REMSIMA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης των όγκων άλφα (TNFα), κωδικός ATC: L04ΑB02. Το Ινφλιξιμάμπη είναι βιο-ομοειδές φαρμακευτικό προϊόν. Λεπτομερείς πληροφορίες είναι διαθέσιμες στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: https://www.ema.europa.eu.

Μηχανισμός δράσης

Το infliximab είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα ανθρώπου-ποντικού που συνδέεται με μεγάλη χημική συγγένεια και με τους διαλυτούς και με τους διαμεμβρανικούς τύπους του TNFα, αλλά όχι με τη λεμφοτοξίνη α (TNFβ).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το infliximab αναστέλλει τη λειτουργική δράση του TNFα σε μεγάλη ποικιλία in vitro βιοπροσδιορισμών. Το infliximab προλάμβανε την εμφάνιση της νόσους σε διαγονιδιακά ποντίκια τα οποία αναπτύσσουν πολυαρθρίτιδα ως αποτέλεσμα της ιδιοσυστατικής έκφρασης του ανθρώπινου TNFα και όταν χορηγήθηκε μετά την έναρξη της νόσου, επέτρεψε στις διαβρωμένες αρθρώσεις να επουλωθούν. In vivo, το infliximab σχηματίζει γρήγορα σταθερά σύμπλοκα με ανθρώπινο TNFα, μία διεργασία που είναι παράλληλη με την απώλεια της βιολογικής δραστηριότητας του TNFα.

Αυξημένες συγκεντρώσεις του TNFα βρέθηκαν στις αρθρώσεις των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα και συσχετίζονται με αυξημένη δραστηριότητα της νόσου. Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, η αγωγή με infliximab μείωσε τη διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων σε φλεγμένουσες περιοχές της άρθρωσης, καθώς επίσης την έκφραση των μορίων που μεσολαβούν στην κυτταρική προσκόλληση, τη χημειοπροσέλκυση και την αποικοδόμηση των ιστών. Μετά τη θεραπεία με infliximab, οι ασθενείς εμφάνισαν μειωμένα επίπεδα της ιντερλευκίνης 6 (IL-6) στον ορό και της C-αντιδρώσης πρωτεΐνης (CRP) και αυξημένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα με μειωμένα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, σε σύγκριση με τις τιμές στην έναρξη θεραπείας. Επιπλέον, τα λεμφoκύτταρα στο περιφερικό αίμα δεν έδειξαν σημαντική μείωση στον αριθμό ή στις πολλαπλασιαστικές ανταποκρίσεις στην in vitro μιτογενετική διέγερση όταν συγκρίθηκαν με κύτταρα ασθενών που δεν είχαν λάβει αγωγή. Σε ασθενείς με ψωρίαση, η θεραπεία με infliximab είχε σαν αποτέλεσμα μειώσεις στην επιδερμική φλεγμόνωση και ομαλοποίηση της κερατινοκυτταρικής διαφοροποίησης στις ψωριασικές πλάκες. Στην ψωριασική αρθρίτιδα, βραχυχρόνια θεραπεία με infliximab μείωσε τον αριθμό των Τ-κυττάρων και των αιμοφόρων αγγείων στο αρθρικό υγρό και στο ψωριασικό δέρμα. Ιστολογική αξιολόγηση βιοψιών παχέος εντέρου που ελήφθησαν πριν και 4 εβδομάδες μετά από τη χορήγηση infliximab αποκάλυψαν σημαντική μείωση του ανιχνεύσιμου TNFα. Η θεραπεία ασθενών με νόσο του Crohn με infliximab συνδέθηκε επίσης με σημαντική μείωση του συνήθως αυξημένου ορολογικού δείκτη φλεγμόνης, CRP. Οι συνολικοί αριθμοί λευκών αιμοσφαιρίων στο περιφερικό αίμα επηρεάστηκαν ελάχιστα στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αγωγή με infliximab, αν και οι αλλαγές στα λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα και τα ουδετερόφιλα αντανακλούσαν μετακινήσεις προς τα φυσιολογικά όρια. Τα μονοπύρηνα του περιφερικού αίματος (PBMC) ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγωγή με infliximab έδειξαν αμείωτη υπερπλαστική αντίδραση σε ερεθίσματα σε σύγκριση με ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε αγωγή και δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στην παραγωγή κυτταροκινών από PBMC που είχαν διεγερθεί μετά από αγωγή με infliximab. Η ανάλυση μονοπύρηνων κυττάρων της υποβλεννογόνιας στοιβάδας συνδετικού ιστού που ελήφθησαν με βιοψία του εντερικού βλεννογόνου έδειξαν ότι η αγωγή με infliximab προκάλεσε μείωση των κυττάρων που εκφράζουν TNFα και ιντερφερόνη γ. Πρόσθετες ιστολογικές μελέτες έδωσαν ενδείξεις ότι η αγωγή με infliximab μειώνει τη διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων στην προσβλημένη περιοχή του εντέρου και την παρουσία δεικτών φλεγμονής σ’ αυτές τις θέσεις. Οι ενδοσκοπικές μελέτες του εντερικού βλεννογόνου έδειξαν στοιχεία επούλωσης του βλεννογόνου στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με infliximab.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σημαντικές βελτιώσεις στην ανταπόκριση (κλινική ύφεση, επούλωση βλεννογόνου) έχουν παρατηρηθεί σε ενήλικες ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, νόσο του Crohn (συμπεριλαμβανομένης συριγγιώδους), ελκώδη κολίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, ψωριασική αρθρίτιδα και ψωρίαση. Οι κλινικές ανταποκρίσεις παρατηρήθηκαν τόσο νωρίς όσο από την εβδομάδα 2 σε πολλές ενδείξεις.

