NOXADIF

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:

Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, κωδικός ATC: Α02ΒC02

Μηχανισμός δράσης

Η παντοπραζόλη είναι μία υποκατεστημένη βενζιμιδαζόλη η οποία αναστέλλει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι με ειδικό αποκλεισμό των αντλιών πρωτονίων των τοιχωματικών κυττάρων. Η παντοπραζόλη μετατρέπεται στην ενεργό της μορφή στο όξινο περιβάλλον των τοιχωματικών κυττάρων όπου αναστέλλει το ένζυμο H+, K+-ATPάση, δηλαδή το τελικό στάδιο παραγωγής υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι. Η αναστολή είναι δοσοεξαρτώμενη και επηρεάζει και τη βασική έκκριση οξέος και την έκκριση οξέος μετά από διέγερση. Στους περισσότερους ασθενείς, απαλλαγή από τα συμπτώματα επιτυγχάνεται εντός 2 εβδομάδων. Όπως και με άλλους αναστολείς της αντλίας πρωτονίων και αναστολείς των υποδοχέων Η2, η θεραπεία με παντοπραζόλη μειώνει την οξύτητα του στομάχου και ως εκ τούτου αυξάνει τη γαστρίνη σε αναλογία με τη μείωση της οξύτητας. Η αύξηση της γαστρίνης είναι αναστρέψιμη. Επειδή η παντοπραζόλη συνδέεται με το ένζυμο μακράν του επιπέδου του υποδοχέα, μπορεί να αναστείλει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος ανεξάρτητα από τη διέγερση από άλλες ουσίες (ακετυλοχολίνη, ισταμίνη, γαστρίνη). Η δράση είναι η ίδια όταν η δραστική ουσία χορηγείται από το στόμα ή ενδοφλεβίως.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι τιμές γαστρίνης σε κατάσταση νηστείας αυξάνονται υπό την επίδραση της παντοπραζόλης. Σε βραχυχρόνια χρήση, στις περισσότερες περιπτώσεις δεν υπερβαίνουν το ανώτερο φυσιολογικό όριο. Kατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας, τα επίπεδα γαστρίνης διπλασιάζονται στις περισσότερες περιπτώσεις. Ωστόσο, υπερβολική αύξηση συμβαίνει μόνο σε μεμονωμένες περιπτώσεις. Ως αποτέλεσμα, παρατηρείται ήπια έως μέτρια αύξηση του αριθμού των ειδικών ενδοκρινικών (ΕCL) κυττάρων στο στομάχι, στη μειοψηφία των περιπτώσεων κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας (απλή έως αδενωματώδης υπερπλασία). Ωστόσο, σύμφωνα με τις μελέτες που έχουν διεξαχθεί μέχρι σήμερα, ο σχηματισμός καρκινοειδών προδρόμων (άτυπη υπερπλασία) ή γαστρικών καρκινοειδών όπως βρέθηκαν σε πειράματα σε ζώα (βλ. Προκλινικά δεδομένα) δεν έχει παρατηρηθεί σε ανθρώπους. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντι-εκκριτικά φαρμακευτικά προϊόντα, η γαστρίνη στον ορό αυξάνεται ως απόκριση στη μειωμένη έκκριση οξέος. Η CgA επίσης αυξάνεται εξαιτίας της μειωμένης γαστρικής οξύτητας. Τα αυξημένα επίπεδα CgA μπορεί να παρεμβληθούν σε παρακλινικές εξετάσεις για νευροενδοκρινείς όγκους. Τα διαθέσιμα δημοσιευμένα δεδομένα δεικνύουν ότι οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων πρέπει να διακόπτονται μεταξύ 5 ημερών και 2 εβδομάδων πριν από τις μετρήσεις της CgA. Αυτό γίνεται για να επιτραπεί στα επίπεδα της CgA που ενδεχομένως να είναι ψευδώς αυξημένα κατόπιν της θεραπείας με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων να επανέλθουν στο εύρος τιμών αναφοράς. Δεν μπορεί να αποκλειστεί εντελώς επίδραση της μακροχρόνιας θεραπείας με παντοπραζόλη που υπερβαίνει τον ένα χρόνο στις ενδοκρινικές παραμέτρους του θυρεοειδή σύμφωνα με τα αποτελέσματα από μελέτες σε ζώα.

Απορρόφηση

Η παντοπραζόλη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από μία εφάπαξ από στόματος δόση 40 mg. Κατά μέσο όρο σε περίπου 2,5 ώρες μετά τη χορήγηση επιτυγχάνονται οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό που είναι περίπου 2-3 μg/ml, και αυτές οι τιμές παραμένουν σταθερές μετά από πολλαπλή χορήγηση. Η φαρμακοκινητική δεν διαφέρει μετά από εφάπαξ ή επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Στο εύρος των δόσεων από 10 έως 80 mg, η κινητική της παντοπραζόλης στο πλάσμα είναι γραμμική μετά και από στόματος και από ενδοφλέβια χορήγηση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα από το δισκίο βρέθηκε να είναι περίπου 77%. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής δεν είχε επίδραση στην ΑUC, στη μέγιστη συγκέντρωση στον ορό και συνεπώς στη βιοδιαθεσιμότητα. Μόνο η μεταβλητότητα του λανθάνοντος χρόνου θα αυξηθεί με την ταυτόχρονη λήψη τροφής.

