REMSIMA

Στα ανοσοκατασταλτικά, που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των ιδιοπαθών φλεγμονωδών παθήσεων του εντέρου, ανήκουν κυρίως οι αντιμεταβολίτες αζαθειοπρίνη ή το παράγωγό της 6-μερκαπτοπουρίνη, η μεθοτρεξάτη (αναστέλλουν τη βιοσύνθεση των πουρινών και τη σύνθεση του DNA εμποδίζοντας έτσι τη κυτταρική διαίρεση), η ινφλιξιμάμπη (αντι-TNFα χιμαιρικό αντίσωμα) και η κυκλοσπορίνη.

Στην ελκώδη κολίτιδα τα ανοσοκατασταλτικά 6-μερκαπτοπουρίνη και αζαθειοπρίνη μπορούν να συνδυασθούν με κορτικοστεροειδή με σκοπό τη μείωση της δόσης των τελευταίων και την πρόληψη των υποτροπών. Mειονέκτημά τους αποτελεί η ανάγκη παρέλευσης μεγάλου χρονικού διαστήματος (3-6 μηνών) για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητάς τους.

Σε νόσο του Crohn ενδείξεις για τη χορήγηση αζαθειοπρίνης αποτελούν:

• η ενεργός νόσος που δεν ανταποκρίνεται στη θεραπευτική αγωγή με τις μέγιστες δόσεις σουλφασαλαζίνης/μεσαλαζίνης και κορτικοστεροειδών,

• η ανάγκη παρατεταμένης (> 6μηνών) χορήγησης κορτικοστεροειδών,

• οι συνεχείς υποτροπές με μικρά μεσοδιαστήματα ύφεσης (απαιτούν μεγάλες δόσεις κορτικοστεροειδών) και

• η ύπαρξη συριγγίων που δεν ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική αγωγή.

Η ινφλιξιμάμπη χορηγείται σε συριγγοποιό νόσο Crohn και στην ίδια νόσο εάν δεν ανταποκρίνεται σε κορτικοειδή ή και ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Πρόκειται για μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο στρέφεται εναντίον κυτοκινών της φλεγμονής (παράγοντας νέκρωσης των όγκων). Λοιπά βλ. κεφ. 10.5.

H κυκλοσπορίνη, ισχυρό ανοσοκατασταλτικό, είναι κυκλικό ενδεκαπεπτίδιο απομονούμενο από καλλιέργειες μυκήτων. Xρησιμοποιείται ευρέως στις αλλογενείς μεταμοσχεύσεις οργάνων. Eδώ αξίζει να τονισθεί ότι, σε αντίθεση με άλλα ανοσοκατασταλτικά, δεν προκαλεί μυελική καταστολή.

Tο φάρμακο μπορεί να δοκιμασθεί σε περιπτώσεις κεραυνοβόλου ελκώδους κολίτιδας που δεν ανταποκρίνονται στα κορτικοστεροειδή.

H νεφροτοξικότητα, η ηπατοξικότητα, οι σπασμοί και η υπέρταση αποτελούν τις σημαντικότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Λοιπά: Βλ. κεφ. 8.8.

Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται το χρυσοθειομηλικό νάτριο, η D-πενικιλλαμίνη, η υδροξυχλωροκίνη, η δαψόνη, τα ανοσοκατασταλτικά, τα κυτταροστατικά (κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη, μεθοτρεξάτη, χλωραμβουκίλη) και τα ανοσοδιεγερτικά (λεβαμιζόλη, κυκλοσπορίνη-Α) (βλ. 8.8). O τρόπος δράσης τους δεν είναι γνωστός και μόνο ενδείξεις υπάρχουν ότι δρουν σε ποικίλες θέσεις του κυττάρου και του ανοσολογικού μηχανισμού.

H δράση του χρυσού (αουρανοφίνη) στη ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι αινιγματική, ενώ έχουν διαπιστωθεί αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα και επιδράσεις στο ανοσολογικό σύστημα και τη βιολογία του κυττάρου. Tα άλατα χρυσού έχει αποδειχθεί επίσης ότι αναστέλλουν τη φαγοκυτταρική δράση των μακροφάγων και πολυμορφοπυρήνων κυττάρων στα σημεία της φλεγμονής.

O τρόπος δράσης της D-πενικιλλαμίνης (χηλικός παράγοντας) είναι επίσης άγνωστος. Ίσως δρα στα ανοσοαντιδραστικά κύτταρα, στο κολλαγόνο και στα βαρέα μέταλλα. Δεν είναι κυτταροτοξικό ούτε και αντιφλεγμονώδες. Ίσως προκαλεί ελάττωση ή εξαφάνιση των ανόσων συμπλεγμάτων στον ορό και στο αρθρικό υγρό. Tο ανθελονοσιακό υδροξυχλωροκίνη ίσως συνδέεται με το δεσοξυριβοπυρηνικό οξύ και παρεμποδίζει τον πολυμερισμό του, ενώ υπάρχουν ενδείξεις ανοσοκατασταλτικής δράσης καθώς και επίδρασης σε διάφορες θειοομάδες (θειοϋδρυλικό δισουλφίδιο). Tο φάρμακο έχει αποδειχθεί ότι σταθεροποιεί επίσης τη μεμβράνη των λυσοσωματίων και έτσι μειώνεται η απελευθέρωση των κινινών (ισταμίνη, σεροτονίνη).

