TEVETEN

Μηχανισμός δράσης

Επροσαρτάνη Η επροσαρτάνη είναι ένας μη-πεπτιδικός, δραστικός από το στόμα μη-διφαινυλικός μη-τετραζολικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II, που συνδέεται εκλεκτικά με τον υποδοχέα ΑΤ1. Η αγγειοτασίνη II παίζει κύριο λόγο στη παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Είναι η πρωτεύουσα δραστική ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης και ένα ισχυρό αγγειοσυσταλτικό. Η επροσαρτάνη ανταγωνίζεται τη δράση της αγγειοτασίνης II στην αρτηριακή πίεση, στην αιματική ροή του νεφρού και στην έκκριση αλδοστερόνης στον άνθρωπο. Ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης διατηρείται επί 24ωρης βάσεως χωρίς φαινόμενα ορθοστατικής υπότασης πρώτης δόσεως ή αντανακλαστικής ταχυκαρδίας. Η διακοπή της αγωγής επροσαρτάνης δεν οδηγεί σε φαινόμενο ταχείας ανάδρομης αύξησης της αρτηριακής πίεσης. Η επροσαρτάνη δεν θίγει τους αυτορυθμιστικούς μηχανισμούς του νεφρού. Η έρευνα σε υγιείς άρρενες ενήλικες έχει δείξει ότι η επροσαρτάνη αυξάνει τη μέση αποτελεσματική νεφρική ροή πλάσματος. Η επροσαρτάνη δεν ενισχύει επιδράσεις σχετικές με τη βραδυκινίνη (μέσω της δράσης του ΜΕΑ) π.χ. το βήχα.

Υδροχλωροθειαζίδη Η υδροχλωροθειαζίδη είναι ένα καθιερωμένο θειαζιδικό διουρητικό. Οι θειαζίδες επιδρούν στους μηχανισμούς επαναπορροφήσεως ηλεκτρολυτών των νεφρικών σωληναρίων, αυξάνοντας την απέκκριση υγρών, νατρίου και χλωρίου. Η διουρητική δράση της υδροχλωροθειαζίδης ελαττώνει τον όγκο του πλάσματος, αυξάνει τη δράση της ρενίνης πλάσματος και την απέκκριση αλδοστερόνης, και κατά συνέπεια αυξάνει το κάλιο των ούρων και την απώκκριση διττανθρακικών και ελαττώνει το κάλιο του ορού. Η αντιυπερτασική δράση της υδροχλωροθειαζίδης φαίνεται να οφείλεται στο συνδυασμό των μηχανισμών διούρησης και αμέσου αγγειακής δραστηριότητας (μείωση της αντιστάσεως των αγγείων).

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επροσαρτάνη PLUS 600 mg/12,5 mg Κλινική μελέτη 8 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, σε 473 ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, έδειξε ότι ο συνδυασμός των 600 mg επροσαρτάνης και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδης είναι καλά ανεκτός και αποτελεσματικός. Το Επροσαρτάνη PLUS 600 mg/12,5 mg ελάττωσε τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε κλινικά σημαντικό βαθμό και η μείωση ήταν στατιστικά σημαντικά ανώτερη αυτής καθενός από τα επιμέρους συστατικά και του εικονικού φαρμάκου, παρά την υψηλή ανταπόκριση στο εικονικό φάρμακο (p=0,008 σε σύγκριση με μονοθεραπεία επροσαρτάνης και εικονικού φαρμάκου). Η ανοχή ήταν η ίδια και για το συνδυασμό επροσαρτάνης / υδροχλωροθειαζίδης 600 mg/12,5 mg, και για την επροσαρτάνη με εικονικό φάρμακο. Σε άλλη κλινική μελέτη ασθενείς με διαστολική αρτηριακή πίεση μεταξύ 98 και 114 mmHg, που δεν αποκρίθηκαν επαρκώς στην μονοθεραπεία 3 εβδομάδων με επροσαρτάνη 600 mg, έλαβαν είτε συνδυασμό επροσαρτάνης / υδροχλωροθειαζίδης 600 mg/12,5 mg είτε μονοθεραπεία επροσαρτάνης 600 mg για 8 εβδομάδες. Σε ασθενείς χωρίς επαρκή απόκριση στην μονοθεραπεία επροσαρτάνης, ο συνδυασμός προκάλεσε στατιστικά σημαντική και κλινικά αξιολογήσιμη περαιτέρω μείωση στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Η ανοχή ήταν εξίσου ικανοποιητική και για το συνδυασμό και για την μονοθεραπεία. Για ασθενείς άνω των 80 ετών είναι διαθέσιμα μόνον περιορισμένα δεδομένα. Η επίδραση του συνδυασμού επροσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης στη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα δεν ερευνήθηκε. Επιδημιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η παρατεταμένη αγωγή με υδροχλωροθειαζίδη μειώνει τον κίνδυνο για καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηρότητα.

