ΟΛΑΠΑΡΊΜΠΗ
Ζουκλοπενθιξόλη
**Φαρμακοδυναμική** Η ολαπαρίμπη είναι κυτταροτοξικός και αντικαρκινικός παράγοντας. Η ολαπαρίμπη αναστέλλει την ανάπτυξη επιλεκτικών κυτταρικών σειρών όγκων _in vitro_ και μειώνει την ανάπτυξη όγκων σε μοντέλα ξενoμοχευμάτων ποντικών ανθρώπινου καρκίνου, τόσο ως μονοθεραπεία …
Εμπορικά Ονόματα
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η ολαπαρίμπη είναι κυτταροτοξικός και αντικαρκινικός παράγοντας. Η ολαπαρίμπη αναστέλλει την ανάπτυξη επιλεκτικών κυτταρικών σειρών όγκων in vitro και μειώνει την ανάπτυξη όγκων σε μοντέλα ξενoμοχευμάτων ποντικών ανθρώπινου καρκίνου, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και μετά από χημειοθεραπεία βασισμένη σε πλατίνα. Το φάρμακο ασκεί αντικαρκινικές επιδράσεις σε κυτταρικές σειρές και μοντέλα όγκων ποντικών με ελλείψεις στα γονίδια BRCA1/2, ATM ή άλλα γονίδια που εμπλέκονται στην ομόλογη ανασυνδυαστική επιδιόρθωση (HRR) της βλάβης του DNA και συσχετίζονται με την ανταπόκριση στην πλατίνα. Σε προκλινικά μοντέλα καρκίνου, η ολαπαρίμπη επέδειξε αντικαρκινική δράση όταν χρησιμοποιήθηκε μόνη της, σε συνδυασμό με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες ή ακτινοθεραπεία. Η ολαπαρίμπη μπορεί να δράσει ως χημειοευαισθητοποιητής για να ενισχύσει την κυτταροτοξικότητα χημειοθεραπευτικών παραγόντων που προκαλούν βλάβη στο DNA, όπως οι αλκυλιούντες παράγοντες και τα φάρμακα που βασίζονται στην πλατίνα. Μπορεί επίσης να δράσει ως ραδιοευαισθητοποιητής, αποτρέποντας την επιδιόρθωση του DNA που διαμεσολαβείται από την PARP.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Οι πολυ(ADP-ριβόζη) πολυμεράσες (PARPs) είναι πολυλειτουργικά ένζυμα που αποτελούνται από 17 μέλη. Εμπλέκονται σε βασικές κυτταρικές λειτουργίες, όπως η μεταγραφή του DNA και η επιδιόρθωση του DNA. Οι PARPs αναγνωρίζουν και επιδιορθώνουν τις κυτταρικές βλάβες του DNA, όπως οι θραύσεις μονής αλυσίδας (SSBs) και οι θραύσεις διπλής αλυσίδας (DSBs). Υπάρχουν διαφορετικά μονοπάτια επιδιόρθωσης του DNA για την επιδιόρθωση αυτών των βλαβών, συμπεριλαμβανομένου του μονοπατιού επιδιόρθωσης εκτομής βάσης (BER) για τα SSBs και της ομόλογης ανασυνδυασμού που εξαρτάται από την BRCA για τα DSBs. Η ολαπαρίμπη είναι ένας αναστολέας PARP: ενώ δρα στις PARP1, PARP2 και PARP3, η ολαπαρίμπη είναι ένας πιο εκλεκτικός ανταγωνιστικός αναστολέας της NAD+ στην καταλυτική θέση των PARP1 και PARP2. Η αναστολή του μονοπατιού BER από την ολαπαρίμπη οδηγεί στη συσσώρευση μη επιδιορθωμένων SSBs, η οποία οδηγεί στο σχηματισμό DSBs, η οποία είναι η πιο τοξική μορφή βλάβης του DNA. Ενώ η ομόλογη ανασυνδυασμός που εξαρτάται από την BRCA μπορεί να επιδιορθώσει τα DSBs σε φυσιολογικά κύτταρα, αυτό το μονοπάτι επιδιόρθωσης είναι ελαττωματικό σε κύτταρα με μεταλλάξεις BRCA1/2, όπως ορισμένα καρκινικά κύτταρα. Η αναστολή της PARP σε καρκινικά κύτταρα με μεταλλάξεις BRCA οδηγεί σε γονιδιωματική αστάθεια και αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο. Αυτό το τελικό αποτέλεσμα αναφέρεται επίσης ως συνθετική θανατηφόρος, ένα φαινόμενο όπου ο συνδυασμός δύο ελλειμμάτων - αναστολή της δραστηριότητας της PARP και απώλεια της επιδιόρθωσης των DSBs από την HR - που είναι αλλιώς αβλαβή όταν είναι μόνα, οδηγούν σε επιζήμια αποτελέσματα. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η ολαπαρίμπη-προκαλούμενη κυτταροτοξικότητα μπορεί να περιλαμβάνει την αναστολή της ενζυμικής δραστηριότητας της PARP και την αυξημένη δημιουργία συμπλεγμάτων PARP-DNA, οδηγώντας σε βλάβη του DNA και θάνατο καρκινικών κυττάρων.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η ολαπαρίμπη απορροφάται ταχέως. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 300 mg ολαπαρίμπης, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) (CV%) ήταν 5,4 μg/mL (32%) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν 39,2 μg x h/mL (44%). Η Cmax και η AUC σε σταθερή κατάσταση μετά από δόση 300 mg δύο φορές ημερησίως ήταν 7,6 μg/mL (35%) και 49,2 μg x h/mL (44%), αντίστοιχα. Ο χρόνος μέχρι τη μέγιστη συγκέντρωση (Tmax) είναι 1,5 ώρες. Μια δίαιτα υψηλή σε λιπαρά και υψηλή σε θερμίδες μπορεί να καθυστερήσει τον Tmax, αλλά δεν επηρεάζει σημαντικά την έκταση της απορρόφησης της ολαπαρίμπης.
