Σκευάσματα & Τιμολόγηση
| Σκεύασμα | Περιεκτικότητα | Λιανική |
|---|---|---|
| 284 / ML | 20745.96 € |
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
G62 Άλλες πολυπάθειες
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πολυνευροπάθεια
TEGSEDI — Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος (ΠΧΠ), ανά ενότητα
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Υποδόρια
- Χορήγηση: Μία φορά την εβδομάδα
- Δόση έναρξης: 284 mg
-
ΕνήλικεςΔόση284 mgΜία φορά την εβδομάδα
-
Ηλικιωμένοι (≥65 ετών)Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας
-
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας
-
Ασθενείς με eGFR < 45 ml/λεπτό/1,73 m^2 ή UPCR ≥ 113 mg/mmolΔεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ. Αντενδείξεις)
-
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας
-
Ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργίαΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ. Αντενδείξεις)
-
Ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση ήπατοςΣυνιστάται διακοπή της ινοτερσένης
-
Παιδιά και έφηβοι (<18 ετών)Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
-
Αριθμός αιμοπεταλίων < 100 x 10^9/L πριν από τη θεραπεία
-
Λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) πριν από τη θεραπεία
-
Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR) < 45 ml/λεπτό/1,73 m^2
-
Βαριά ηπατική δυσλειτουργία
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
ΘρομβοπενίαπροσοχήΠληθυσμόςΗλικιωμένοι ασθενείς, ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αντιθρομβωτικά φαρμακευτικά προϊόντα, αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα, ή φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να μειώσουν τον αριθμό των αιμοπεταλίων, και ασθενείς με πρότερο ιστορικό σοβαρής αιμορραγίαςΗ ινοτερσένη σχετίζεται με μειώσεις του αριθμού των αιμοπεταλίων, οι οποίες ενδέχεται να καταλήξουν σε θρομβοπενία. Οι ασθενείς θα πρέπει να λάβουν οδηγία να αναφέρουν αμέσως στο γιατρό τους εάν παρουσιάσουν οποιοδήποτε σημείο ασυνήθιστης ή παρατεταμένης αιμορραγίας (π.χ. πετέχια, αυθόρμητος μωλωπισμός, υποεπιπεφυκοτική αιμορραγία, ρινορραγία, αιμορραγία από τα ούλα, αίμα στα ούρα ή στα κόπρανα, αιμορραγία στο λευκό των οφθαλμών), δυσκαμψία του αυχένα ή άτυπη βαριά κεφαλαλγία, επειδή αυτά τα συμπτώματα ενδέχεται να προκαλούνται από αιμορραγία στον εγκέφαλο.
-
Σπειραματονεφρίτιδα / πτώση νεφρικής λειτουργίαςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με UPCR μεγαλύτερο ή ίσο με το διπλάσιο του ανώτατου φυσιολογικού ορίου, ή με eGFR < 60 ml/λεπτό, ασθενείς που λαμβάνουν νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία ενδέχεται να επηρεάσουν τη νεφρική λειτουργίαΣτην περίπτωση μείωσης στο eGFR > 30%, απουσία μιας εναλλακτικής εξήγησης, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της ινοτερσένης. Στην περίπτωση UPCR ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), που έχει επιβεβαιωθεί σε επαναληπτικές εξετάσεις, η χορήγηση δόσεων ινοτερσένης θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά ενόσω πραγματοποιείται περαιτέρω αξιολόγηση για οξεία σπειραματονεφρίτιδα. Η ινοτερσένη θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα εάν η οξεία σπειραματονεφρίτιδα επιβεβαιωθεί. Η πρώιμη έναρξη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται εάν επιβεβαιωθεί διάγνωση σπειραματονεφρίτιδας.
