KESTINE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αντιισταμινικά για συστηματική χρήση Κωδικός ATC: R06 AX22

Μηχανισμός δράσης

Η εβαστίνη έχει αποδειχθεί ότι ασκεί μια ταχεία και μακρόχρονη αναστολή των ενεργειών που προάγονται από την ισταμίνη και επίσης ότι παρουσιάζει μια ισχυρή συγγένεια για τους Η1-υποδοχείς.

Μετά την από του στόματος χορήγηση ούτε η εβαστίνη ούτε οι μεταβολίτες της διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Αυτό αιτιολογεί τη μικρή κατευναστική δράση της, όπως αυτή διαπιστώνεται βάσει των αποτελεσμάτων που προέκυψαν από πειράματα που διεξήχθησαν για να μελετηθούν οι επιδράσεις της εβαστίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

In vivo και in vitro δεδομένα παρουσιάζουν την εβαστίνη, η οποία ανήκει στα 2ης γενιάς μη κατασταλτικά H1-αντιισταμινικά, ως έναν ισχυρό, μακράς διάρκειας και εξαιρετικά εκλεκτικό ανταγωνιστή των Η1-υποδοχέων της ισταμίνης, απαλλαγμένο αντιχολινεργικής δράσης και με συχνότητα εμφάνισης της κατευναστικής δράσης συγκρίσιμη με αυτή του εικονικού φαρμάκου (χωρίς σημαντική επίδραση στο ΚΝΣ) (βλ. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μελέτες που διεξήχθησαν σε περιπτώσεις εμφάνισης δερματικών πομφών που σχετίζονται με την έκλυση ισταμίνης, έχουν δείξει μία στατιστικώς και κλινικώς σημαντική αντιϊσταμινική δράση της εβαστίνης που αρχίζει μία ώρα μετά τη χορήγηση και διαρκεί για περισσότερο από 48 ώρες. Ύστερα από τη διακοπή της χορήγησης, μετά από αγωγή πέντε ημερών με εβαστίνη, η αντιϊσταμινική δράση διατηρείται πάνω από 72 ώρες. Αυτή η διάρκεια δράσης βρίσκεται σε αρμονία με τα επίπεδα στο πλάσμα του κύριου δραστικού όξινου μεταβολίτη, της καρβαστίνης.

Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση η αναστολή των περιφερικών υποδοχέων παρέμεινε σε σταθερό επίπεδο χωρίς την ανάπτυξη ταχυφυλαξίας. Τα αποτελέσματα αυτά υποδεικνύουν ότι η χορήγηση μίας ελάχιστης δόσης 10mg προκαλεί μία ταχεία, ισχυρή και μακρόχρονη αναστολή στους περιφερικούς Η1-υποδοχείς ισταμίνης που δικαιολογεί τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης ημερησίως. Η δόση των 20 mg ημερησίως δείχνει υψηλότερη δραστικότητα από άλλα αντιισταμινικά διάρκειας 24 ωρών.

Η κεντρική κατευναστική δράση της εβαστίνης μελετήθηκε μέσω φαρμακοηλεκτροεγκεφαλογραφημάτων (ΗΕΓ), δοκιμών γνωστικής απόδοσης, οπτικοκινητικών συντονιστικών δοκιμών και υποκειμενικών εκτιμήσεων. Δεν υπήρξε καμία σημαντική αύξηση της κατευναστικής δράσης με τη συνιστώμενη δόση. Τα αποτελέσματα αυτά είναι ανάλογα με εκείνα των διπλά τυφλών κλινικών μελετών: η συχνότητα εμφάνισης της κατευναστικής δράσης μετά τη χορήγηση της εβαστίνης είναι συγκρίσιμη με αυτή του εικονικού φαρμάκου.

Οι επιδράσεις της εβαστίνης στην καρδιακή λειτουργία μελετήθηκαν κατά τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών. Δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στην καρδιακή λειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της παράτασης του διαστήματος QT, στις συνιστώμενες δόσεις.

Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις στην καρδιακή λειτουργία σε λεπτομερείς αναλύσεις, σε δόσεις έως 100 mg ημερησίως (δεκαπλάσια της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης). Σε χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων έως 100 mg ανά ημέρα ή μιας εφάπαξ δόσης 500 mg, μικρές αυξήσεις του καρδιακού ρυθμού μερικών παλμών το λεπτό επέφεραν βράχυνση του διαστήματος QT χωρίς σημαντική επίδραση στο καταλλήλως διορθωμένο διάστημα QTc.

