PITRESSIN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Βαζοπρεσίνη και ανάλογα, κωδικός ATC: H01BA01

Μηχανισμός δράσης

Η αργιπρεσίνη (αργινίνη αγγειοπιεσίνη) αποτελεί μια ενδογενή ορμόνη που διαθέτει ωσμορρυθμιστική, αγγειοσυσπαστική, αιμοστατική ικανότητα και επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Στις επιδράσεις της αργινίνης βαζοπρεσίνης στο περιφερικό σύστημα λειτουργούν ως μεσολαβητές διάφοροι υποδοχείς της βαζοπρεσίνης, ειδικότερα οι υποδοχείς V1a-, V1b- (ή V3), και V2. Υποδοχείς V1a έχουν βρεθεί σε αιμοφόρα αγγεία, η ενεργοποίησή τους προκαλεί αγγειοσύσπαση με αύξηση του κυτταροπλασματικού ιονισμένου ασβεστίου μέσω των αλυσιδωτών αντιδράσεων (Kαταρράκτη) της Διφωσφορικής ΦωσφατιδυλοΙνοσιτόλης, κάτι το οποίο αποτελεί την πιο εμφανή δράση της αργιπρεσίνης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε ασθενείς με αγγειοδιασταλτικό σοκ (σηπτικό σοκ, αγγειοπληγικό σοκ και SIRS = σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης), κατά τη διάρκεια της έγχυσης βαζοπρεσίνης, παρατηρείται μια γραμμική απόκριση της αρτηριακής πίεσης. Συγκεκριμένα, καταδείχθηκε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των διορθωμένων αλλαγών της μέσης αρτηριακής πίεσης (MAP) στην έναρξη της θεραπείας και της δόσης βαζοπρεσίνης. Καταδείχθηκε μια σημαντικά συγκρίσιμη γραμμική σχέση μεταξύ των δόσεων της βαζοπρεσίνης και της αύξησης των περιφερικών αντιστάσεων καθώς επίσης και της μείωσης των απαιτήσεων για νορεπινεφρίνη. Σε ασθενείς με σηπτικό σοκ παρατηρήθηκε μείωση του καρδιακού ρυθμού μόλις ξεκίνησε η χορήγηση βαζοπρεσίνης και παράλληλη μείωση των κατεχολαμινών. Σε μια μελέτη με εθελοντές, διερευνήθηκε η δράση της έγχυσης βαζοπρεσίνης μετά από χορήγηση λισινοπρίλης, όπου οι καρδιακοί ρυθμοί μειώθηκαν από 67 +/- 6,5 σε 62 +/- 4,5 παλμούς/min (Ρ <0,05). Η μείωση της καρδιακής συχνότητας και του καρδιακού δείκτη (CI) μπορεί να είναι αναμενόμενη μόνο σε ένα εύρος δόσης 0,1 I.U./min και άνω.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Οι κλινικές ενδείξεις αποτελεσματικότητας της αργιπρεσίνης στην κατ’ ισχυρισμό ένδειξη υπότασης μετά από σηπτικό σοκ ανθεκτικό στην κατεχολαμίνη, βασίζονται στην ανάλυση αρκετών κλινικών δοκιμών και δημοσιεύσεων. Σε αυτήν την ανάλυση έχει συμπεριληφθεί έως και σήμερα ένα σύνολο 1.588 ασθενών που έχουν υποστεί σηπτικό σοκ και οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με βαζοπρεσίνη υπό ελεγχόμενες συνθήκες. Η μεγαλύτερης έκτασης έρευνα πάνω στην βαζοπρεσίνη σε ασθενείς με σηπτικό σοκ ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή δοκιμή (δοκιμή VASST), όπου ένα σύνολο 778 ασθενών με σηπτικό σοκ τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε χαμηλής δόσης βαζοπρεσίνη (0,01 έως 0,03 I.U./min) είτε νορεπινεφρίνη (5 έως 15 µg/min) επιπρόσθετα των αγγειοσυσπαστικών φαρμάκων ανοικτής επισήμανσης. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας 16 ετών και άνω που έπασχαν από ανθεκτικό σε υγρά σηπτικό σοκ, το οποίο ορίστηκε ως έλλειψη ανταπόκρισης σε 500 ml φυσιολογικού ορού, ή απαίτηση αγγειοσυσπαστικών φαρμάκων ή χαμηλή δόση νορεπινεφρίνης. Οι ασθενείς έπρεπε να είχαν λάβει ≥ 5 μg/min νορεπινεφρίνη ή ισοδύναμο, για τουλάχιστον έξι συνεχόμενες ώρες το προηγούμενο 24ωρο και θα έπρεπε να έχουν λάβει τουλάχιστον 5 μg/min νορεπινεφρίνη εντός της προηγούμενης ώρας πριν την τυχαιοποίηση ή ισοδύναμο νορεπινεφρίνης > 15μg/hr για τρεις συνεχόμενες ώρες. Το πρωτεύον τελικό σημείο ήταν ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία και το οποίο αξιολογήθηκε 28 ημέρες μετά την έναρξη του φαρμάκου της μελέτης. Δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων της βαζοπρεσίνης (35,4%) και της νορεπινεφρίνης (39,3%) (95% διάστημα εμπιστοσύνης -2,9% έως +10,7%, p=0,26). Παρόμοια, δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά του ποσοστού θνησιμότητας στις 90 ημέρες (43,9% και 49,6%, αντίστοιχα, p=0,11). Σε μια πρόσφατη διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη (VANISH) όπου έγινε σύγκριση της νορεπινεφρίνης με την πρόωρη χορήγηση αργιπρεσίνης (έως 0,06 U/min), η θνησιμότητα στην ομάδα της αργιπρεσίνης ήταν 30,9% και στην ομάδα της νορεπινεφρίνης ήταν 27,5%. Ένα ή περισσότερα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα διαπιστώθηκαν στο 10,7% των ασθενών που έλαβαν αργιπρεσίνη και στο 8,3% των ασθενών που έλαβαν νορεπινεφρίνη. Στην ομάδα της αργιπρεσίνης η ανάγκη για νεφρική θεραπεία αντικατάστασης ήταν σημαντικά μικρότερη σε σύγκριση με την ομάδα της νορεπινεφρίνης (25,4% έναντι 35,3%).