-
Ανεπάρκεια βιταμίνης ΑπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ινοτερσένη, γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, έγκυες γυναίκεςΕπίπεδα της βιταμίνης Α (ρετινόλη) στο πλάσμα κάτω από το κατώτατο φυσιολογικό όριο θα πρέπει να διορθώνονται και τυχόν οφθαλμικά συμπτώματα ή σημεία ανεπάρκειας της βιταμίνης Α θα πρέπει να έχουν επιλυθεί πριν από την έναρξη της ινοτερσένης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ινοτερσένη θα πρέπει να λάβουν από του στόματος χορήγηση συμπληρωμάτων περίπου 3.000 IU βιταμίνης Α ανά ημέρα. Συνιστάται παραπομπή για οφθαλμολογική αξιολόγηση εάν οι ασθενείς αναπτύξουν οφθαλμικά συμπτώματα συνεπή με ανεπάρκεια της βιταμίνης Α. Η εγκυμοσύνη θα πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας και οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. Κύηση και γαλουχία). Εάν μια γυναίκα σκοπεύει να μείνει έγκυος, η χορήγηση συμπληρωμάτων ινοτερσένης και βιταμίνης Α θα πρέπει να διακόπτεται και τα επίπεδα της βιταμίνης Α στο πλάσμα θα πρέπει να παρακολουθούνται και να έχουν επιστρέψει στο φυσιολογική προτού γίνει απόπειρα σύλληψης. Σε περίπτωση μη προγραμματισμένης εγκυμοσύνης, η ινοτερσένη θα πρέπει να διακόπτεται.
-
Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο (DILI)προσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ινοτερσένη, ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα που υποδεικνύουν ηπατική βλάβηΗ ηπατική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται πριν την έναρξη της θεραπείας. Θα πρέπει να πραγματοποιείται άμεση κλινική αξιολόγηση και εξετάσεις μέτρησης της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς που αναφέρουν συμπτώματα που υποδεικνύουν ηπατική βλάβη. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της δόσης μέχρι να πραγματοποιηθεί η κλινική αξιολόγηση. Εάν ένας ασθενής πιθανολογείται ότι έχει παρουσιάσει ηπατική βλάβη επαγόμενη από την ινοτερσένη, η ινοτερσένη θα πρέπει να διακόπτεται μόνιμα.
-
Απόρριψη ηπατικού μοσχεύματοςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με προηγούμενο ηπατικό μόσχευμαΟι ασθενείς με προηγούμενο ηπατικό μόσχευμα θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα απόρριψης του μοσχεύματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ινοτερσένη. Η διακοπή της ινοτερσένης θα πρέπει να μελετάται σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζουν απόρριψη του ηπατικού μοσχεύματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
-
Προφυλάξεις πριν από την έναρξηπαρακολούθησηΠληθυσμόςΌλοι οι ασθενείς πριν από τη θεραπεία με ΙνοτερσένηΟ αριθμός των αιμοπεταλίων, ο εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR), ο λόγος πρωτεΐνης/κρεατινίνης ούρων (UPCR), τα ηπατικά ένζυμα, η κύηση και τα επίπεδα βιταμίνης Α θα πρέπει να μετριούνται πριν από τη θεραπεία με Ινοτερσένη.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Αντιθρομβωτικά φαρμακευτικά προϊόντα, αντιαιμοπεταλιακά φαρμακευτικά προϊόντα, και φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να μειώσουν τον αριθμό των αιμοπεταλίων (π.χ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ, κλοπιδογρέλη, βαρφαρίνη, ηπαρίνη, ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, αναστολείς του παράγοντα Xa (ριβαροξαβάνη, απιξαμπάνη), αναστολείς θρομβίνης (δαβιγατράνη))προσοχήΑύξηση κινδύνου αιμορραγίας λόγω μείωσης αριθμού αιμοπεταλίωνΣύστασηΠροσοχή
-
Νεφροτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να επηρεάσουν τη νεφρική λειτουργία (π.χ. σουλφοναμίδες, ανταγωνιστές αλδοστερόνης, ανιλίδες, φυσικά αλκαλοειδή του οπίου, άλλα οπιοειδή)προσοχήΕπίδραση στη νεφρική λειτουργία, κίνδυνος σπειραματονεφρίτιδαςΣύστασηΠροσοχή. Συστηματική αξιολόγηση δεν έχει διεξαχθεί.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Θρομβοπενία
- Αναιμία
- Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων
- Ηωσινοφιλία
- Υπερευαισθησία
- Μειωμένη όρεξη
- Κεφαλαλγία
- Ορθοστατική υπόταση
- Υπόταση
- Αιμάτωμα
- Έμετος
- Ναυτία
- Αυξημένες τρανσαμινάσες
- Ηπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακο
- Κνησμός
- Εξάνθημα
- Σπειραματονεφρίτιδα
- Πρωτεϊνουρία
- Νεφρική ανεπάρκεια
- Οξεία νεφρική βλάβη
- Νεφρική δυσλειτουργία
- Πυρεξία
- Ρίγη
- Αντίδραση στη θέση ένεσης
- Περιφερικό οίδημα
- Γριππώδης συνδρομή
- Περιφερική διόγκωση
- Δυσχρωματισμός της θέσης ένεσης
- Μώλωπες
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Πολύ συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΑναιμίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΑντίδραση στη θέση ένεσηςΓενικές
-
Πολύ συχνέςΘρομβοπενίαΑίμα
-
Πολύ συχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
Πολύ συχνέςΜειωμένος αριθμός αιμοπεταλίωνΑίμα
-
Πολύ συχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
Πολύ συχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
Πολύ συχνέςΠυρεξίαΓενικές
-
Πολύ συχνέςΡίγηΓενικές
-
ΣυχνέςΑιμάτωμαΑγγειακές
-
ΣυχνέςΑυξημένες τρανσαμινάσεςΕργαστηριακές
-
ΣυχνέςΓριππώδης συνδρομήΓενικές
-
ΣυχνέςΔυσχρωματισμός της θέσης ένεσηςΓενικές
-
ΣυχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΚνησμόςΔέρμα
-
ΣυχνέςΜειωμένη όρεξηΜεταβολισμός
-
ΣυχνέςΜώλωπεςΤραυματισμοί
-
ΣυχνέςΝεφρική ανεπάρκειαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΝεφρική δυσλειτουργίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΟξεία νεφρική βλάβηΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΟρθοστατική υπότασηΑγγειακές
-
ΣυχνέςΠεριφερική διόγκωσηΓενικές
-
ΣυχνέςΠρωτεϊνουρίαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΣπειραματονεφρίτιδαΝεφρά/Ουροποιητικό
-
ΣυχνέςΥπερευαισθησίαΑνοσοποιητικό
-
ΣυχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΗπατική βλάβη επαγόμενη από φάρμακοΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
Μη γνωστής συχνότηταςΗωσινοφιλίαΑίμα
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΛόγω του πιθανού κινδύνου τερατογόνου δράσης που προκύπτει από μη ισορροπημένα επίπεδα βιταμίνης Α, η ινοτερσένη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με ινοτερσένη. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ινοτερσένη.Η ινοτερσένη θα μειώσει τα επίπεδα της βιταμίνης Α στο πλάσμα, γεγονός που είναι ζωτικής σημασίας για τη φυσιολογική εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δεν είναι γνωστό εάν η χορήγηση συμπληρωμάτων βιταμίνης Α θα είναι επαρκής να μειώσει τον κίνδυνο στο έμβρυο. Η εγκυμοσύνη θα πρέπει να αποκλειστεί πριν από την έναρξη της θεραπείας. Μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα.
-
ΓαλουχίαΠρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με το Ινοτερσένη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.Δεν είναι γνωστό εάν η ινοτερσένη / οι μεταβολίτες απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση των μεταβολιτών ινοτερσένης στο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον νεογέννητο/βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της ινοτερσένης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν κάποια επίδραση της ινοτερσένης στη γονιμότητα ανδρών ή γυναικών.
