
  • Providencia rettgeri
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Salmonella sp.
  • Shigella sp. (including S. flexneri and S. sonnei)
• Αναερόβιοι μικροοργανισμοί
  • Clostridium perfringens
  • Peptostreptococcus sp.
  • Porphyromonas gingivalis
  • Prevotella intermedia

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα

• Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Enterococcus avium
  • Enterococcus faecalis
  • Enterococcus faecium
• Αερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Acinetobacter calcoaceticus
  • Escherichia coli (including enterohemorrhagic and enterotoxic strains)
  • Serratia marcescens

Έμφυτα ανθεκτικοί οργανισμοί

• Αερόβιοι θετικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Enterococcus vancomycin-resistant
  • Staphylococcus aureus methicillin-resistant
• Αερόβιοι αρνητικοί κατά Gram μικροοργανισμοί
  • Providencia stuartii
• Αναερόβιοι μικροοργανισμοί
  • Bacteroides sp.
  • Clostridium difficile

Είδη που δείχνουν φυσική ενδιάμεση ευαισθησία Άλλες πληροφορίες. Σύμφωνα με μελέτες in vitro, η αντιβακτηριακή δραστικότητα της προυλιφλοξασίνης χαρακτηρίζεται από καλύτερη βακτηριακή διείσδυση και από μια περισσότερο παρατεταμένη ενέργεια ακολούθως, σε σύγκριση με τις φθοριοκινολόνες αναφοράς.

Φαρμακοκινητικές

Η προυλιφλοξασίνη είναι το προ-φάρμακο του ενεργού μεταβολίτη ουλιφλοξασίνη.

Απορρόφηση

Η προυλιφλοξασίνη απορροφάται ταχέως στον άνθρωπο (Tmax = περίπου 1h) και μετατρέπεται σε ουλιφλοξασίνη. Μετά από χορήγηση 600 mg εφάπαξ, η μέση μέγιστη τιμή στο πλάσμα της ουλιφλοξασίνης είναι 1,6 μg/ml και η AUC είναι 7,3 μg * h/ml. Στη σταθεροποιημένη κατάσταση, η οποία επιτυγχάνεται μέσα σε 2 ημέρες από την έναρξη της θεραπείας μετά από εφάπαξ ημερήσιες χορηγήσεις, οι τιμές των Cmax και AUC είναι 2,0 μg/ml και 7,6 μg * h/ml, αντίστοιχα. Η πρόσληψη τροφής καθυστερεί και μειώνει ελαφρά την μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος της ουλιφλοξασίνης, αλλά δεν τροποποιεί την AUC.

Κατανομή

Στον άνθρωπο η αναλογία μέσης συγκέντρωσης στον πνεύμονα/πλάσμα για το Προυλιφλοξασίνη αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου. Μετά από 24 ώρες, οι μέσες συγκεντρώσεις, που διατήρησε ο δραστικός μεταβολίτης ουλιφλοξασίνη στους ιστούς είναι 5 φορές υψηλότερες από εκείνες στο πλάσμα, επιβεβαιώνοντας με τον τρόπο αυτό τα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε πειραματόζωα, όπου οι συγκεντρώσεις ουλιφλοξασίνης στον πνεύμονα και στους νεφρούς παρατηρούνται να είναι υψηλότερες συγκριτικά με το πλάσμα (1,2 -2,8 φορές και 3-8 φορές αντίστοιχα).

Κατά παρόμοιο τρόπο σύμφωνα με τα δεδομένα που αφορούσαν τη διείσδυση της ουλιφλοξασίνης στον ιστό των ανθρώπινων παραρρίνιων κοιλοτήτων οι λόγοι της AUC στους ιστούς προς την AUC πλάσματος ήταν για τα ηθμοειδή 3,0 και για τις ρινικές κόγχες 2,4.

Στον άνθρωπο η πρωτεΐνη δέσμευσης που αξιολογήθηκε in vitro και ex vivo, είναι ίση με το 50% περίπου, ανεξαρτήτως προς τη συγκέντρωση του φαρμάκου.

Η χαμηλή συγκέντρωση της ουλιφλοξασίνης που βρίσκεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε κύνα και επανειλημμένη χορήγηση από του στόματος στον άνθρωπο δείχνει ότι η ουλιφλοξασίνη διαπερνά με δυσκολία τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό.

Βιομετασχηματισμός

Η μεταβολική εικόνα της προυλιφλοξασίνης σε ζώα και σε ανθρώπους είναι παρόμοια. Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι ο μεταβολισμός της προυλιφλοξασίνης αρχίζει κατά την απορρόφηση στο έντερο και ολοκληρώνεται όταν περνά μέσω του ήπατος.