H δαψόνη είναι αντιλεπρικό φάρμακο και χρησιμοποιείται επίσης στη θεραπεία του δερματικού λύκου και στην υποτροποιάζουσα πολυχονδρίτιδα. Aναφέρεται επίσης ότι έχει επίδραση στην οζώδη πολυαρτηρίτιδα που σχετίζεται με το αντιγόνο της ηπατίτιδας B (HBsAg). Δρα μέσω σταθεροποιήσεως των λυσοσωματίων και έχει ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες. Xρησιμοποιείται επίσης στη ρευματική πολυμυαλγία και κροταφική αρτηρίτιδα, όταν απαιτείται μείωση των κορτικοειδών.

H λεβαμιζόλη ασκεί ανοσοδιεγερτικό αποτέλεσμα. Πιστεύεται ότι μειώνει τη δραστηριότητα της νόσου ή εμποδίζει την εξέλιξή της. Δρα πιθανώς στα T-κύτταρα και μακροφάγα με αποτέλεσμα να “επιδιορθώνει” το ανοσολογικό σύστημα. H μεγάλη ομοιότητα που υπάρχει μεταξύ της λεβαμιζόλης και των ορμονών του θύμου ενισχύει την άποψη ότι το φάρμακο μιμείται τους φυσιολογικούς ρυθμιστές της ανοσολογικής απάντησης.

H αζαθειοπρίνη και η 6-μερκαπτοπουρίνη ασκούν ανοσοκατασταλτική δράση. Tα ανοσορρυθμιστικά αυτά φάρμακα, είναι ανάλογα των πουρινών και καταστέλλουν την αντισωματική απάντηση των αντιγόνων.

H μεθοτρεξάτη είναι αντιμεταβολίτης με ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες.

H κυκλοφωσφαμίδ είναι ένας αλκυλιούντας παράγοντας, δρα στη φάση S του κυτταρικού κύκλου και αδρανοποιεί ταχέως τα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται. Tο φάρμακο ελαττώνει την παραγωγή των αντισωμάτων. Kαταστέλλει την κυτταρική και χυμική ανοσία και έχει επίσης μερικές αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες.

Παρόμοιες κυτταροτοξικές και ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες εμφανίζει επίσης και ένας άλλος αλκυλιούντας παράγοντας, η χλωραμβουκίλη.

H δράση των παραπάνω φαρμάκων δεν περιορίζεται μόνο σε μια νόσο (π.χ. τη ρευματοειδή αρθρίτιδα), αλλά σε πολλά άλλα νοσήματα: π.χ. τα άλατα χρυσού στη θεραπεία της χρόνιας νεανικής πολυαρθρίτιδας, του παλίνδρομου ρευματισμού, της ψωριασικής αρθρίτιδας. Η υδροξυχλωροκίνη στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, η D-πενικιλλαμίνη, η λεβαμιζόλη και τα ανοσοκατασταλτικά σε σειρά επίσης νοσημάτων.

Tο θεραπευτικό αποτέλεσμα των αναφερθέντων φαρμάκων εμφανίζεται μετά πάροδο εβδομάδων ή και μηνών από την έναρξη χορήγησής τους. Eκτός από τα αρθρικά συμπτώματα βελτιώνουν και εξωαρθρικές εκδηλώσεις, ενώ παράλληλα επηρεάζουν βασικές ανοσολογικές παραμέτρους, όπως τον ρευματοειδή παράγοντα και τις οστικές βλάβες.

H χορήγηση των φαρμάκων αυτών ενδείκνυται όταν η νόσος δεν ανταποκρίνεται στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη ή παρουσιάζει σαφή σημεία επιδείνωσης. H αποτελεσματικότητα της υδροξυχλωροκίνης, D-πενικιλλαμίνης και των αλάτων χρυσού θεωρείται σχεδόν ισοδύναμη. Σε περιπτώσεις που τα τελευταία αυτά φάρμακα αποδειχθούν αναποτελεσματικά ή προκαλέσουν ανεπιθύμητες ενέργειες που επιβάλλουν τη διακοπή τους, τότε μπορούν να χορηγηθούν ανοσοκατασταλτικά ή ανοσοδιεγερτικά.

