TESTOLAN

Μηχανισμός δράσης

Το trandolapril είναι ένας αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (αναστολέας ΜΕΑ) χωρίς σουλφυδρυλική ομάδα, ο οποίος χορηγείται από του στόματος. Επιπροσθέτως της αναστολής του ΜΕΑ στο πλάσμα, το trandolapril έχει επιδείξει πειραματικά ότι αναστέλλει το ΜΕΑ στους ιστούς (ιδιαίτερα στον αγγειακό, καρδιακό και επινεφριδιακό ιστό). Η κλινική σημασία της αναστολής ΜΕΑ στους ιστούς δεν έχει αποδειχθεί για τους ανθρώπους.

Το μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτασίνης είναι μια εξοπεπτιδάση, που επιτρέπει τη μετατροπή της αγγειοτασίνης I στην αγγειοσυσπαστική αγγειοτασίνη II, ενώ ταυτόχρονα προκαλεί την αποικοδόμηση της αγγειοδιασταλτικής βραδυκινίνης προς αδρανή μόρια. Μικρές δόσεις trandolapril προκαλούν δραστική αναστολή του ΜΕΑ, η οποία μειώνει την παραγωγή αγγειοτασίνης II, μειώνει την έκκριση αλδοστερόνης και αυξάνει τη δραστηριότητα της ρενίνης στο πλάσμα αναστέλλοντας την αρνητική ανατροφοδότηση της απελευθέρωσης της ρενίνης. Το trandolapril συνεπώς ρυθμίζει το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, το οποίο παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του όγκου του αίματος και της αρτηριακής πίεσης. Η αναστολή της αποικοδόμησης της βραδυκινίνης, η απελευθέρωση προσταγλανδινών και η μειωμένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος αποτελούν άλλους μηχανισμούς δράσης, οι οποίοι μπορεί να είναι σημαντικοί για την αγγειοδιασταλτική δραστηριότητα των αναστολέων ΜΕΑ.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Οι ιδιότητες του trandolapril μπορούν να εξηγήσουν την υποστροφή της καρδιακής υπερτροφίας με βελτίωση της διαστολικής λειτουργίας και βελτίωση της αρτηριακής λειτουργίας στους ανθρώπους. Επιπλέον, μείωση της αγγειακής υπερτροφίας έχει παρατηρηθεί σε ζώα. Η πτώση της περιφερειακής αντίστασης που προκαλείται από το trandolapril δεν συνοδεύεται ούτε από κατακράτηση υγρών και άλατος ούτε από ταχυκαρδία. Στους υπερτασικούς ασθενείς, το trandolapril μειώνει τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Το trandolapril διαθέτει αντιυπερτασική δράση, η οποία δεν εξαρτάται από τα επίπεδα ρενίνης στο πλάσμα.

Στους ανθρώπους, η αντιυπερτασική δράση του trandolapril είναι εμφανής σχεδόν 1 ώρα μετά τη χορήγηση και παραμένει για τουλάχιστον 24 ώρες, καθιστώντας δυνατή τη χορήγηση της δόσης εφ’ άπαξ ημερησίως. Το trandolapril δεν επηρεάζει τον κιρκάδιο (24ωρο) ρυθμό της αρτηριακής πίεσης. Η αντιυπερτασική δράση διατηρείται κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας χωρίς την εμφάνιση ανοχής. Δεν εμφανίζεται φαινόμενο rebound μετά τη διακοπή της θεραπείας. Η θεραπεία με trandolapril συνοδεύεται από υψηλό βαθμό ποιότητας ζωής.

Ο συνδυασμός με διουρητικό ή ανταγωνιστή ασβεστίου ενισχύει την αντιυπερτασική επίδραση του trandolapril.

Μια πολυκεντρική, ελεγχόμενη από εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Συνολικά 1749 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εικονικό φάρμακο είτε trandolapril από την τρίτη ημέρα μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και τέθηκαν υπό παρακολούθηση για τουλάχιστον 24 μήνες. Η θεραπεία με trandolapril επέφερε 22% μείωση της συνολικής θνησιμότητας, 25% μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας, 24% μείωση του κινδύνου αιφνίδιου θανάτου, 29% μείωση της συχνότητας εμφάνισης σοβαρής ή ανθεκτικής καρδιακής ανεπάρκειας και 14% μείωση επανεμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου. Σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με trandolapril εμφάνισαν σημαντικά λιγότερα κλινικά συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, περιφερειακού οιδήματος, δύσπνοιας, ορθόπνοιας, παροξυσμικής νυκτερινής δύσπνοιας και κόπωσης.