Εκτός από τη μετατροπή προς ουλιφλοξασίνη, έχουν εντοπισθεί άλλοι μεταβολίτες ήσσονος σημασίας, όπως η διολική μορφή και μερικά παράγωγα του γλυκουρονιδίου, οξο-παράγωγα και παράγωγα της αιθυλενοδιαμίνης. Η συγκέντρωση και η δραστικότητα αυτών είναι αμελητέες σε σύγκριση με εκείνη της δραστικής ουσίας.

Μελέτες in vitro δεν έχουν δείξει σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 εκτός από ελαφρά αναστολή του CYP1A1/2, η οποία οδηγεί σε μικρή μείωση της κάθαρσης θεοφυλλίνης. Καθώς οι μεθυλξανθίνες, και συγκεκριμένα η θεοφυλλίνη, αποτελούν το κύριο υπόστρωμα για το ισοένζυμο CYP1A1/2, το επίπεδο αλληλεπίδρασης με άλλα υποστρώματα ισοενζύμου (βλ. βαρφαρίνη) είναι δυνατόν να θεωρείται μικρότερο.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής του ενεργού μεταβολίτη, της ουλιφλοξασίνης, είναι περίπου 10 ώρες, μετά από εφάπαξ και από επαναλαμβανόμενη χορήγηση στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε ανθρώπους, και σε ζώα (επίμυες, κύνες και πιθήκους) κυμάνθηκε μεταξύ 2 και 12 ωρών.

Σε ανθρώπους, μελέτες με επισημασμένο προϊόν έδειξαν ότι η αποβολή παρατηρείται κυρίως μέσω των κοπράνων. Η ραδιενέργεια που βρέθηκε στα ούρα και τα κόπρανα μετά την από του στόματος χορήγηση 600 mg, συνολικά αποτελεί το 95% περίπου. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώνουν εκείνο που είχε προηγουμένως καταδειχθεί με μελέτες που είχαν διεξαχθεί σε πειραματόζωα (επίμυες, κύνες και πιθήκους).

Η ποσότητα της ουλιφλοξασίνης που εκκρίνεται στα ούρα ισούται με το 16,7% της δόσης που χορηγήθηκε με βάση γραμμομόρια και η νεφρική κάθαρση της ουλιφλοξασίνης είναι 170 ml/min περίπου.

Η νεφρική αποβολή της ουλιφλοξασίνης γίνεται με σπειραματική διήθηση και ενεργό απέκκριση.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Η φαρμακοκινητική εικόνα της προυλιφλοξασίνης σε ηλικιωμένους ασθενείς έχει εμφανισθεί παρόμοια με εκείνη σε ενήλικες, χωρίς μεταβολές οφειλόμενες στην ηλικία και συνεπώς δεν θεωρήθηκε αναγκαία καμία τροποποίηση της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, μετά την από του στόματος χορήγηση Προυλιφλοξασίνη 600 mg, η μέση μέγιστη τιμή στο πλάσμα της ουλιφλοξασίνης φθάνει τιμές που κυμαίνονται μεταξύ 1,30 και 1,62 μg/ml. Οι τιμές AUC κυμαίνονται μεταξύ 13,71 και 23,33 μg * h/ml και ο χρόνος ημίσειας ζωής φαίνεται ότι είναι μεταξύ 12,3 και 32,4 ώρες. Σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές, η νεφρική κάθαρση της ουλιφλοξασίνης μειώνεται ανάλογα με το επίπεδο ανεπάρκειας.

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: φθοριοκινολόνες, κωδικός ATC: J01MA17 Η προυλιφλοξασίνη είναι ένας ευρέως φάσματος αντιβακτηριακός παράγοντας με μεγάλη αποτελεσματικότητα που ανήκει στην ομάδα των φθοριοκινολονών και έχει υψηλή…

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: φθοριοκινολόνες, κωδικός ATC: J01MA17 Η προυλιφλοξασίνη είναι ένας ευρέως φάσματος αντιβακτηριακός παράγοντας με μεγάλη αποτελεσματικότητα που ανήκει στην ομάδα των φθοριοκινολονών και έχει υψηλή…

Φαρμακοκινητικές Η προυλιφλοξασίνη είναι το προ-φάρμακο του ενεργού μεταβολίτη ουλιφλοξασίνη. ### Απορρόφηση Η προυλιφλοξασίνη απορροφάται ταχέως στον άνθρωπο (Tmax = περίπου 1h) και μετατρέπεται σε ουλιφλοξασίνη. Μετά από χορήγηση 600 mg εφάπαξ, η μέση…