Μετά από εφάπαξ δόση ραδιοσημασμένης ολαπαρίμπης, το 86% της χορηγηθείσας ραδιενέργειας ανακτήθηκε εντός μιας περιόδου συλλογής επτά ημερών, κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών. Περίπου το 44% του φαρμάκου απεκκρίθηκε μέσω των ούρων και το 42% της δόσης απεκκρίθηκε μέσω των κοπράνων. Μετά από από του στόματος δόση ραδιοσημασμένης ολαπαρίμπης σε γυναίκες ασθενείς, η αμετάβλητη ουσία αντιπροσώπευε το 15% και 6% της ραδιενέργειας στα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα.
Ο μέσος (± τυπική απόκλιση) φαινόμενος όγκος κατανομής της ολαπαρίμπης είναι 158 ± 136 L μετά από εφάπαξ δόση 300 mg.
Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση σε ασθενείς με καρκίνο, η μέση φαινόμενη κάθαρση πλάσματος ήταν 4,55 L/h.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η σύνδεση της ολαπαρίμπης με τις πρωτεΐνες είναι περίπου 82% in vitro. Σε διαλύματα καθαρών πρωτεϊνών, το κλάσμα της ολαπαρίμπης που συνδέεται με την αλβουμίνη ήταν περίπου 56% και το κλάσμα που συνδέεται με την άλφα-1 όξινη γλυκοπρωτεΐνη ήταν 29%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η ολαπαρίμπη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 (CYP) 3A4/5 in vitro. Μετά από από του στόματος δόση ραδιοσημασμένης ολαπαρίμπης σε γυναίκες ασθενείς, η αμετάβλητη ολαπαρίμπη αντιπροσώπευε το 70% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας στο πλάσμα. Η ολαπαρίμπη υφίσταται αντιδράσεις οξείδωσης καθώς και επακόλουθες αντιδράσεις συζεύξεως με γλυκουρονίδιο ή θειικό άλας. Στον άνθρωπο, η ολαπαρίμπη μπορεί επίσης να υποστεί υδρόλυση, υδροξυλίωση και αφυδρογόνωση. Ενώ ανιχνεύθηκαν έως και 37 μεταβολίτες της ολαπαρίμπης στο πλάσμα, στα ούρα και στα κόπρανα, οι περισσότεροι μεταβολίτες αντιπροσωπεύουν λιγότερο από το 1% της συνολικής χορηγηθείσας δόσης και δεν έχουν χαρακτηριστεί πλήρως. Οι κύριοι κυκλοφορούντες μεταβολίτες είναι μια δακτυλιο-ανοιχτή πιπεραζινο-3-όλη και δύο μονο-οξυγονωμένοι μεταβολίτες. Η φαρμακοδυναμική δράση των μεταβολιτών είναι άγνωστη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Μετά από εφάπαξ από του στόματος δόση σε ασθενείς με καρκίνο, ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής ήταν 6,10 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Χημικές ουσίες και φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση των POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASES.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Ταξινόμηση FDA
WOH1JD9AR8
OLAPARIB
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Ομάδα [EPC] - Αναστολέας Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης
Η ολαπαρίμπη είναι ένας Αναστολέας Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης. Ο μηχανισμός δράσης της ολαπαρίμπης είναι ως Αναστολέας Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης.
OLAPARIB
Αναστολέας Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης [EPC]; Αναστολείς Πολυ(ADP-Ριβόζης) Πολυμεράσης [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που αναστέλλουν ή προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
Χημικές ουσίες και φάρμακα που αναστέλλουν τη δράση των POLY(ADP-RIBOSE)POLYMERASES.