OXIBATO SODICO SALA(▼)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος, κωδικός ATC: Ν07ΧΧ04.

Μηχανισμός δράσης

Το οξυβικό νάτριο είναι ένα κατασταλτικό του ΚΝΣ, το οποίο μειώνει την υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας και την καταπληξία σε ασθενείς με ναρκοληψία και τροποποιεί την αρχιτεκτονική του ύπνου μειώνοντας το διακεκομμένο νυκτερινό ύπνο. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης του οξυβικού νατρίου δεν είναι γνωστός ωστόσο, πιστεύεται ότι δρα ενισχύοντας τον ύπνο βραδέων (δέλτα) κυμάτων και σταθεροποιώντας το νυχτερινό ύπνο. Το οξυβικό νάτριο, χορηγούμενο πριν από το νυχτερινό ύπνο, αυξάνει τη διάρκεια των σταδίων 3 και 4 του ύπνου και τη λανθάνουσα περίοδο του ύπνου, ενώ ελαττώνει τη συχνότητα των περιόδων REM (SOREMPS-περίοδοι έναρξης ύπνου με ταχείες κινήσεις των οφθαλμών). Δεν αποκλείεται να εμπλέκονται και άλλοι μηχανισμοί, που δεν έχουν ακόμα διευκρινιστεί.

Ενήλικες

Η αποτελεσματικότητα του οξυβικού νατρίου στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της ναρκοληψίας τεκμηριώθηκε με τέσσερις πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές ελεγχόμενες από εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές παράλληλων ομάδων (Δοκιμές 1, 2, 3 και 4) σε ασθενείς με ναρκοληψία με καταπληξία, εκτός από την κλινική δοκιμή 2, όπου η καταπληξία δεν ήταν απαραίτητο κριτήριο εισαγωγής των ασθενών. Η συγχορήγηση διεγερτικών επιτρεπόταν σε όλες τις κλινικές δοκιμές (εκτός από τη φάση έναντι ενεργού φαρμάκου στη Δοκιμή 2), η χορήγηση των αντικαταθλιπτικών διεκόπη πριν τη χορήγηση του ενεργού φαρμάκου σε όλες τις κλινικές δοκιμές, εκτός από τη Δοκιμή 2. Σε κάθε δοκιμή η ημερήσια δόση του φαρμάκου ήταν διαιρεμένη σε δύο ίσες δόσεις. Η πρώτη λήψη γινόταν κάθε βράδυ την ώρα της κατάκλισης και η δεύτερη 2,5 με 4 ώρες αργότερα.

Πίνακας 2. Περίληψη των κλινικών δοκιμών που διεξήχθησαν με χρήση του οξυβικού νατρίου για τη θεραπεία της ναρκοληψίας

*EDS - Excessive daytime sleepiness (υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας); ESS- Epworth Sleepiness Scale (Κλίμακα Υπνηλίας Epworth); MWT - Maintenance of Wakefulness Test (Δοκιμασία Διατήρησης της Εγρήγορσης); Ύπνος σύντομης διάρκειας - Αριθμός ακούσιων σύντομης διάρκειας ύπνων κατά τη διάρκεια της ημέρας; CGIc - Clinical Global Impression of Change (Κλίμακα Σφαιρικής Εντύπωσης της Μεταβολής στην Κλινική Κατάσταση); FOSQ-Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (Ερωτηματολόγιο Λειτουργικών Εκβάσεων Ύπνου).

Στην Κλινική Δοκιμή 1 εισήχθησαν 246 ασθενείς με ναρκοληψία και περιλάμβανε 1 εβδομάδα τιτλοποίησης προς τα άνω. Οι κύριες παράμετροι αποτελεσματικότητας ήταν οι μεταβολές στην υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, όπως μετράται με βάση την κλίμακα Υπνηλίας Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS), και η μεταβολή στην ολική βαρύτητα των συμπτωμάτων ναρκοληψίας του ασθενούς, όπως αξιολογείται από τον ερευνητή με χρήση της παραμέτρου CGIc - Clinical Global Impression of Change (Κλίμακα Σφαιρικής Εντύπωσης της Μεταβολής στην Κλινική Κατάσταση).