Επιδράσεις στην QT και QTc

Υψηλές δόσεις βαζοπρεσίνης έδειξαν ότι προκαλούν κοιλιακές αρρυθμίες σε ζώα. Στο προοριζόμενο εύρος δοσολογίας και στη μορφή εφαρμογής (χρόνια έγχυση) δεν περιγράφεται η παράταση του διαστήματος QT και QTc. Έχουν περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις ασθενών με πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία (Torsades des Pointes) που έλαβαν βαζοπρεσίνη για τη θεραπεία αιμορραγιών κιρσών του οισοφάγου με δόσεις που υπερβαίνουν κατά 10 φορές το συνιστώμενο επίπεδο, αλλά δεν είναι δυνατή η λήψη τελικών συμπερασμάτων σχετικά με το ενδεχόμενο πρόκλησης πολύμορφης κοιλιακής ταχυκαρδίας (torsadogenic effect).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (Choong et al, 2009) στην οποία συμπεριλήφθηκαν 69 παιδιατρικοί ασθενείς με αγγειοδιασταλτικό σοκ (ηλικιακό εύρος 4 - 14 ετών, 54 με σηπτικό σοκ), 35 ασθενείς έλαβαν βαζοπρεσίνη (δόση έναρξης 0,0005 U/kg/min με αύξηση της δοσολογίας έως και 0,002 U/kg/min) και 34 εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξε καμία διαφορά μεταξύ της βαζοπρεσίνης και του εικονικού φαρμάκου στην πρωτεύουσα παράμετρο αποτελεσματικότητας (χρόνος αιμοδυναμικής σταθερότητας χωρίς την ανάγκη άλλων αγγειοσυσπαστικών φαρμάκων, 49,7 ώρες στην ομάδα της αγγειοπιεσίνης και 47,1 ώρες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) και στη δευτερεύουσα παράμετρο αποτελεσματικότητας όπως τις μέσες χωρίς αναπνευστήρα κ.α. 10 ασθενείς (30,3%) απεβίωσαν στην ομάδα της βαζοπρεσίνης, 5 (15,6%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Δεν είναι ξεκάθαρο σε ποιο βαθμό αυτό το αποτέλεσμα είχε σχέση με τις διαφορές των δύο ομάδων κατά την έναρξη της θεραπείας.

Απορρόφηση

Τα επίπεδα σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν μετά από συνεχή έγχυση δόσεων από 10 έως 350 µU/kg/min για 30 λεπτά (δηλ. 0,007-0,0245 I.U./min), το οποίο αντιστοιχεί σε μια ημιζωή μικρότερη των 10 λεπτών. Σε αυτό το εύρος δοσολογίας η έκθεση στο πλάσμα ήταν κοντά στη γραμμική δοσολόγηση.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της βαζοπρεσίνης καταδείχθηκε σε ομογενοποιημένο ανθρώπινο ήπαρ και νεφρό. Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες διερεύνησης της φαρμακοκινητικής (PK) στους ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με την επίδραση της ηλικίας, του φύλου και της φυλής στα αποτελέσματα της φαρμακοκινητικής. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ΦΚ δεδομένα για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Αποβολή

Περίπου 5% της υποδόριας δόσης αργιπρεσίνης απεκκρίνεται χωρίς καμία μεταβολή στα ούρα 4 ώρες μετά τη χορήγηση.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Βαζοπρεσίνη και ανάλογα, κωδικός ATC: H01BA01 ### Μηχανισμός δράσης Η αργιπρεσίνη (αργινίνη αγγειοπιεσίνη) αποτελεί μια ενδογενή ορμόνη που διαθέτει ωσμορρυθμιστική, αγγειοσυσπαστική, αιμοστατική ικανότητα και επίδραση στο…

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Βαζοπρεσίνη και ανάλογα, κωδικός ATC: H01BA01 ### Μηχανισμός δράσης Η αργιπρεσίνη (αργινίνη αγγειοπιεσίνη) αποτελεί μια ενδογενή ορμόνη που διαθέτει ωσμορρυθμιστική, αγγειοσυσπαστική, αιμοστατική ικανότητα και επίδραση στο…

Απορρόφηση Τα επίπεδα σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν μετά από συνεχή έγχυση δόσεων από 10 έως 350 µU/kg/min για 30 λεπτά (δηλ. 0,007-0,0245 I.U./min), το οποίο αντιστοιχεί σε μια ημιζωή μικρότερη των 10 λεπτών. Σε αυτό το εύρος δοσολογίας η…