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα φάρμακα του νευρικού συστήματος ATC: N07XX15
Μηχανισμός δράσης
Η ινοτερσένη είναι ένας 2′-O-2-μεθοξυαιθυλο (2′-MOE) θειοφωσφορικός αντινοηµατικός ολιγονουκλεοτιδικός (ASO) αναστολέας της παραγωγής ανθρώπινης τρανσθυρετίνης (TTR). Η επιλεκτική σύνδεση της ινοτερσένης στο αγγελιαφόρο RNA (mRNA) της TTR προκαλεί την αποδόμηση τόσο μεταλλαγμένου όσο και του φυσικού τύπου (φυσιολογικού) mRNA της TTR. Αυτό αποτρέπει τη σύνθεση της πρωτεΐνης TTR στο ήπαρ, καταλήγοντας σε σημαντικές μειώσεις στα επίπεδα της μεταλλαγμένης και φυσικού τύπου πρωτεΐνης TTR που εκκρίνεται από το ήπαρ εντός της κυκλοφορίας. Η TRR είναι μια πρωτεΐνη φορέας για τη δεσμευτική πρωτεΐνη της ρετινόλης 4 (RBP4) που είναι ο κύριος φορέας της βιταμίνης Α (ρετινόλη). Επομένως, η μείωση στην TTR στο πλάσμα αναμένεται να καταλήξει σε μείωση στα επίπεδα ρετινόλης στο πλάσμα κάτω από το κατώτατο φυσιολογικό όριο.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Στη βασική μελέτη, μια φάσης 2/3, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του ISIS 420915 σε ασθενείς με οικογενή αμυλοειδική πολυνευροπάθεια (μελέτη NEURO-TTR), στην ομάδα θεραπείας με ινοτερσένη, παρατηρήθηκε ισχυρή μείωση στα επίπεδα της TTR που υπάρχουν στην κυκλοφορία καθ’ όλη την 15μηνη περίοδο θεραπείας, με τις μέσες εκατοστιαίες μεταβολές από τη γραμμή βάσης στην TTR ορού να κυμαίνονται από 68,41% έως 74,03% (διάμεσο εύρος: 74,64% έως 78,98%) από την Εβδομάδα 13 έως την Εβδομάδα 65. Στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, η μέση συγκέντρωση της TTR ορού μειώθηκε κατά 8,50% την Εβδομάδα 3 και κατόπιν παρέμεινε σχετικά σταθερή καθ’ όλη την περίοδο θεραπείας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η πολυκεντρική, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή NEURO-TTR αποτελείτο από 172 υπό θεραπεία ασθενείς με κληρονομική αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη με πολυνευροπάθεια (hATTR-PN). Η νόσος hATTR-PN ταξινομείται σε 3 στάδια τέτοια ώστε i) Ασθενείς σταδίου 1 δεν απαιτούν βοήθεια στο περπάτημα, ii) Ασθενείς σταδίου 2 απαιτούν βοήθεια στο περπάτημα, και iii) Ασθενείς σταδίου 3 είναι καθηλωμένοι σε αναπηρικό αμαξίδιο. Υποκείμενα με hATTR-PN σταδίου 1 και σταδίου 2 και με Βαθμολογία Δυσλειτουργίας λόγω της Nευροπάθειας (NIS) ≥ 10 και ≤ 130 στρατολογήθηκαν στη βασική μελέτη NEURO-TTR. Η μελέτη αξιολόγησε 284 mg ινοτερσένης χορηγούμενα ως μια υποδόρια ένεση μία φορά την εβδομάδα, για 65 εβδομάδες θεραπείας. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 2:1 να λάβουν είτε ινοτερσένη ή εικονικό φάρμακο. Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από τη γραμμή βάσης έως την Εβδομάδα 66 στη σύνθετη βαθμολογία των τροποποιημένων δοκιμασιών Βαθμολογίας Δυσλειτουργίας λόγω της Nευροπάθειας (mNIS+7) και στη συνολική βαθμολογία στο ερωτηματολόγιο Norfolk για την Ποιότητα της Ζωής - Διαβητική Νευροπάθεια (QoL-DN). Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν για το στάδιο της νόσου (Στάδιο 1 έναντι Σταδίου 2), τη μετάλλαξη της TTR (V30M έναντι μη-V30M) και προηγούμενη θεραπεία είτε με ταφαμίδη ή με διφλουνιζάλη (ναι έναντι όχι). Τα δημογραφικά στοιχεία γραμμής βάσης και τα χαρακτηριστικά της νόσου φαίνονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3. Δημογραφικά στοιχεία γραμμής βάσης
| Εικονικό φάρμακο (N=60) | Ινοτερσένη (N=112) | |
|---|---|---|
| Ηλικία (έτη), μέση (Τ.Α.) | 59,5 (14,05) | 59,0 (12,53) |
| Ηλικία 65 ετών και άνω, n (%) | 26 (43,3) | 48 (42,9) |
| Άντρες, n (%) | 41 (68,3) | 77 (68,8) |
| mNIS+7, μέση (Τ.Α.) | 74,75 (39,003) | 79,16 (36,958) |
| Norfolk QoL-DN, μέση (Τ.Α.) | 48,68 (26,746) | 48,22 (27,503) |
| Στάδιο νόσου, n (%) | ||
| Στάδιο 1 | 42 (70,0) | 74 (66,1) |
| Στάδιο 2 | 18 (30,0) | 38 (33,9) |
| Μετάλλαξη V30M TTR1, n (%) | ||
| Ναι | 33 (55,0) | 56 (50,0) |
| Όχι | 27 (45,0) | 56 (50,0) |
| Προηγούμενη θεραπεία με ταφαμίδη ή διφλουνιζάλη1, n (%) | ||
| Ναι | 36 (60,0) | 63 (56,3) |
| Όχι | 24 (40,0) | 49 (43,8) |
| hATTR-CM2, n (%) | 33 (55,0) | 75 (66,4) |
| Διάρκεια νόσου3 hATTR-PN (μήνες) μέση (Τ.Α.) | 64,0 (52,34) | 63,9 (53,16) |
| Διάρκεια νόσου3 hATTR-CM (μήνες) μέση (Τ.Α.) | 34,1 (29,33) | 44,7 (58,00) |
1 Βασίζεται στη βάση κλινικών δεδομένων 2 Ορίζεται ως όλοι οι ασθενείς με διάγνωση κληρονομικής αμυλοείδωσης από τρανσθυρετίνη με καρδιομυοπάθεια (hATTR-PN) στην εισαγωγή στη μελέτη ή πάχος τοιχώματος της αριστερής κοιλίας > 1,3 cm σε ηχοκαρδιογράφημα χωρίς γνωστό ιστορικό εμμένουσας υπέρτασης 3 Διάρκεια από την εκδήλωση συμπτώματος έως την ημερομηνία συγκατάθεσης κατόπιν ενημέρωσης.
Οι μεταβολές από τη γραμμή βάσης και στα δύο πρωτεύοντα τελικά σημεία (mNIS+7 και Norfolk QoL-DN) κατέδειξαν στατιστικά σημαντικό όφελος υπέρ της θεραπείας με ινοτερσένη την Εβδομάδα 66 (Πίνακας 4). Αποτελέσματα από πολλαπλά χαρακτηριστικά της νόσου [μετάλλαξη TTR (V30M, μη-V30M)], στάδιο νόσου (Στάδιο 1, Στάδιο 2), προηγούμενη θεραπεία με ταφαμίδη ή με διφλουνιζάλη (ναι, όχι), παρουσία hATTR-CM (ναι, όχι) την Εβδομάδα 66 έδειξαν στατιστικά σημαντικό όφελος σε όλες τις υποομάδες βάσει σύνθετης βαθμολογίας mNIS+7 και όλες οι υποομάδες εκτός από μία (ομάδα CM-Echo, p=0,067) βάσει συνολικής βαθμολογίας Norfolk QoL-DN (Πίνακας 5). Επιπλέον, τα αποτελέσματα από τμήματα της mNIS+7 και πεδία των σύνθετων βαθμολογιών Norfolk QoL-DN ήταν συνεπή με την ανάλυση του πρωτεύοντος τελικού σημείου, δείχνοντας όφελος σε κινητικές, αισθητικές και αυτόνομες νευροπάθειες.