Πίνακας 3. Περίληψη αποτελεσμάτων με τη χρήση της κλίμακας ESS στην Κλινική Δοκιμή 1

Πίνακας 4. Περίληψη αποτελεσμάτων με τη χρήση της κλίμακας CGI-c στην Κλινική Δοκιμή 1

• Βάσει της κλίμακας CGI-c οι ασθενείς που παρουσίασαν πολύ μεγάλη ή μεγάλη βελτίωση ορίστηκαν ως «ασθενείς που ανταποκρίθηκαν».

Στην Κλινική Δοκιμή 2 συγκρίθηκαν οι δράσεις του πόσιμου διαλύματος οξυβικού νατρίου, της μοδαφινίλης και του οξυβικού νατρίου + μοδαφινίλης με το εικονικό φάρμακο στην αντιμετώπιση της υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας σε ασθενείς με ναρκοληψία. Κατά τη διάρκεια της διπλής-τυφλής περιόδου των 8 εβδομάδων, οι ασθενείς έλαβαν μοδαφινίλη στην καθιερωμένη δόση τους ή πανομοιότυπο εικονικό φάρμακο. Η δόση του οξυβικού νατρίου ή του πανομοιότυπου εικονικού φαρμάκου ήταν 6 g/ημέρα για τις πρώτες 4 εβδομάδες και αυξήθηκε στα 9 g/ημέρα για τις υπόλοιπες 4 εβδομάδες. Η κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας ήταν η υπερβολική υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέας, όπως μετράται με την αντικειμενική ανταπόκριση στην MWT.

Πίνακας 5. Περίληψη της MWT στην Κλινική Δοκιμή 2

Στην Κλινική Δοκιμή 3 εισήχθησαν 136 ασθενείς που έπασχαν από ναρκοληψία με μέτρια έως βαριά καταπληξία (διάμεσος αριθμός 21 κρίσεων καταπληξίας την εβδομάδα) κατά την έναρξη. Το κύριο κριτήριο αποτελεσματικότητας στην κλινική αυτή δοκιμή ήταν η συχνότητα των κρίσεων καταπληξίας.

Πίνακας 6. Περίληψη αποτελεσμάτων στην Κλινική Δοκιμή 3

Στην Κλινική Δοκιμή 4 εισήχθησαν 55 ασθενείς με ναρκοληψία που ακολουθούσαν «ανοικτή» αγωγή με οξυβικό νάτριο επί 7 μέχρι 44 μήνες. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε να συνεχίσουν τη θεραπεία με οξυβικό νάτριο σε σταθερή δόση ο καθένας είτε να πάρουν εικονικό φάρμακο. Η κλινική δοκιμή 4 σχεδιάστηκε ειδικά για να αξιολογηθεί η συνεχιζόμενη αποτελεσματικότητα του οξυβικού νατρίου σε μακροχρόνια χρήση. Το κύριο κριτήριο αποτελεσματικότητας στην κλινική αυτή δοκιμή ήταν η συχνότητα των κρίσεων καταπληξίας.

Πίνακας 7. Περίληψη των Εκβάσεων στην Κλινική Δοκιμή 4

Στην Κλινική Δοκιμή 4, η ανταπόκριση των ασθενών στη θεραπεία ήταν αριθμητικά παρόμοια, όταν ελάμβαναν δόση 6 μέχρι 9 g/ημέρα, ενώ δεν διαπιστώθηκε επίδραση του φαρμάκου σε ασθενείς που ελάμβαναν δόσεις μικρότερες των 6 g/ημέρα.

Παιδιατρικός Πληθυσμός

Η αποτελεσματικότητα του οξυβικού νατρίου σε παιδιατρικούς ασθενείς με ναρκοληψία με καταπληξία, τεκμηριώθηκε σε μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένης απόσυρσης, πολυκεντρική δοκιμή.