Επροσαρτάνη

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της επροσαρτάνης μετά την από του στόματος χορήγηση είναι περίπου 13%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις επροσαρτάνης στο πλάσμα παρατηρούνται σε 1-2 ώρες από τη χορήγηση της δόσης σε κατάσταση νηστείας. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της επροσαρτάνης είναι τυπικά 5-9 ώρες. Κατά τη χρόνια χρήση επροσαρτάνης παρατηρείται μια περιορισμένης έκτασης άθροιση (14%). Η χορήγηση της επροσαρτάνης μαζί με τροφή επιβραδύνει την απορρόφηση αλλά δεν μειώνει την βιοδιαθεσιμότητα.

Στο δοσολογικό εύρος από 100 έως 800 mg, η ελαφριά αύξηση στην έκθεση στην επροσαρτάνη είναι μικρότερη της αναλογούσας δόσης και κατά πάσα πιθανότητα οφείλεται στις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμακευτικού σκευάσματος.

Η σύνδεση της επροσαρτάνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 98% και δεν επηρεάζεται από το φύλο, την ηλικία, την τυχόν ύπαρξη ηπατικής δυσλειτουργίας ή ελαφράς ως μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας. Σε έναν μικρό αριθμό ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία η σύνδεση (της επροσαρτάνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος) μειώνεται.

Ο όγκος κατανομής της επροσαρτάνης είναι περίπου 13 λίτρα. Η ολική κάθαρση του πλάσματος είναι περίπου 130 ml/min. Μετά την από του στόματος χορήγηση επροσαρτάνης σημασμένης με C, περίπου το 90% της ραδιενέργειας ανιχνεύθηκε στα κόπρανα ενώ περίπου το 7% αποβλήθηκε με τα ούρα, του οποίου το 80% ήταν ραδιοσημασμένη επροσαρτάνη. Στους ηλικιωμένους οι τιμές AUC και μέγιστης συγκέντρωσης (Cmax) της επροσαρτάνης είναι και οι δύο υψηλότερες (κατά μέσο όρο διπλάσιες) αλλά δεν απαιτούν προσαρμογή της δόσης. Οι τιμές AUC (αλλά όχι της Cmax) της επροσαρτάνης αυξάνονται κατά μέσο όρο κατά 40% σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία αλλά αυτό δεν καθιστά αναγκαία την προσαρμογή της δοσολογίας.

Σε σύγκριση με τα άτομα φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας, οι μέσες τιμές της AUC και της Cmax ήταν περίπου 30% υψηλότερες σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30-59 ml/min), και περίπου 50% υψηλότερες σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 5-29 ml/min). Δεν υπάρχει διαφορά στη φαρμακοκινητική της επροσαρτάνης μεταξύ ανδρών και γυναικών.

In vitro, έχει δειχθεί ότι η επροσαρτάνη δεν αναστέλλει τα ισοένζυμα CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E και 3A του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450.

Υδροχλωροθειαζίδη

Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μετά την από του στόματος χορήγηση είναι σχετικά ταχεία. Όταν χορηγείται σε κατάσταση νηστείας, ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής είναι 5-15 ώρες. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν μεταβολίζεται και απεκκρίνεται ταχέως από τους νεφρούς. Τουλάχιστον το 61% της από του στόματος χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητη εντός 24 ωρών. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Επροσαρτάνη PLUS 600 mg/12,5 mg

Η συγχορήγηση επροσαρτάνης και υδροχλωροθειαζίδης δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική οποιασδήποτε από τις δύο δραστικές ουσίες. Η βιοδιαθεσιμότητα της επροσαρτάνης και της υδροχλωροθειαζίδης δεν επηρεάζεται από την τροφή, αλλά η απορρόφησή τους καθυστερεί. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από 4 ώρες για την επροσαρτάνη και μετά από 3 ώρες για την υδροχλωροθειαζίδη.

Μηχανισμός δράσης Επροσαρτάνη Η επροσαρτάνη είναι ένας μη-πεπτιδικός, δραστικός από το στόμα μη-διφαινυλικός μη-τετραζολικός ανταγωνιστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης II, που συνδέεται εκλεκτικά με τον υποδοχέα ΑΤ1. Η αγγειοτασίνη II παίζει κύριο…

Επροσαρτάνη Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της επροσαρτάνης μετά την από του στόματος χορήγηση είναι περίπου 13%. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις επροσαρτάνης στο πλάσμα παρατηρούνται σε 1-2 ώρες από τη χορήγηση της δόσης σε κατάσταση νηστείας. Ο τελικός…