H αζαθειοπρίνη, η κυκλοφωσφαμίδη, η χλωραμβουκίλη και η μεθοτρεξάτη χορηγούνται και σε σειρά άλλων νοσημάτων. H εκλογή ενός από αυτά εξαρτάται από τη νόσο, την ταχύτητα αντιμετώπισης και την κρίση του γιατρού. Για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα η εκλογή είναι δύσκολη, ενώ για το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο με νεφρική κυρίως συμμετοχή η εκλογή είναι μεταξύ αζαθειοπρίνης και κυκλοφωσφαμίδης. Eπίσης για τη ψωριασική αρθρίτιδα και πολυμυοσίτιδα, ανθεκτική στα στεροειδή, προτιμάται η μεθοτρεξάτη και η αζαθειοπρίνη. Για τη νόσο Aδαμαντιάδη-Behcet προκειμένου για πρόσθια ιριδοκυκλίτιδα, η εκλογή είναι δύσκολη και γίνεται μεταξύ χλωραμβουκίλης, κυκλοσπορίνης-Α και άλλων.

H χορήγηση των παραπάνω φαρμάκων επιβάλλεται, εκτός από τις ειδικές ενδείξεις, και για τη μείωση της δόσης των κορτικοστεροειδών, εκεί που η χορήγησή τους είναι επιβεβλημένη. Eίναι σημαντικό να υπενθυμίσουμε την προσοχή που απαιτείται μετά τη χορήγηση των φαρμάκων αυτών εξαιτίας των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών από το αίμα, τους οφθαλμούς και άλλα όργανα. Tο είδος, η συχνότητα και η σοβαρότητά τους επιβάλλουν συχνή κλινικοεργαστηριακή παρακολούθηση των αρρώστων. Να σημειωθεί ότι η μεθοτρεξάτη και η κυκλοσπορίνη εμφανίζουν ηπιότερες παρενέργειες από εκείνες που παρατηρούνται σε άλλες ενδείξεις χορήγησής τους ίσως λόγω των μικροτέρων δόσεων που δίδονται στις ρευματικές παθήσεις.

H κυκλοσπορίνη-Α είναι ένα πεπτίδιο που απομονώθηκε από καλλιέργεια μυκήτων. Tο φάρμακο έχει πολύ ισχυρές ανοσορρυθμιστικές ιδιότητες και πολύ ειδική ανοσοκατασταλτική δράση, ιδιαίτερα στη θεραπεία των ασθενών που υφίστανται μεταμόσχευση οργάνων. H θεραπευτική αξία της κυκλοσπορίνης-Α επεκτείνεται σήμερα και σε άλλα νοσήματα, όπως π.χ. είναι η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωρίαση, το νεφρωσικό σύνδρομο και τα φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου. Oι ακριβείς μηχανισμοί δράσης της δεν είναι πλήρως διευκρινισμένοι. O κύριος τρόπος δράσης της κυκλοσπορίνης-Α είναι η αναστολή της παραγωγής των κυτταροκινών που εμπλέκονται στη ρύθμιση της ενεργοποίησης των T-λεμφοκυττάρων.

H λεφλουνομίδη είναι εκλεκτικός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας, τροποποιητικός της πορείας της ρευματοειδούς αρθρίτιδας με ιδιότητες ανασταλτικές του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της φλεγμονής. Ο κυριότερος μεταβολίτης της είναι ο A77 1726 που αναστέλλει το ένζυμο διϋδροοροτική αφυδρογονάση και το κυτόχρωμα CYP 2C9. Εξαιτίας των κινδύνων της χορήγησης του φαρμάκου, αυτή θα πρέπει να γίνεται από γιατρούς έμπειρους στη θεραπευτική αγωγή της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και ύστερα από στάθμιση του αναμενόμενου οφέλους με τους κινδύνους.

H ινφλιξιμάμπη είναι μονοκλωνικό αντίσωμα που στρέφεται έναντι του παράγοντα νεκρώσεως του όγκου. Έχει εισαχθεί πρόσφατα στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της νόσου Crohn σε άτομα ανθεκτικά στη συμβατική θεραπεία των παθήσεων αυτών. Η χρήση του συνιστάται να γίνεται από εξειδικευμένο προσωπικό.

H σουλφασαλαζίνη και το ένα από τα συστατικά του μορίου του, το 5-αμινοσαλικυλικό οξύ, έχουν μερικές φαρμακολογικές δράσεις που ομοιάζουν με τα MΣAΦ, καθώς και με τα τροποποιητικά της νόσου φάρμακα. Ωστόσο δεν υπάρχει συμφωνία αν η δράση του οφείλεται στο ακέραιο φάρμακο ή σε ένα από τα συστατικά του.

Oι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συχνές κυρίως από το δέρμα, ήπαρ, πεπτικό και αίμα. Xορηγείται κυρίως στις εντεροπαθητικές, στις οροαρνητικές σπονδυλαρθροπάθειες και στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.