SEVELAMER/DEMO

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Θεραπεία της υπερκαλιαιμίας και της υπερφωσφαταιμίας. Κωδικός ATC: V03AE02.

Μηχανισμός δράσης

To Sevelamer/Σεβελαμέρη περιέχει σεβελαμέρη, ένα μη απορροφώμενο φωσφοροδεσμευτικό πολυμερές σταθροδεσμών, χωρίς μέταλλο και ασβέστιο. Η σεβελαμέρη περιέχει πολλαπλές αμίνες που διαχωρίζονται με ένα άτομο άνθρακα από το σκελετό του πολυμερούς και οι οποίες πρωτονιώνονται στο στόμαχο. Αυτές οι πρωτονιωμένες αμίνες δεσμεύουν αρνητικά φορτισμένα ιόντα, όπως ο διαιτητικός φώσφορος, στο έντερο.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Με τη δέσμευση των φωσφορικών στον γαστρεντερικό σωλήνα και τη μείωση της απορρόφησης, η σεβελαμέρη μειώνει τη συγκέντρωση του φωσφόρου στον ορό. Η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων φωσφόρου ορού είναι πάντα απαραίτητη κατά τη χορήγηση δεσμευτικών φωσφόρου.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε δύο τυχαιοποιημένες, διασταυρούμενες κλινικές δοκιμές, η ανθρακική σεβελαμέρη, τόσο ως σκεύασμα δισκίων όσο και ως σκεύασμα κόνεως, χορηγούμενο τρεις φορές την ημέρα έχει αποδειχτεί ότι είναι θεραπευτικά ισοδύναμο με την υδροχλωρική σεβελαμέρη και επομένως είναι αποτελεσματικό στον έλεγχο του φωσφόρου του ορού σε ασθενείς με ΧΝΝ που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση.

Η πρώτη μελέτη κατέδειξε ότι δισκία ανθρακικής σεβελαμέρης με δοσολογικό σχήμα τρεις φορές την ημέρα ήταν ισοδύναμα με δισκία υδροχλωρικής σεβελαμέρης με δοσολογικό σχήμα τρεις φορές την ημέρα σε 79 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αγωγή για δύο τυχαιοποιημένες περιόδους αγωγής 8 εβδομάδων (οι μέσες χρονικά σταθμισμένες τιμές φωσφόρου ορού ήταν 1,5 ± 0,3 mmol/l για αμφότερα τα ανθρακικής σεβελαμέρης και υδροχλωρικής σεβελαμέρης). Η δεύτερη μελέτη κατέδειξε ότι η κόνις ανθρακικής σεβελαμέρης με δοσολογικό σχήμα τρεις φορές την ημέρα ήταν ισοδύναμη με δισκία υδροχλωρικής σεβελαμέρης με δοσολογικό σχήμα τρεις φορές την ημέρα σε 31 υπερφωσφαταιμικούς (οριζόμενοι ως έχοντες επίπεδα φωσφόρου ορού ≥ 1,78 mmol/l) αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς σε δύο τυχαιοποιημένες περιόδους αγωγής 4 εβδομάδων (οι μέσες χρονικά σταθμισμένες τιμές φωσφόρου ορού ήταν 1,6 ± 0,5 mmol/l για κόνι ανθρακικής σεβελαμέρης και 1,7 ± 0,4 mmol/l για δισκία υδροχλωρικής σεβελαμέρης).

Στις κλινικές δοκιμές σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, η σεβελαμέρη μόνη της δεν είχε σταθερή και κλινικά σημαντική επίδραση στην άθικτη παραθυρεοειδή ορμόνη (iPTH) του ορού. Σε μία μελέτη 12 εβδομάδων που αφορούσε ασθενείς που υποβάλλονταν σε περιτοναϊκή κάθαρση, ωστόσο, παρατηρήθηκαν όμοιες μειώσεις της iPTH σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν οξικό ασβέστιο. Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό η ανθρακική σεβελαμέρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται στα πλαίσια μιας πολλαπλής θεραπευτικής προσέγγισης που θα μπορούσε να περιλαμβάνει ασβέστιο ως συμπληρώματα, 1,25-διυδροξυ βιταμίνη D3, ή ένα από τα ανάλογά της, για τη μείωση των επιπέδων της iPTH.