Αυτή η μελέτη έδειξε την κλινική αποτελεσματικότητα του οξυβικού νατρίου στη θεραπεία της καταπληξίας και της Υπερβολικής Ημερήσιας Υπνηλίας (EDS) στη ναρκοληψία σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Πίνακας 8 Σύνοψη της έκβασης στη μελέτη 13-005 σε παιδιά / εφήβους

Πίνακας 9 Περίληψη της βαθμολογίας ESS (CHAD) κατά τη διάρκεια της διπλής-τυφλής περιόδου θεραπείας (πληθυσμός αποτελεσματικότητας)

Συντομογραφίες: ESS (CHAD) = Κλίμακα υπνηλίας Epworth για παιδιά και εφήβους

Το οξυβικό νάτριο απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως, όταν χορηγείται από το στόμα. Ένα γεύμα πλούσιο σε λίπος επιβραδύνει και ελαττώνει την απορρόφηση. Το οξυβικό νάτριο απομακρύνεται κυρίως με το μεταβολισμό και έχει χρόνο ημιζωής 30 λεπτά μέχρι 1 ώρα. Η φαρμακοκινητική του είναι μη γραμμική. Η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη (AUC) των συγκεντρώσεων πλάσματος έναντι της καμπύλης του χρόνου αυξάνεται κατά 3,8 φορές με τον διπλασιασμό της δόσης από 4,5 g σε 9 g. Η φαρμακοκινητική δε μεταβάλλεται σε επανειλημμένες λήψεις του προϊόντος.

Απορρόφηση

Το οξυβικό νάτριο απορροφάται γρήγορα όταν λαμβάνεται από το στόμα, με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 88%. Οι μέσες ανώτατες συγκεντρώσεις πλάσματος (1η και 2η κορυφή) έπειτα από χορήγηση δόσης 9 g ημερησίως, διαιρεμένης σε δύο ισόποσες δόσεις σε διάστημα 4 ωρών ήταν 78 και 142 μg/mL αντιστοίχως. Σε οκτώ μελέτες φαρμακοκινητικής, ο μέσος χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης πλάσματος (Τmax) κυμαινόταν από 30 λεπτά μέχρι 2 ώρες. Μετά από χορήγηση από το στόμα, τα επίπεδα του οξυβικού νατρίου στο πλάσμα αυξάνονται περισσότερο από αναλογικά με την αύξηση της δόσης. Δεν έχει μελετηθεί η φαρμακοκινητική εφάπαξ δόσεων άνω των 4,5 g. Η χορήγηση του οξυβικού νατρίου αμέσως έπειτα από γεύμα πλούσιο σε λίπος είχε ως αποτέλεσμα την επιβράδυνση της απορρόφησης (ο μέσος Τmax αυξήθηκε από 45 λεπτά σε 2 ώρες) και μειωμένα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα (Cmax) κατά 58% σε μέσο όρο, ενώ η AUC μειώθηκε κατά 37%.

Κατανομή

Το οξυβικό νάτριο είναι μια υδρόφιλη χημική ένωση με μέσο φαινομενικό όγκο κατανομής από 190 μέχρι 384 mL/kg. Με συγκεντρώσεις οξυβικού νατρίου στο πλάσμα που κυμαίνονται από 3 μέχρι 300 μg/mL, η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι μικρότερη από 1%.

Βιομετατροπή

Μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η κυριότερη οδός απομάκρυνσης του οξυβικού νατρίου από τον οργανισμό είναι ο μεταβολισμός του, με τελικά προϊόντα το διοξείδιο του άνθρακα και το νερό μέσω του κύκλου τρικαρβοξυλικού οξέος (Krebs) και δευτερευόντως με β-οξείδωση. Η κύρια μεταβολική οδός εμπλέκει την αφυδρογονάση του GHB, ένα ένζυμο του κυτταροπλάσματος που συνδέεται με το NADP+ και καταλύει τη μετατροπή του οξυβικού νατρίου σε σουκκινική ημιαλδεΰδη, η οποία ακολούθως υφίσταται βιομετατροπή σε σουκκινικό οξύ από το ένζυμο αφυδρογονάση της σουκκινικής ημιαλδεΰδης. Το σουκκινικό οξύ μπαίνει στον κύκλο του Krebs και μεταβολίζεται σε διοξείδιο του άνθρακα και νερό. Ένα άλλο ένζυμο των μιτοχονδρίων, η τρανσυδρογενάση, που ανήκει στις οξειδοαναγωγάσες, καταλύει επίσης τη μετατροπή της σουκκινικής ημιαλδεΰδης παρουσία ακετογλουταρικού. Μία εναλλακτική μεταβολική οδός βιομετατροπής περιλαμβάνει τη β-οξείδωση του οξυβικού νατρίου σε ακετυλο-CoA (με ενδιάμεσο προϊόν το 3,4 διυδροξυβουτυρικό). Το AcetylCoA εισέρχεται επίσης στον κύκλο του κιτρικού οξέος με αποτέλεσμα το σχηματισμό διοξειδίου του άνθρακος και νερού. Δεν έχουν ταυτοποιηθεί δραστικοί μεταβολίτες.