Κατανομή

Η σύνδεση της παντοπραζόλης με τις πρωτεΐνες ορού είναι περίπου 98%. Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 0,15 l/kg.

Βιομετασχηματισμός

Η ουσία μεταβολίζεται σχεδόν αποκλειστικά στο ήπαρ. Η κύρια μεταβολική οδός είναι η απομεθυλίωση από το ενζυμικό σύστημα CYP2C19 με επακόλουθη σύζευξη με θειικό, άλλες μεταβολικές οδοί περιλαμβάνουν οξείδωση από το σύστημα CYP3A4.

Αποβολή

Ο τελικός χρόνος ημιζωής είναι περίπου 1 ώρα και η κάθαρση είναι περίπου 0,1 l/ώρα/kg. Υπήρξαν λίγες περιπτώσεις ατόμων με καθυστερημένη αποβολή. Λόγω της ειδικής σύνδεσης της παντοπραζόλης με τις αντλίες πρωτονίων του τοιχωματικού κυττάρου ο χρόνος ημιζωής της αποβολής δεν συσχετίζεται με την πολύ μεγαλύτερη διάρκεια δράσης (αναστολή της έκκρισης οξέος). Η νεφρική αποβολή αντιπροσωπεύει την κύρια οδό απέκκρισης (περίπου 80%) για τους μεταβολίτες της παντοπραζόλης, ενώ το υπόλοιπο αποβάλλεται με τα κόπρανα. Ο κύριος μεταβολίτης και στον ορό και στα ούρα είναι η απομεθυλιωμένη παντοπραζόλη η οποία συζεύγνυται με θειικό ιόν. Ο χρόνος ημιζωής του κύριου μεταβολίτη (περίπου 1,5 ώρα) δεν είναι πολύ μεγαλύτερος από αυτόν της παντοπραζόλης.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν συνιστάται μείωση της δόσης όταν η παντοπραζόλη χορηγείται σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένων των ασθενών που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση). Όπως και σε υγιή άτομα, ο χρόνος ημιζωής της παντοπραζόλης είναι βραχύς. Μόνο πολύ μικρές ποσότητες παντοπραζόλης απομακρύνονται με αιμοκάθαρση. Παρόλο που ο κύριος μεταβολίτης έχει μετρίως παρατεταμένο χρόνο ημιζωής (2-3 ώρες), η αποβολή εξακολουθεί να είναι ταχεία και έτσι δεν επέρχεται συσσώρευση.

Ηπατική δυσλειτουργία Παρόλο που σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος (κατηγορίες Α και Β κατά Child-Pugh) οι τιμές του χρόνου ημιζωής αυξήθηκαν μεταξύ 7 και 9 ωρών και οι τιμές της AUC αυξήθηκαν κατά ένα συντελεστή 5-7, η μέγιστη συγκέντρωση ορού αυξήθηκε μόνο ελαφρώς κατά ένα συντελεστή 1,5 σε σύγκριση με τα υγιή άτομα.

Ηλικιωμένοι Μία μικρή αύξηση της AUC και της Cmax σε ηλικιωμένους εθελοντές σε σύγκριση με νεότερα άτομα επίσης δεν ήταν κλινικώς σχετική.

Ασθενείς μεταβολιστές Περίπου το 3% του Ευρωπαϊκού πληθυσμού έχει έλλειψη του λειτουργικού ενζύμου CYP2C19 και ονομάζονται άτομα με πτωχό μεταβολισμό. Στα άτομα αυτά ο μεταβολισμός της παντοπραζόλης πιθανώς πραγματοποιείται κυρίως από το CYP3A4. Μετά από μία εφάπαξ χορήγηση 40 mg παντροπραζόλης, η μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη της συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου ήταν περίπου 6 φορές υψηλότερη στα άτομα με πτωχό μεταβολισμό από ότι στα άτομα που έχουν λειτουργικό ένζυμο CYP2C19 (άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό). Η μέση μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος αυξήθηκε κατά περίπου 60%. Τα ευρήματα αυτά δεν έχουν καμία επίδραση στη δοσολογία της παντοπραζόλης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Μετά από χορήγηση εφάπαξ από στόματος δόσεων 20 ή 40 mg παντοπραζόλης σε παιδιά ηλικίας 5-16 ετών η AUC και η Cmax ήταν εντός του εύρους των αντίστοιχων τιμών για τους ενήλικες. Μετά από χορήγηση εφάπαξ ενδοφλέβιων δόσεων 0,8 ή 1,6 mg/kg παντοπραζόλης σε παιδιά ηλικίας 2-16 ετών δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κάθαρσης της παντοπραζόλης και της ηλικίας ή του σωματικού βάρους. Η AUC και ο όγκος κατανομής ήταν σε συμφωνία με τα δεδομένα από τους ενήλικες.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς της αντλίας πρωτονίων, κωδικός ATC: Α02ΒC02 ### Μηχανισμός δράσης Η παντοπραζόλη είναι μία υποκατεστημένη βενζιμιδαζόλη η οποία αναστέλλει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στομάχι με ειδικό αποκλεισμό των…

Απορρόφηση Η παντοπραζόλη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται μετά από μία εφάπαξ από στόματος δόση 40 mg. Κατά μέσο όρο σε περίπου 2,5 ώρες μετά τη χορήγηση επιτυγχάνονται οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό που…