LOPERNAL

Μηχανισμός δράσης

Λοσαρτάνη -Υδροχλωροθειαζίδη Έχει δειχθεί ότι τα συστατικά του Losartan And Diuretics Losartan And Diuretics®/Losartan And Diuretics Losartan And Diuretics έχουν αθροιστική επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, μειώνοντας την αρτηριακή πίεση σε μεγαλύτερο βαθμό από καθένα από τα συστατικά μόνο του. Η επίδραση αυτή είναι αποτέλεσμα της συμπληρωματικής δράσης και των δύο συστατικών. Επιπλέον σαν αποτέλεσμα της διουρητικής επίδρασής της η υδροχλωροθειαζίδη αυξάνει την δραστηριότητα της ρενίνης του πλάσματος, αυξάνει την έκκριση αλδοστερόνης, μειώνει το κάλιο στον ορό και αυξάνει τα επίπεδα της αγγειοτασίνης ΙΙ. Η χορήγηση της λοσαρτάνης σταματά όλες τις σχετικές φυσιολογικές ενέργειες της αγγειοτασίνης ΙΙ και μέσω της αναστολής της αλδοστερόνης μπορεί να αμβλύνει την απώλεια καλίου που συνδέεται με τα διουρητικά.

Η λοσαρτάνη έχει δείξει ότι έχει ήπια και παροδική ουρικοζουρική δράση. Η υδροχλωροθειαζίδη έχει δείξει ότι προκαλεί μέτριες αυξήσεις στο ουρικό οξύ. Ο συνδυασμός λοσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης τείνει να αμβλύνει την επαγόμενη από το διουρητικό υπερουριχαιμία.

Το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα του Losartan And Diuretics Losartan And Diuretics®/Losartan And Diuretics Losartan And Diuretics διατηρείται για ένα 24ωρο. Σε κλινικές μελέτες που διήρκησαν ένα έτος τουλάχιστον, το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα παρέμεινε σταθερό κατά την διάρκεια της θεραπείας. Παρόλο που υπάρχει σημαντική μείωση της αρτηριακής πίεσης η χορήγηση του Losartan And Diuretics Losartan And Diuretics®/Losartan And Diuretics Losartan And Diuretics δεν είχε κανένα κλινικά σημαντικό αποτέλεσμα στον καρδιακό ρυθμό.

Λοσαρτάνη Η λοσαρτάνη είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος συνθετικά παραγόμενος ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΤ1). Η αγγειοτασίνη ΙΙ είναι η πρωταρχική ενεργός ορμόνη του συστήματος ρενίνης/αγγειοτασίνης και ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Η αγγειοτασίνη ΙΙ συνδέεται με τον ΑΤ1 υποδοχέα που βρίσκεται σε πολλούς ιστούς και ενεργοποιεί πολλές σημαντικές βιολογικές δράσεις συμπεριλαμβανομένης της αγγειοσύσπασης και της έκκρισης αλδοστερόνης. Η αγγειοτασίνη ΙΙ επίσης διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων.

Η λοσαρτάνη αναστέλλει εκλεκτικά τον ΑΤ1 υποδοχέα. In vitro αλλά και in vivo τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο φαρμακολογικά ενεργός καρβοξυλικού οξέος μεταβολίτης της Ε-3174 αναστέλλουν όλες τις φυσιολογικές δράσεις που σχετίζονται με την αγγειοτασίνη ΙΙ, ανεξάρτητα από την πηγή ή τον τρόπο σύνθεσής της.

Η λοσαρτάνη δεν έχει αγωνιστική επίδραση ούτε αναστέλλει άλλους ορμονικούς υποδοχείς ή διαύλους ιόντων σημαντικούς στην καρδιαγγειακή ρύθμιση. Επιπλέον, η λοσαρτάνη δεν αναστέλλει τον ΜΕΑ (κινινάση ΙΙ), το ένζυμο που διασπά τη βραδυκινίνη. Επομένως, δεν υπάρχει αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίζονται με την μεσολάβηση της βραδυκινίνης.

Κατά τη διάρκεια της χορήγησης της λοσαρτάνης, η απώλεια της αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης της αγγειοτασίνης ΙΙ στην έκκριση ρενίνης, οδηγεί σε αυξημένη ενεργότητα της ρενίνης στο πλάσμα (PRA). Αυξήσεις της PRA οδηγούν σε αυξήσεις της αγγειοτασίνης ΙΙ στο πλάσμα. Παρά τις αυξήσεις αυτές, η αντιϋπερτασική δραστικότητα και καταστολή των συγκεντρώσεων της αλδοστερόνης πλάσματος διατηρούνται, υποδεικνύοντας αποτελεσματικό αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ. Με την διακοπή της λοσαρτάνης, οι τιμές της PRA και της αγγειοτασίνης ΙΙ επανέρχονται εντός 3 ημερών στις αρχικές τιμές.

Τόσο η λοσαρτάνη όσο και ο βασικός της μεταβολίτης έχουν πολύ μεγαλύτερη συγγένεια προς τον υποδοχέα ΑΤ1 από ότι προς τον υποδοχέα ΑΤ2. Ο ενεργός μεταβολίτης είναι 10- έως 40-φορές περισσότερο ενεργός από ό,τι η λοσαρτάνη βάσει βάρους προς βάρος.