Απορρόφηση:

Το trandolapril απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Η ποσότητα που απορροφάται αντιστοιχεί σε 40 έως 60% της χορηγούμενης δόσης και δεν επηρεάζεται από την κατανάλωση τροφής. Περίπου 36% της απορροφημένης ποσότητας μετατρέπεται σε trandolaprilat. Η βιοδιαθεσιμότητα του trandolaprilat είναι περίπου 13% μετά την από του στόματος χορήγηση trandolapril.

Κατανομή - Βιομετασχηματισμός - Απέκκριση:

Η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος για το trandolapril επιτυγχάνεται περίπου 30 λεπτά μετά τη χορήγηση. Το trandolapril απομακρύνεται ταχέως από το πλάσμα με ημιπερίοδο ζωής μικρότερη της μιας ώρας.

Το trandolapril μετατρέπεται μέσω υδρόλυσης στον ενεργό μεταβολίτη trandolaprilat, ένα ειδικό αναστολέα ΜΕΑ (μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτασίνης). Η ποσότητα trandolaprilat που σχηματίζεται δεν μεταβάλλεται από την κατανάλωση τροφής. Η μέγιστη συγκέντρωση πλάσματος για το trandolaprilat επιτυγχάνεται 4 έως 6 ώρες μετά τη χορήγηση. Στο πλάσμα, το trandolaprilat βρίσκεται προσδεμένο σε πρωτεΐνες σε ποσοστό άνω του 80%. Έχει μεγάλη συγγένεια με το ΜΕΑ με το οποίο προσδένεται μέχρι κορεσμού. Το trandolaprilat προσδένεται, επίσης, μη κορεσμένα στη λευκωματίνη.

Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση άπαξ ημερήσιων δόσεων trandolaprilat, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται κατά μέσο όρο σε τέσσερις ημέρες τόσο σε υγιείς εθελοντές όσο και σε νεαρούς ή ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς, καθώς και σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η δραστική ημιπερίοδος ζωής της συσσώρευσης της trandolaprilat είναι μεταξύ 16 και 24 ωρών.

Η απέκκριση του μη μεταβολισμένου trandolaprilat στα ούρα αντιστοιχεί σε 10-15% της χορηγούμενης δόσης. Μετά την από του στόματος χορήγηση ραδιοεπισημασμένου προϊόντος, ποσοστό 33% της ραδιενέργειας βρίσκεται στα ούρα και 66% στα κόπρανα.

Νεφρική ανεπάρκεια:

Η νεφρική κάθαρση του trandolaprilat (περίπου 70 ml/λεπτό) είναι ανάλογη της κάθαρσης κρεατινίνης. Οι συγκεντρώσεις trandolaprilat στο πλάσμα είναι σημαντικά υψηλότερες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤ 30 ml/λεπτό. Μετά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσεων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε, επίσης, μετά από περίπου τέσσερις ημέρες ανεξαρτήτως του βαθμού νεφρικής ανεπάρκειας.

Γαλουχία:

Μία εφάπαξ από του στόματος δόση 10 mg ramipril δεν εμφάνισε ανιχνεύσιμα επίπεδα της δραστικής ουσίας στο μητρικό γάλα. Εν τούτοις η επίδραση πολλαπλών δόσεων δεν είναι γνωστή.

Μηχανισμός δράσης Το trandolapril είναι ένας αναστολέας μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (αναστολέας ΜΕΑ) χωρίς σουλφυδρυλική ομάδα, ο οποίος χορηγείται από του στόματος. Επιπροσθέτως της αναστολής του ΜΕΑ στο πλάσμα, το trandolapril έχει επιδείξει…

Απορρόφηση: Το trandolapril απορροφάται ταχέως μετά την από του στόματος χορήγηση. Η ποσότητα που απορροφάται αντιστοιχεί σε 40 έως 60% της χορηγούμενης δόσης και δεν επηρεάζεται από την κατανάλωση τροφής. Περίπου 36% της απορροφημένης ποσότητας…