Μελέτες in vitro σε μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος δείχνουν ότι το οξυβικό νάτριο δεν αναστέλλει σε σημαντικό βαθμό τη δράση των ανθρώπινων ισοενζύμων: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3A σε συγκεντρώσεις μέχρι 3 mM (378 μg/mL). Τα επίπεδα αυτά είναι κατά πολύ μεγαλύτερα από τα επίπεδα που επιτυγχάνονται με θεραπευτικές δόσεις.

Απομάκρυνση

Η κάθαρση του οξυβικού νατρίου επιτυγχάνεται σχεδόν πλήρως με βιομετατροπή σε διοξείδιο του άνθρακα, το οποίο αποβάλλεται με την εκπνοή. Κατά μέσον όρο, λιγότερο από 5% του αμετάβλητου φαρμακευτικού προϊόντος ανευρίσκεται στα ούρα 6 έως 8 ώρες μετά τη λήψη. Η απέκκριση στα κόπρανα είναι αμελητέα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Σε περιορισμένο αριθμό ασθενών, ηλικίας άνω των 65 ετών, η φαρμακοκινητική του οξυβικού νατρίου δεν διέφερε από τη φαρμακοκινητική σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Τα κύρια φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά του οξυβικού νατρίου σε παιδιά είναι τα ίδια με αυτά που αναφέρθηκαν στις φαρμακοκινητικές μελέτες του οξυβικού νατρίου σε ενήλικες. Παιδιά και ενήλικα άτομα που λαμβάνουν την ίδια δόση σε mg/kg έχουν παρόμοια προφίλ συγκέντρωσης στο πλάσμα-χρόνου (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Εφόσον ο νεφρός δεν έχει σημαντικό ρόλο στην απέκκριση του οξυβικού νατρίου, δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: δεν αναμένεται επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική του οξυβικού νατρίου.

Ηπατική δυσλειτουργία

Το οξυβικό νάτριο υφίσταται σημαντικού βαθμού προσυστηματικό μεταβολισμό (φαινόμενο πρώτης διόδου) στο ήπαρ. Έπειτα από εφάπαξ δόση 25 mg/kg από το στόμα, οι τιμές AUC ήταν διπλάσιες σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, ενώ η φαινομενική κάθαρση από το στόμα ελαττώθηκε από 9,1 επί υγιών ενηλίκων σε 4,5 και 4,1 mL/min/kg επί ασθενών Κατηγορίας Α (χωρίς ασκίτη) και Κατηγορίας C (με ασκίτη), αντιστοίχως. Η ημιπερίοδος αποβολής ήταν σημαντικά μακρύτερη σε ασθενείς κατηγορίας C και Α από ό,τι στην ομάδα ελέγχου (μέσος t1/2 59 και 32 λεπτά έναντι 22 λεπτών). Η αρχική δόση θα πρέπει να μειώνεται κατά το ήμισυ σε όλους τους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία και η ανταπόκριση στις αυξήσεις της δόσης θα πρέπει να παρακολουθείται στενά (βλ. Δοσολογία).

Φυλή

Η επίδραση της φυλής στο μεταβολισμό του οξυβικού νατρίου δεν έχει αξιολογηθεί.