TEMOZOLOMIDE TEVA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες - Αλλοι αλκυλιωτικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01A X03.

Μηχανισμός δράσης

Η τεμοζολομίδη είναι μία τριαζένη, που σε φυσιολογικό pH υπόκειται σε ταχεία χημική μετατροπή προς τη δραστική ένωση μονομεθυλτριαζενοϊμιδαζολο καρβοξαμίδιο (MTIC). Πιστεύεται ότι η κυτταροτοξικότητα της MTIC οφείλεται κυρίως στην αλκυλίωση στην θέση Ο6 της γουανίνης με επιπλέον αλκυλίωση στην θέση Ν7. Οι κυτταροτοξικές βλάβες που ακολουθούν, πιστεύεται ότι περιλαμβάνουν μη φυσιολογική διόρθωση της μεθυλίωσης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα Ένα σύνολο 573 ασθενών τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε τεμοζολομίδη + RT (n=287) ή μονοθεραπεία RT (n=286). Οι ασθενείς του σκέλους τεμοζολομίδης + RT έλαβαν συγχορηγούμενη τεμοζολομίδη (75 mg/m²) μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας την πρώτη μέρα της RT μέχρι την τελευταία μέρα της RT, για 42 ημέρες (με ένα μέγιστο 49 ημερών). Αυτό ακολουθήθηκε από μονοθεραπεία με τεμοζολομίδη (150 - 200 mg/m²) την 1η - 5η Ημέρα κάθε κύκλου 28 ημερών για έως 6 κύκλους, ξεκινώντας 4 εβδομάδες μετά το τέλος της RT. Οι ασθενείς στο σκέλος ελέγχου έλαβαν μόνο RT. Προφύλαξη για πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP) απαιτείτο κατά τη διάρκεια της RT και της συνδυασμένης θεραπείας με τεμοζολομίδη. Η τεμοζολομίδη χορηγήθηκε ως θεραπεία διάσωσης στη φάση παρακολούθησης σε 161 ασθενείς από τους 282 (57%) στο σκέλος με μονοθεραπεία RT, και σε 62 ασθενείς από τους 277 (22%) στο σκέλος τεμοζολομίδης + RT. Ο σχετικός κίνδυνος (HR) για την συνολική επιβίωση ήταν 1,59 (95% CI για HR=1,33 - 1,91) με log-rank p < 0,0001 υπέρ του σκέλους της τεμοζολομίδης. Η εκτιμούμενη πιθανότητα για διετή ή μεγαλύτερη επιβίωση (26% έναντι 10%) είναι υψηλότερη για το σκέλος RT + τεμοζολομίδη. Η προσθήκη της συγχορηγούμενης τεμοζολομίδης στην RT, ακολουθούμενη από μονοθεραπεία με τεμοζολομίδη στη θεραπεία ασθενών με νεοδιαγνωσμένο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα κατέδειξε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση της συνολικής επιβίωσης συγκριτικά με την αποκλειστική RT (Σχήμα 1).

Σχήμα 1 Καμπύλες κατά Kaplan-Meier για συνολική επιβίωση (πληθυσμός με Πρόθεση προς Θεραπεία)

Τα αποτελέσματα της δοκιμής δεν είχαν συνέχεια στην υποομάδα των ασθενών με πτωχή κατάσταση ικανότητας (WHO PS=2, n=70), όπου η ολική επιβίωση Πιθανότ ητα και ο χρόνος μέχρι την εξέλιξη της νόσου ήταν παρόμοια και στα δύο σκέλη. Παρόλα αυτά, σ’ αυτή την ομάδα ασθενών δε φαίνεται να υπάρχουν μη αποδεκτοί κίνδυνοι.