Πίνακας 4. Ανάλυση πρωτεύοντος τελικού σημείου mNIS+7 και Norfolk QoL-DN
| mNIS+7 | Γραμμή βάσης | Εβδομάδα 66 Μεταβολή | Μεταβολή στα LSM (Ινοτερσένη - Εικονικό φάρμακο) |
| n | n | ||
| Εικονικό φάρμακο (N=60) | 60 | 60 | |
| Μέση (Τ.Α.) | 74,75 (39,003) | 25,43 (3,225) | -14,89 |
| Ινοτερσένη (N=112) | 112 | 112 | |
| Μέση (Τ.Α.) | 79,165 (36,958) | 10,54 (2,397) | |
| 95% Δ.Ε. | 19,11, 31,75 | -22,55, -7,22 | |
| Τιμή p | < 0,001 | ||
| Norfolk-QOL-DN | Γραμμή βάσης | Εβδομάδα 66 Μεταβολή | Μεταβολή στα LSM (Ινοτερσένη - Εικονικό φάρμακο) |
| n | n | ||
| Εικονικό φάρμακο (N=60) | 59 | 59 | |
| Μέση (Τ.Α.) | 48,68 (26,746) | 12,94 (2,840) | -8,56 |
| Ινοτερσένη (N=112) | 111 | 111 | |
| Μέση (Τ.Α.) | 48,22 (27,503) | 4,38 (2,175) | |
| 95% Δ.Ε. | 7,38, 18,51 | -15,42, -1,71 | |
| Τιμή p | 0,015 |
Πίνακας 5. Ανάλυση υποομάδων mNIS+7 και Norfolk QoL-DN
| Υποομάδα | n (εικονικό φάρμακο, ινοτερσένη) | mNIS+7 | Norfolk QoL-DN |
|---|---|---|---|
| Διαφορά LSM (Τ.Σ.) Τιμή p | Διαφορά LSM (Τ.Σ.) Τιμή p | ||
| Εβδομάδα 66 | |||
| V30M | 32, 58 | -13,52 (3,795) p<0,001 | -8,14 (3,998) p=0,042 |
| Μη-V30 | 28, 54 | -19,06 (5,334) p<0,001 | -9,87 (4,666) p=0,034 |
| Νόσος Σταδίου I | 39, 74 | -12,13 (3,838) P=0,002 | -8,44 (3,706) p=0,023 |
| Νόσος Σταδίου II | 21, 38 | -24,79 (5,601) p<0,001 | -11,23 (5,271) p=0,033 |
| Προηγούμενη χρήση σταθεροποιητών | 33, 61 | -18,04 (4,591) p<0,001 | -9,26 (4,060) p=0,022 |
| Χωρίς προηγούμενη θεραπεία | 27, 51 | -14,87 (4,377) p<0,001 | -10,21 (4,659) p=0,028 |
| Ομάδα CM-Echo | 33, 75 | -14,94 (4,083) p<0,001 | -7,47 (4,075) p=0,067 |
| Ομάδα μη-CM-Echo | 27, 37 | -18,79 (5,197) p<0,001 | -11,67 (4,213) p=0,006 |
Μια ανάλυση ανταποκρινόμενων mNIS+7 χρησιμοποιώντας όρια που κυμαίνονταν από αύξηση 0-σημείων έως 30-σημείων από τη γραμμή βάσης (χρησιμοποιώντας την πλήρη ομάδα ασφαλείας), έδειξε ότι η ομάδα ινοτερσένης είχε περίπου 2 φορές υψηλότερο ρυθμό ανταπόκρισης από την ομάδα εικονικού φαρμάκου σε κάθε όριο που εξετάστηκε, καταδεικνύοντας συνέπεια της ανταπόκρισης. Ως ανταποκρινόμενο ορίστηκε ένα υποκείμενο το οποίο είχε μια μεταβολή από τη γραμμή βάσης που ήταν μικρότερη ή ίση με την τιμή ορίου. Υποκείμενα τα οποία τερματίζουν τη θεραπεία πρόωρα ανεξάρτητα από το λόγο ή έχουν ελλιπή δεδομένα της εβδομάδας 66 θεωρούνται μη ανταποκρινόμενα. Στατιστική σημασία υπέρ της ινοτερσένης καταδείχθηκε σε όλα τα όρια πέραν της μεταβολής 0-σημείου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ινοτερσένη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη (βλέπε Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Έπειτα από υποδόρια χορήγηση, η ινοτερσένη απορροφάται γρήγορα στη συστηματική κυκλοφορία με δοσοεξαρτώμενο τρόπο με το διάμεσο χρόνο έως τις μέγιστες συγκεντρώσεις της ινοτερσένης στο πλάσμα (Cmax) συνήθως να επιτυγχάνονται μέσα σε 2 έως 4 ώρες.