Μεμονωμένες ενδοφλέβιες εγχύσεις 1, 3, 5, 10 ή 20 mg/kg infliximab έδωσαν γραμμικές, δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (Cmax) και της επιφάνειας κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUC). Ο όγκος κατανομής στη σταθερή κατάσταση (μέσος Vd 3,0 έως 4,1 λίτρα) και η κάθαρση ήταν ανεξάρτητα από τη χορηγηθείσα δόση και έδειξαν ότι το infliximab κατανέμεται κυρίως μέσα στον αγγειακό χώρο. Δεν παρατηρήθηκε εξάρτηση των φαρμακοκινητικών στοιχείων από το χρόνο. Οι οδοί αποβολής του infliximab δεν έχουν προσδιοριστεί. Το infliximab που δεν είχε υποστεί αλλαγή δεν ανιχνεύθηκε στα ούρα. Δεν παρατηρήθηκαν μεγάλες διαφορές κάθαρσης ή όγκου κατανομής σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Η φαρμακοκινητική του infliximab σε ηλικιωμένους ασθενείς δεν έχει μελετηθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική νόσο.

Σε εφάπαξ δόσεις 3, 5 ή 10 mg/kg οι διάμεσες τιμές για το Cmax ήταν 77, 118 και 277 μικρογραμμάρια/ml αντίστοιχα. Η διάμεση τελική ημιπερίοδος ζωής σ’ αυτές τις δόσεις κυμαινόταν μεταξύ 8 και 9,5 ημερών. Στους περισσότερους ασθενείς, το infliximab μπορούσε να ανιχνευθεί στον ορό για τουλάχιστον 8 εβδομάδες μετά τη συνιστώμενη μεμονωμένη δόση των 5 mg/kg για τη νόσο του Crohn και τη δόση συντήρησης των 3 mg/kg κάθε 8 εβδομάδες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση του infliximab (5 mg/kg στις 0,2 και 6 εβδομάδες στη νόσο του Crohn με συρίγγια, 3 ή 10 mg/kg κάθε 4 ή 8 εβδομάδες στη ρευματοειδή αρθρίτιδα) είχε ως αποτέλεσμα μία ήπια συσσώρευση του infliximab στον ορό μετά τη δεύτερη δόση. Δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω κλινικά σχετική συσσώρευση. Στους περισσότερους ασθενείς με νόσο του Crohn με συρίγγια, το infliximab ανιχνεύθηκε στον ορό για 12 εβδομάδες (εύρος 4-28 εβδομάδες) μετά τη χορήγηση της αγωγής.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση με βάση τα δεδομένα που ελήφθησαν από ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα (N=60), νόσο του Crohn (N=112), νεανική ρευματοειδή αρθρίτιδα (N=117) και νόσο του Kawasaki (N=16) με συνολικό ηλικιακό εύρος από 2 μήνες έως 17 έτη, κατέδειξε ότι η έκθεση στο infliximab ήταν εξαρτώμενη από το σωματικό βάρος με μη-γραμμικό τρόπο. Έπειτα από χορήγηση 5 mg/kg infliximab κάθε 8 εβδομάδες, η προβλεπόμενη διάμεση έκθεση στο infliximab στη σταθερή κατάσταση (περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου στη σταθερή κατάσταση, AUCss) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών έως 17 ετών ήταν περίπου 20% χαμηλότερη από την προβλεπόμενη διάμεση έκθεση στο φαρμακευτικό προϊόν στη σταθερή κατάσταση στους ενήλικες. Η διάμεση AUCss σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών έως κάτω των 6 ετών προβλέφθηκε ότι θα είναι περίπου 40% χαμηλότερη από εκείνη στους ενήλικες, παρ’ όλο που ο αριθμός των ασθενών που υποστηρίζουν αυτήν την πρόβλεψη είναι περιορισμένος.

• Εξουδετερώνει τη βιολογική δραστηριότητα του TNF-α δένοντας με υψηλή συγγένεια στις διαλυτές και διαμεμβρανικές μορφές του TNF-α και εμποδίζοντας τη δέσμευση του TNF-α στους υποδοχείς του. * Το infliximab δεν εξουδετερώνει το TNF-β (λεμφωτοξίνη α), έναν…