Υποτροπιάζον ή εξελισσόμενο κακόηθες γλοίωμα Δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (λειτουργική κατάσταση κατά Karnofsky [KPS] ≥ 70), εξελισσόμενο ή υποτροπιάζον μετά από χειρουργική επέμβαση και ακτινοθεραπεία, βασίστηκαν σε δύο κλινικές μελέτες με από του στόματος χορηγούμενη τεμοζολομίδη. Η μία ήταν μία μη συγκριτική μελέτη σε 138 ασθενείς (29% έλαβαν προηγούμενα χημειοθεραπεία), και η άλλη ήταν μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη αναφοράς της τεμοζολομίδης έναντι της προκαρβαζίνης σε ένα σύνολο 225 ασθενών (67% έλαβαν προηγούμενα αγωγή με χημειοθεραπεία που βασιζόταν σε νιτροζουρία). Και στις δύο μελέτες, το κύριο τελικό σημείο ήταν η ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση (PFS) οριζόμενη με τομογραφίες MRI ή η νευρολογική επιδείνωση. Στη μη συγκριτική μελέτη, η PFS στους 6 μήνες ήταν 19%, η διάμεση ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση ήταν 2,1 μήνες, και η συνολική διάμεση επιβίωση 5,4 μήνες. Ο ρυθμός αντικειμενικής ανταπόκρισης βασιζόμενος σε τομογραφίες MRI ήταν 8%. Στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη αναφοράς, η PFS στους 6 μήνες ήταν σημαντικά μεγαλύτερη για την τεμοζολομίδη από ότι για την προκαρβαζίνη (21 % έναντι 8%, αντίστοιχα - δοκιμασία x2 p = 0,008) με διάμεση PFS 2,89 και 1,88 μήνες αντίστοιχα (log rank p = 0,0063). Η διάμεση επιβίωση ήταν 7,34 και 5,66 μήνες για την τεμοζολομίδη και την προκαρβαζίνη, αντίστοιχα (log rank p = 0,33). Στους 6 μήνες, το κλάσμα των ασθενών που επιβίωσαν ήταν σημαντικά υψηλότερο στο σκέλος της τεμοζολομίδης (60%) συγκρινόμενο με το σκέλος της προκαρβαζίνης (44%) (δοκιμασία x2 p = 0,019). Σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενα χημειοθεραπεία, παρουσιάστηκε όφελος σε αυτούς οι οποίοι είχαν τιμή KPS=80 ή μεγαλύτερη. Τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της νευρολογικής κατάστασης ήταν ευνοϊκά για την τεμοζολομίδη σε σχέση με την προκαρβαζίνη όπως ήταν τα δεδομένα του χρόνου μέχρι την επιδείνωση της κατάστασης απόδοσης (μείωση σε KPS < 70 ή μείωση κατά τουλάχιστον 30 σημεία). Οι διάμεσοι χρόνοι μέχρι την εξέλιξη σ’ αυτά τα τελικά σημεία κυμαίνονταν από 0,7 μέχρι 2,1 μήνες περισσότερο για την τεμοζολομίδη σε σύγκριση με την προκαρβαζίνη (log rank p = < 0,01 έως 0,03).

Υποτροπιάζον αναπλαστικό αστροκύτωμα Σε μία πολυκεντρική, παγκόσμια προοπτική μελέτη φάσης ΙΙ, στην οποία αξιολογήθηκαν η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της από του στόματος χορηγούμενης τεμοζολομίδης στη θεραπεία των ασθενών με αναπλαστικό αστροκύτωμα σε πρώτη υποτροπή, η ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση στους 6 μήνες ήταν 46%. Η διάμεση ελεύθερη εξέλιξης επιβίωση ήταν 5,4 μήνες. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 14,6 μήνες. Το ποσοστό ανταπόκρισης, βάσει της αξιολόγησης του κεντρικού εξεταστή, ήταν 35% (13 πλήρεις ανταποκρίσεις, CR, και 43 μερικές ανταποκρίσεις, PR) για τoν πληθυσμό με Πρόθεση προς Θεραπείας (ITT) n=162. Σε 43 ασθενείς αναφέρθηκε σταθεροποίηση της νόσου. Η 6-μηνη επιβίωση χωρίς συμβάντα για τον πληθυσμό ΙΤΤ ήταν 44% με διάμεση ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση 4,6 μήνες, η οποία ήταν παρόμοια ως προς τα αποτελέσματα με την ελεύθερη εξέλιξης της νόσου επιβίωση. Για τον κατάλληλο για ιστοπαθολογική εξέταση πληθυσμό, τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ήταν παρόμοια. Η επίτευξη μιας ακτινολογικώς αντικειμενικής ανταπόκρισης ή η διατήρηση της κατάστασης χωρίς εξέλιξη της νόσου συσχετίστηκε ισχυρώς με τη διατήρηση ή με τη βελτίωση της ποιότητας ζωής.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η από του στόματος χορηγούμενη τεμοζολομίδη έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 3-18 ετών) με υποτροπιάζον γλοίωμα εγκεφαλικού στελέχους ή υποτροπιάζον αστροκύτωμα υψηλού βαθμού, σε ένα σχήμα χορηγούμενο ημερησίως για 5 ημέρες κάθε 28 ημέρες. Η ανοχή στην τεμοζολομίδη είναι παρόμοια με των ενηλίκων.