Σε μη διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς με πρωτεϊνουρία, η χορήγηση καλιούχου λοσαρτάνης μειώνει σημαντικά την πρωτεϊνουρία, την κλασματική απέκκριση λευκωματίνης και IgG. Η λοσαρτάνη διατηρεί τον ρυθμό της σπειραματικής διήθησης και μειώνει το κλάσμα διήθησης. Γενικά η λοσαρτάνη προκαλεί μείωση του ουρικού οξέος του ορού (συνήθως < 0.4 mg/dL), που ήταν σταθερή σε χρόνια θεραπεία.

Η λοσαρτάνη δεν έχει καμία επίδραση στα αυτόνομα αντανακλαστικά και κανένα παρατεινόμενο αποτέλεσμα στη νορεπινεφρίνη του πλάσματος.

Σε ασθενείς με ανεπάρκεια της αριστεράς κοιλίας, οι δόσεις των 25 mg και των 50 mg λοσαρτάνης προκάλεσαν θετικές αιμοδυναμικές και νευροορμονικές επιδράσεις που χαρακτηρίζονταν από αύξηση του καρδιακού δείκτη και μειώσεις της πίεσης ενσφηνώσεως των πνευμονικών τριχοειδών, της συστηματικής αντίστασης των αγγείων, της μέσης συστηματικής αρτηριακής πίεσης και της καρδιακής συχνότητας καθώς και μείωση των κυκλοφορούντων επιπέδων της αλδοστερόνης και της νορεπινεφρίνης, αντίστοιχα. Η εμφάνιση υπότασης σ΄αυτούς τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ήταν δοσοεξαρτώμενη.

Υδροχλωροθειαζίδη Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα θειαζιδικό διουρητικό. Ο μηχανισμός της αντιϋπερτασικής δράσης των θειαζιδικών διουρητικών είναι άγνωστος. Οι θειαζίδες επηρεάζουν τους μηχανισμούς επαναρρόφησης ηλεκτρολυτών στα νεφρικά σωληνάρια, μέσω άμεσης αύξησης της απέκκρισης νατρίου και χλωρίου σε περίπου ίσες ποσότητες. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δραστικότητα της ρενίνης του πλάσματος και αυξάνει την έκκριση αλδοστερόνης, με επακόλουθες αυξήσεις της απώλειας του καλίου και των διττανθρακικών από τα ούρα, και μειώσεις του καλίου του ορού. Ο άξονας ρενίνης-αλδοστερόνης επιτυγχάνεται μέσω της αγγειοτασίνης ΙΙ και για το λόγο αυτό η συγχορήγηση ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ τείνει να αναστρέψει την απώλεια καλίου που σχετίζεται με τα θειαζιδικά διουρητικά. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η διούρηση αρχίζει εντός 2 ωρών, κορυφώνεται μετά από περίπου 4 ώρες και διαρκεί περίπου 6 έως 12 ώρες, με το αντιϋπερτασικό αποτέλεσμα να παραμένει έως 24 ώρες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μελέτη LIFE H μελέτη παρέμβασης της λοσαρτάνης με τελικό στόχο την μείωση της υπέρτασης (LIFE) ήταν μία τυχαιοποιημένη, τριπλά τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη, που διεξήχθη σε 9193 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 55 ως 80 ετών με υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας τεκμηριωμένη μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος (ΗΚΓ). Η θεραπεία με λοσαρτάνη οδήγησε σε μείωση του κινδύνου κατά 13% (p=0.021, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0.77-0.98) σε σύγκριση με την ατενολόλη για ασθενείς που επέτυχαν τον κύριο συνδυασμένο τελικό σημείο. Αυτό αποδόθηκε κυρίως στη μείωση της συχνότητας εγκεφαλικού επεισοδίου. Η θεραπεία με λοσαρτάνη μείωσε τον κίνδυνο του εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 25% σε σύγκριση με την ατενολόλη (p=0.001, 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0.63-0.89).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET και η VANEPHRON-D) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων.

Μη-μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο Ειδικές προειδοποιήσεις).

Απορρόφηση

Losartan Μετά τη χορήγηση από το στόμα, το losartan απορροφάται καλά και υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου, σχηματίζοντας ένα δραστικό καρβοξυλικό μεταβολίτη και άλλους ανενεργούς μεταβολίτες. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων losartan είναι περίπoυ 33%. Οι μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις του losartan επιτυγχάνονται σε 1 ώρα και του δραστικού μεταβολίτη του σε 3-4 ώρες. Δεν υπήρξε κλινικώς σημαντική επίδραση στη συγκέντρωση πλάσματος του losartan όταν το φάρμακο χορηγήθηκε μαζί με ένα σύνηθες γεύμα.

Κατανομή

Losartan Τόσο το losartan όσο και ο δραστικός μεταβολίτης συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 99% ή και περισσότερο, κυρίως με την αλβουμίνη. Ο όγκος κατανομής του losartan είναι 34 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους υποδεικνύουν ότι το losartan διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ελάχιστα έως καθόλου.