Η σεβελαμέρη έχει αποδειχτεί ότι δεσμεύει τα χολικά οξέα in vitro και in vivo σε πειραματικά ζωικά μοντέλα. Η δέσμευση των χολικών οξέων από ιοντοανταλλακτικές ρητίνες είναι μια καλά τεκμηριωμένη μέθοδος μείωσης της χοληστερόλης του αίματος. Σε κλινικές δοκιμές σεβελαμέρης, τόσο η μέση ολική χοληστερόλη όσο και η LDL-χοληστερόλη μειώθηκαν κατά 15-39%. Η μείωση της χοληστερόλης παρατηρήθηκε μετά από 2 εβδομάδες αγωγής και διατηρείται με μακροπρόθεσμη θεραπεία. Τα επίπεδα τριγλυκεριδίων, HDL-χοληστερόλης και λευκωματίνης δεν άλλαξαν μετά από θεραπεία με σεβελαμέρη.

Επειδή η σεβελαμέρη δεσμεύει τα χολικά οξέα, μπορεί να αλληλεπιδράσει με την απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών όπως είναι οι A, D, E και K.

Η σεβελαμέρη δεν περιέχει ασβέστιο και μειώνει την επίπτωση υπερασβεστιαιμικών επεισοδίων σε σύγκριση με τους ασθενείς που χρησιμοποιούν μόνο δεσμευτικά του φωσφόρου με βάση το ασβέστιο.

Οι επιδράσεις της σεβελαμέρης στον φώσφορο και το ασβέστιο αποδείχτηκε ότι διατηρήθηκαν καθόλη τη διάρκεια μιας μελέτης με παρακολούθηση ενός έτους. Αυτή η πληροφορία ελήφθη από μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε υδροχλωρική σεβελαμέρη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ανθρακικής σεβελαμέρης σε υπερφωσφαταιμικούς παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική μελέτη που περιλάμβανε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο Περίοδο Σταθερής Δόσης (FDP) διάρκειας 2 εβδομάδων και στη συνέχεια μια ανοικτή Περίοδο Τιτλοποίησης της Δόσης (DTP) ενός σκέλους, διάρκειας 6 μηνών. Στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν συνολικά 101 ασθενείς (6 έως 18 ετών με εύρος BSA από 0,8 m2 έως 2,4 m2). Σαράντα εννέα (49) ασθενείς έλαβαν ανθρακική σεβελαμέρη και 51 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο κατά την FDP διάρκειας 2 εβδομάδων. Στη συνέχεια, όλοι οι ασθενείς έλαβαν ανθρακική σεβελαμέρη για την DTP διάρκειας 26 εβδομάδων. Η μελέτη πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο, δηλαδή, η ανθρακική σεβελαμέρη μείωσε τα επίπεδα φωσφόρου στον ορό με μία μέση διαφορά LS -0,90 mg/dL έναντι του εικονικού φαρμάκου, καθώς και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με υπερφωσφαταιμία οφειλόμενη σε ΧΝΝ, η ανθρακική σεβελαμέρη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα φωσφόρου στον ορό σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την FDP διάρκειας 2 εβδομάδων. Η ανταπόκριση στη θεραπεία διατηρήθηκε στους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν ανθρακική σεβελαμέρη κατά την ανοικτή DTP διάρκειας 6 μηνών. Το 27% των παιδιατρικών ασθενών πέτυχαν το κατάλληλο για την ηλικία τους επίπεδο φωσφόρου στον ορό στο τέλος της θεραπείας. Τα ποσοστά ήταν 23% και 15% στην υποομάδα των ασθενών που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση και περιτοναϊκή κάθαρση, αντίστοιχα. Η ανταπόκριση στη θεραπεία κατά την FDP διάρκειας 2 εβδομάδων δεν επηρεάστηκε από την επιφάνεια σώματος (BSA), ωστόσο δεν παρατηρήθηκε ανταπόκριση σε παιδιατρικούς ασθενείς με προκαταρκτικό επίπεδο φωσφόρου <7,0 mg/dL. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως σχετιζόμενες ή πιθανώς σχετιζόμενες με την ανθρακική σεβελαμέρη ήταν γαστρεντερικής φύσεως. Δεν προσδιορίστηκαν νέοι κίνδυνοι ή σήματα ασφάλειας με τη χρήση της ανθρακικής σεβελαμέρης κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με ανθρακική σεβελαμέρη. Η υδροχλωρική σεβελαμέρη, η οποία περίεχει το ίδιο ενεργό τμήμα με την ανθρακική, δεν απορροφάται από τον γαστρεντερικό σωλήνα, σύμφωνα με μελέτες απορρόφησης που πραγματοποιήθηκαν σε υγιείς εθελοντές.

Σε κλινική δοκιμή διάρκειας ενός έτους, δεν παρατηρήθηκε καμία ένδειξη συσσώρευσης της σεβελαμέρης. Ωστόσο, η πιθανή απορρόφηση και συσσώρευση της σεβελαμέρης κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας (> ένα έτος) δεν μπορεί να αποκλειστεί πλήρως.