Η τεμοζολομίδη υδρολύεται αυτόματα σε φυσιολογικό pH αρχικά στο ενεργό συστατικό, 3-μεθυλ-(τριαζεν-1-υλ)-ιμιδαζολο-4-καρβοξαμίδιο (MTIC). Το MTIC υδρολύεται αυτόματα σε 5-αμινο-ιμιδαζολο4καρβοξαμίδιο (AIC), μια γνωστή ενδιάμεση ένωση στη βιοσύνθεση της πουρίνης και του νουκλεϊκού οξέος, και στη μεθυλυδραζίνη, η οποία θεωρείται ότι είναι η δραστική αλκυλιωτική ένωση. Η κυτταροτοξικότητα του MTIC θεωρείται ότι οφείλεται αρχικά στην αλκυλίωση του DNA κυρίως στις θέσεις Ο6 και Ν7 της γουανίνης. Σχετικά με την AUC της τεμοζολομίδης, η έκθεση στο MTIC και AIC είναι ~ 2,4% και 23 %, αντίστοιχα. In vivo, ο t½ του MTIC ήταν παρόμοιος με αυτόν της τεμοζολομίδης, 1,8 ώρες.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από το στόμα σε ενήλικες ασθενείς, η τεμοζολομίδη απορροφάται ταχέως και η μέγιστη συγκέντρωση επιτυγχάνεται γρήγορα, μόλις 20 λεπτά μετά από τη χορήγηση της δόσης (μέσος χρόνος μεταξύ 0,5 και 1,5 ώρες). Μετά την από του στόματος χορήγηση σεσημασμένης με 14C τεμοζολομίδης, τα μέσα επίπεδα αποβολής 14C από τα κόπρανα κατά τη διάρκεια 7 ημερών μετά τη χορήγηση της δόσης ήταν 0,8% υποδηλώνοντας πλήρη απορρόφηση.

Κατανομή

Η τεμοζολομίδη εμφανίζει χαμηλά επίπεδα σύζευξης με πρωτεΐνες (10% έως 20%) και συνεπώς δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις με ουσίες που έχουν υψηλή σύζευξη με πρωτεΐνες. Απεικονιστικές εξετάσεις PET (Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων) σε ανθρώπους και τα προκλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η τεμοζολομίδη διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι παρούσα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF). Η διείσδυση στο CSF επιβεβαιώθηκε σε έναν ασθενή. Η έκθεση του CSF βασιζόμενη στην AUC της τεμοζολομίδης ήταν περίπου το 30% αυτής στο πλάσμα, το οποίο είναι συμβατό με δεδομένα από πειραματόζωα.

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής (t½) στο πλάσμα είναι περίπου 1,8 ώρες. Η κύρια οδός αποβολής 14C είναι δια των νεφρών. Μετά την από του στόματος χορήγηση, ποσοστό περίπου 5% έως 10% της δόσης εμφανίζεται αναλλοίωτο στα ούρα κατά τη διάρκεια 24 ωρών, και το υπόλοιπο αποβάλλεται ως τεμοζολομίδη στην μορφή οξέος, 5-αμινοϊμιδαζολο-4-καρβοξαμίδη (AIC) ή ως μη ταυτοποιημένοι πολικοί μεταβολίτες. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Η κάθαρση στο πλάσμα, ο όγκος κατανομής και ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι ανεξάρτητοι από τη δόση.

Ειδικοί πληθυσμοί

Η πληθυσμιακή ανάλυση της φαρμακοκινητικής της τεμοζολομίδης αποκάλυψε ότι η αποβολή της τεμοζολομίδης στο πλάσμα είναι ανεξάρτητη της ηλικίας, της νεφρικής λειτουργίας, ή του καπνίσματος. Σε μία ξεχωριστή φαρμακοκινητική μελέτη, το προφίλ της φαρμακοκινητικής στο πλάσμα σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, ήταν παρόμοιο με εκείνο που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Οι παιδιατρικοί ασθενείς εμφάνισαν υψηλότερη AUC από ότι οι ενήλικες ασθενείς. Όμως, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 1.000 mg/m² ανά κύκλο τόσο στα παιδιά όσο και στους ενήλικες.