Υδροχλωροθειαζίδη Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και εκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Βιομετασχηματισμός

Losartan Περίπου το 14% μιας ενδοφλέβιας ή από του στόματος χορηγούμενης δόσης losartan μετατρέπεται στο δραστικό του μεταβολίτη. Έπειτα από ενδοφλέβια ή από του στόματος χορήγηση losartan potassium επισημασμένου με 14C, η ραδιενέργεια του πλάσματος αποδίδεται πρωταρχικά στο losartan και το δραστικό του μεταβολίτη. Μηδαμινή μετατροπή του losartan στο δραστικό μεταβολίτη του έχει εμφανιστεί σε περίπου 1% των ασθενών που μελετήθηκαν. Εκτός από το δραστικό μεταβολίτη, σχηματίζονται και αδρανείς μεταβολίτες, που περιλαμβάνουν δύο κύριους μεταβολίτες που σχηματίζονται από υδροξυλίωση της βουτυλικής αλυσίδας και ένα δευτερεύοντα μεταβολίτη, ένα Ν-2 τετραζολικό γλυκουρονίδιο.

Αποβολή

Losartan Η κάθαρση πλάσματος του losartan είναι 600mL/min και του δραστικού του μεταβολίτη 50 mL/min. Η νεφρική κάθαρση του losartan είναι 74 mL/min και του δραστικού του μεταβολίτη 26mL/min. Όταν το losartan χορηγείται από το στόμα, περίπου το 4% της δόσης αποβάλλεται αναλλοίωτο από τα ούρα και περίπου το 6% της δόσης αποβάλλεται στα ούρα σαν δραστικός μεταβολίτης. Η φαρμακοκινητική του losartan και του δραστικού του μεταβολίτη είναι γραμμική για δόσεις του losartan potassium από το στόμα, μέχρι 200mg.

Έπειτα από χορήγηση από το στόμα, οι συγκεντρώσεις του πλάσματος για το losartan και το δραστικό του μεταβολίτη μειώνονται πολυεκθετικά με τελικό χρόνο ημίσειας ζωής 2 ώρες και 6-9 ώρες αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια της χορήγησης 100mg μία φορά ημερησίως ούτε το losartan ούτε ο δραστικός του μεταβολίτης συσσωρεύονται σημαντικά στο πλάσμα.

Τόσο η ηπατική όσο και η νεφρική απέκκριση συμβάλλουν στην αποβολή του losartan και των μεταβολιτών του. Έπειτα από μία από του στόματος δόση losartan επισημασμένοι με 14C στον άνθρωπο, το 35% περίπου της ραδιενέργειας ανακτάται στα ούρα και το 58% στα κόπρανα.

Υδροχλωροθειαζίδη Η υδροχλωροθειαζίδη δε μεταβολίζεται αλλά απομακρύνεται ταχέως από τα νεφρά. Όταν τα επίπεδα του πλάσματος παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 24 ώρες, ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα παρατηρήθηκε ότι κυμαίνεται μεταξύ 5.6 και 14.8 ωρών. Τουλάχιστον 61% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απομακρύνεται αμετάβλητο σε 24 ώρες.

Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς

Losartan - Υδροχλωροθειαζίδη Οι συγκεντρώσεις του losartan και του ενεργού μεταβολίτη του στο πλάσμα και η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης στους ηλικιωμένους υπερτασικούς δε διαφέρουν σημαντικά από εκείνες σε νεώτερους υπερτασικούς.

Losartan Έπειτα από χορήγηση από το στόμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτριου βαθμού (αλκοολικής αιτιολογίας) κίρρωση του ήπατος, οι συγκεντρώσεις πλάσματος του losartan και του δραστικού του μεταβολίτη ήταν αντίστοιχα 5 φορές και 1,7 φορές μεγαλύτερες από εκείνες που εμφανίζονται σε νέους άνδρες εθελοντές. Τόσο το losartan όσο και ο δραστικός μεταβολίτης του δεν απομακρύνονται με αιμοδιάλυση.

Μηχανισμός δράσης Λοσαρτάνη -Υδροχλωροθειαζίδη Έχει δειχθεί ότι τα συστατικά του Losartan And Diuretics Losartan And Diuretics®/Losartan And Diuretics Losartan And Diuretics έχουν αθροιστική επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, μειώνοντας την…

Μηχανισμός δράσης Λοσαρτάνη -Υδροχλωροθειαζίδη Έχει δειχθεί ότι τα συστατικά του Losartan And Diuretics Losartan And Diuretics®/Losartan And Diuretics Losartan And Diuretics έχουν αθροιστική επίδραση στη μείωση της αρτηριακής πίεσης, μειώνοντας την…

Απορρόφηση Losartan Μετά τη χορήγηση από το στόμα, το losartan απορροφάται καλά και υφίσταται μεταβολισμό πρώτης διόδου, σχηματίζοντας ένα δραστικό καρβοξυλικό μεταβολίτη και άλλους ανενεργούς μεταβολίτες. Η συστηματική βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων…