MONOSORDIL

Μηχανισμός δράσης

Η κύρια φαρμακολογική δράση του μονονιτρικού-5-ισοσορβίτη, ενός δραστικού μεταβολίτη του δινιτρικού ισοσορβίτη, είναι η χάλαση των λείων μυικών ινών των αγγείων, που έχει σαν αποτέλεσμα την αγγειοδιαστολή τόσο των αρτηριών, όσο και των φλεβών, με επικρατέστερη δράση αυτή επί των φλεβών. Το θεραπευτικό αποτέλεσμα εξαρτάται από τη δοσολογία. Οι χαμηλές συγκεντρώσεις της ουσίας στο πλάσμα έχουν ως αποτέλεσμα τη διαστολή των φλεβών, γεγονός που οδηγεί σε περιφερική λίμναση του αίματος, μείωση της φλεβικής επαναφοράς και ελάττωση της τελοδιαστολικής πίεσης της αριστεράς κοιλίας (προφορτίο). Οι υψηλές συγκεντρώσεις της ουσίας στο πλάσμα έχουν ως αποτέλεσμα την διαστολή των αρτηριών, μειώνοντας έτσι την συστηματική αγγειακή αντίσταση και την αρτηριακή πίεση, γεγονός που οδηγεί σε μείωση του καρδιακού μεταφορτίου. Ο μονοντρικός-5-ισοσορβίτης μπορεί επίσης να έχει απευθείας διασταλτικό αποτέλεσμα στις στεφανιαίες αρτηρίες. Το προϊόν, μέσω ελάττωσης της τελοδιαστολικής πίεσης και όγκου, μειώνει την ενδοτοιχωματική πίεση, με αποτέλεσμα τη βελτίωση της υπενδοκαρδιακής αιματικής ροής. Ως εκ τούτου, το καθαρό αποτέλεσμα από τη χορήγηση μονονιτρικού-5-ισοσορβίτη είναι η μείωση του καρδιακού φορτίου και η βελτίωση της ισορροπίας προσφοράς/απαίτησης σε οξυγόνο του μυοκαρδίου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ελεγχόμενες μελέτες με εικονικό φάρμακο, η χορήγηση Μονονιτρικός ισοσορβίτης μια φορά την ημέρα οδήγησε σε αποτελεσματικό έλεγχο της στηθάγχης, τόσο ως προς την ικανότητα άσκησης, όσο και ως προς τα συμπτώματα, καθώς επίσης και στη μείωση των σημείων της μυοκαρδιακής ισχαιμίας. Η διάρκεια της δράσης του είναι 12 τουλάχιστον ώρες, οπότε τα επίπεδα της ουσίας στο πλάσμα είναι ίδια με εκείνα που παρατηρούνται μία περίπου ώρα μετά τη λήψη της δόσης (1.300 nmol/l περίπου). Το Μονονιτρικός ισοσορβίτης είναι αποτελεσματικό τόσο σαν μονοθεραπεία, όσο και όταν λαμβάνεται σε συνδυασμό με β-αποκλειστές και ανταγωνιστές ασβεστίου. Κατά την επανειλημμένη χορήγηση νιτρωδών, τα κλινικά τους αποτελέσματα μπορεί να μετριαστούν, λόγω υψηλών και/ή σταθερών επιπέδων της ουσίας στο πλάσμα, γεγονός που μπορεί να αποφευχθεί διατηρώντας τη συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα σε χαμηλά επίπεδα για μια συγκεκριμένη περίοδο κατά το διάστημα που μεσολαβεί ανάμεσα σε δυο διαδοχικές λήψεις του φαρμάκου. Το Μονονιτρικός ισοσορβίτης χορηγούμενο άπαξ ημερησίως το πρωί, δίνει υψηλές συγκεντρώσεις της ουσίας στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της ημέρας και χαμηλές κατά τη διάρκεια της νύχτας.

Ο μονονιτρικός-5-ισοσορβίτης απορροφάται πλήρως και δεν υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου από το ήπαρ, γεγονός που μειώνει τις διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων της ουσίας στο πλάσμα τόσο από άτομο σε άτομο, όσο και στο ίδιο άτομο. Τούτο οδηγεί σε προβλέψιμα και αναπαραγώγιμα κλινικά αποτελέσματα. Ο χρόνος ημίσειας ζωής του μονονιτρικού-5-ισοσορβίτη ανέρχεται σε 5 περίπου ώρες. Ο όγκος κατανομής της ουσίας είναι 0,6 l/kg, ενώ η ολική κάθαρση 115 ml/λεπτό, περίπου. Η απομάκρυνση της ουσίας γίνεται μετά από απονίτρωση και σύζευξη στο ήπαρ. Οι μεταβολίτες απομακρύνονται κυρίως μέσω των νεφρών. Μόνο το 2% περίπου της χορηγηθείσας ποσότητας απεκκρίνεται αναλλοίωτο μέσω των νεφρών. Η επιβαρυμένη ηπατική ή νεφρική λειτουργία δεν επηρεάζουν σημαντικά τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Μονονιτρικός ισοσορβίτης. Το Μονονιτρικός ισοσορβίτης είναι ένα προϊόν παρατεταμένης αποδέσμευσης (Durules). Η απελευθέρωση της δραστικής ουσίας γίνεται σταδιακά, ανεξάρτητα από το pH, και ολοκληρώνεται μετά από 10 ώρες. Σε σύγκριση με τα απλά δισκία, η φάση απορρόφησης είναι παρατεταμένη, ενώ η διάρκεια της θεραπευτικής δράσης παρατείνεται. Ο βαθμός βιοδιαθεσιμότητας του Μονονιτρικός ισοσορβίτης ανέρχεται στο 90% περίπου, σε σύγκριση με τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται σημαντικά από τη λήψη τροφής. Μετά από επανειλημμένη από του στόματος χορήγηση 60 mg ημερησίως, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (3.000 nmol/l περίπου) επιτυγχάνονται μετά από 4 ώρες, περίπου. Η συγκέντρωση στο πλάσμα μειώνεται κατόπιν βαθμιαία περί τα 500 nmol/l στο τέλος του διαστήματος που μεσολαβεί ανάμεσα σε δυο διαδοχικές λήψεις του φαρμάκου (24 ώρες μετά τη λήψη του φαρμάκου). Τα δισκία διχοτομούνται.

Όπως και άλλα νιτρικά, το Isosorbide Mononitrate μετατρέπεται σε μονοξείδιο του αζώτου (NO), ένα ενεργό ενδιάμεσο που ενεργοποιεί το ένζυμο γουανυλυλ κυκλάση (guanylate cyclase). Αυτό διεγείρει τη σύνθεση του κυκλικού γουνοσίνης 3’,5’-μονοφωσφορικού (cGMP),…

Μηχανισμός δράσης Η κύρια φαρμακολογική δράση του μονονιτρικού-5-ισοσορβίτη, ενός δραστικού μεταβολίτη του δινιτρικού ισοσορβίτη, είναι η χάλαση των λείων μυικών ινών των αγγείων, που έχει σαν αποτέλεσμα την αγγειοδιαστολή τόσο των αρτηριών, όσο και των…

Ο μονονιτρικός-5-ισοσορβίτης απορροφάται πλήρως και δεν υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου από το ήπαρ, γεγονός που μειώνει τις διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων της ουσίας στο πλάσμα τόσο από άτομο σε άτομο, όσο και στο ίδιο άτομο. Τούτο οδηγεί σε…

Μεταβολισμός Το ισοσορβίδιο μονονιτρικό δεν υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ανθρώπινο ήπαρ. Εντοπιζόμενοι μεταβολίτες περιλαμβάνουν ισοσορβίδιο, σορβιτόλη και 2-γλυκουρονίδιο του μονονιτρικού, οι οποίοι είναι φαρμακολογικά ανενεργοί.

Το Isosorbide mononitrate μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ, αλλά σε αντίθεση με το από του στόματος isosorbide dinitrate, δεν υφίσταται μεταβολισμός πρώτης διέλευσης. Απομακρύνεται με απονιτρίτωση σε ισοσορβίδη και γλυκουρονιδίωση ως μονο νιτρικό, με το 96% της…