Σε μια διασταυρούμενη μελέτη εφάπαξ δόσεως του επιγλώσσιου δισκίου εβαστίνης έναντι του επικαλυμμένου με λεπτό υμένιο δισκίου εβαστίνης που διεξήχθη σε 36 υγιείς εθελοντές, οι δύο φαρμακοτεχνικές μορφές βρέθηκαν βιοϊσοδύναμες.

Η εβαστίνη απορροφάται ταχέως και υπόκειται σε εκτεταμένo μεταβολισμό πρώτης διόδου μετά από του στόματος χορήγηση. Η εβαστίνη μετατρέπεται σχεδόν πλήρως στο φαρμακολογικά δραστικό όξινο μεταβολίτη, την καρβαστίνη.

Μετά από τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 10 mg, οι μέγιστες συγκεντρώσεις του μεταβολίτη στο πλάσμα εμφανίζονται μέσα σε 2,6 έως 4 ώρες και τα επίπεδά τους κυμαίνονται από 80 έως 100 ng/ml.

Ο χρόνος ημιζωής του όξινου μεταβολίτη είναι 15 με 19 ώρες ενώ το 66% του φαρμάκου απεκκρίνεται στα ούρα κυρίως με τη μορφή συζευγμένων μεταβολιτών. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 10 mg εφάπαξ ημερησίως μέσα σε 3 έως 5 ημέρες επιτυγχάνεται σταθεροποιημένη κατάσταση και οι ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα κυμαίνονται από 130 έως 160 ng/ml.

Μετά από τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 20 mg, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της εβαστίνης στο πλάσμα εμφανίζονται μέσα σε 1 έως 3 ώρες και τα επίπεδά τους φτάνουν σε μία μέση τιμή 2,8 ng/ml. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις του μεταβολίτη στο πλάσμα φτάνουν σε μία μέση τιμή 157 ng/ml.

Δεν παρατηρήθηκαν φαινόμενα κορεσμού στην απορρόφηση, την κατανομή και την αποβολή του φαρμάκου. Έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει γραμμικότητα στην κινητική σύμφωνα με τις τιμές της περιοχής κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου σε δόσεις μεταξύ 10 και 40 mg εβαστίνης και ότι οι τιμές Tmax δεν εξαρτώνται από τη χορηγούμενη δόση.

In vitro μελέτες που διεξήχθησαν με ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα καταδεικνύουν πως η εβαστίνη μεταβολίζεται προς καρβαστίνη κυρίως μέσω της οδού CYP3A4. Ταυτόχρονη χορήγηση εβαστίνης με κετοκοναζόλη ή ερυθρομυκίνη (και οι δύο είναι αναστολείς του CYP3A4) σε υγιείς εθελοντές συνδέεται με σημαντική αύξηση στο πλάσμα των συγκεντρώσεων της εβαστίνης και της καρβαστίνης, ιδιαίτερα με την κετοκοναζόλη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Τόσο η εβαστίνη όσο και η καρβαστίνη συνδέονται ισχυρά με τις πρωτεΐνες σε ποσοστό  97%.

Σε ηλικιωμένους ασθενείς δεν παρατηρήθηκαν στατιστικώς σημαντικές αλλαγές στη φαρμακοκινητική του προϊόντος σε σύγκριση με εκείνη των ενηλίκων εθελοντών.

Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια οι οποίοι ελάμβαναν ημερήσιες δόσεις εβαστίνης 20 mg, καθώς και σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια που ελάμβαναν 20 mg εβαστίνης, ή με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια που ελάμβαναν 10 mg εβαστίνης, οι συγκεντρώσεις της εβαστίνης και της καρβαστίνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται κατά τη διάρκεια της πρώτης και της πέμπτης ημέρας θεραπείας και ήταν παρόμοιες με αυτές που επιτυγχάνονται σε υγιείς εθελοντές. Συνεπώς, το φαρμακοκινητικό προφίλ της εβαστίνης και των μεταβολιτών της δεν αλλάζει σημαντικά σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια διαφόρων βαθμών.