Κατανομή
Η ινοτερσένη δεσμεύεται ισχυρά με την ανθρώπινη πρωτεΐνη πλάσματος (> 94%) και το κλάσμα που δεσμεύεται είναι ανεξάρτητο από τη συγκέντρωση. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της ινοτερσένης σε σταθερή κατάσταση είναι 293 L σε ασθενείς με hATTR. Ο υψηλός όγκος κατανομής υποδηλώνει ότι η ινοτερσένη κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς έπειτα από υποδόρια χορήγηση.
Βιομετασχηματισμός
Η ινοτερσένη δεν είναι υπόστρωμα για το μεταβολισμό του CYP450 και μεταβολίζεται στους ιστούς από ενδονουκλεάσες προκειμένου να σχηματίσει βραχύτερα ανενεργά ολιγονουκλεοτίδια τα οποία είναι τα υποστρώματα για επιπρόσθετο μεταβολισμό από εξωνουκλεάσες. Η αμετάβλητη ινοτερσένη είναι το κύριο κυκλοφορούν συστατικό.
Αποβολή
Η αποβολή της ινοτερσένης περιλαμβάνει μεταβολισμό σε ιστούς και απέκκριση στα ούρα. Τόσο η ινοτερσένη όσο και οι βραχύτεροι μεταβολίτες ολιγονουκλεοτιδίων αυτής απεκκρίνονται στα ανθρώπινα ούρα. Η ανάκτηση της μητρικής δραστικής ουσίας στα ούρα περιορίζεται σε λιγότερο από 1% εντός 24 ωρών μετά τη δόση. Μετά από υποδόρια χορήγηση, ο χρόνος ημιζωής αποβολής της ινοτερσένης είναι περίπου 1 μήνας.
Ειδικοί πληθυσμοί
Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η ηλικία, το σωματικό βάρος, το φύλο ή η φυλή δεν έχουν κλινικά σχετική επίδραση στην έκθεση στην ινοτερσένη. Οι οριστικές αξιολογήσεις περιορίστηκαν σε ορισμένες περιπτώσεις καθώς οι συμμεταβλητές ήταν περιορισμένες από τους συνολικούς χαμηλούς αριθμούς.
Ηλικιωμένος πληθυσμός
Δεν παρατηρήθηκαν συνολικές διαφορές στη φαρμακοκινητική μεταξύ άλλων ενηλίκων και ηλικιωμένων ασθενών.
Νεφρική δυσλειτουργία
Μια φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού υποδηλώνει ότι ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει κλινικά σχετική επίδραση στη συστηματική έκθεση στην ινοτερσένη. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με βαριά νεφρική δυσλειτουργία.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική της ινοτερσένης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει μελετηθεί. Η ινοτερσένη δεν καθαρίζεται κυρίως μέσω μεταβολισμού στο ήπαρ, δεν είναι υπόστρωμα για οξείδωση του CYP450, και μεταβολίζεται ευρέως από νουκλεάσες σε όλους τους ιστούς κατανομής. Επομένως, η φαρμακοκινητική δεν θα πρέπει να μεταβάλλεται σε ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.