TEVETEN(τεβετεν)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Επροσαρτάνη, Κωδικός ATC: C09CA02

Μηχανισμός δράσης

Η επροσαρτάνη είναι ένας συνθετικός, δραστικός από το στόμα, μη-διφαινυλικός μη-τετραζολικός αποκλειστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ είναι ένα ισχυρό αγγειοσυσταλτικό και πρωταρχικά δρώσα ορμόνη του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, με κύριο ρόλο στην παθοφυσιολογία της υπέρτασης. Η επροσαρτάνη ανταγωνίζεται τη δράση της αγγειοτενσίνης ΙΙ στην αρτηριακή πίεση, στην αιματική ροή του νεφρού και την έκκριση της αλδοστερόνης σε φυσιολογικούς εθελοντές.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης διατηρείται με σταθερό και ομαλό τρόπο για χρονικό διάστημα 24 ωρών χωρίς ορθοστατικό υποτασικό φαινόμενο πρώτης δόσης ή αντιδραστική ταχυκαρδία. Η διακοπή της θεραπείας με την επροσαρτάνη δεν οδηγεί σε φαινόμενο ταχείας ανάδρομης αύξησης (rebound) της αρτηριακής πίεσης.

Η επροσαρτάνη αξιολογήθηκε σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια υπέρταση (διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση ≥ 95mmHg και < 115 mmHg) και σοβαρή υπέρταση (διαστολική αρτηριακή πίεση σε καθιστή θέση ≥ 115mmHg και ≤125 mmHg).

Σε κλινικές μελέτες, δόσεις μέχρι 1200 mg ημερησίως για διάστημα 8 εβδομάδων, έχει αποδειχθεί πως είναι αποτελεσματικές, χωρίς να υπάρχει εμφανής σχέση μεταξύ των δόσεων και της συχνότητας εμφάνισης των ανεπιθυμήτων ενεργειών που αναφέρθηκαν.

Σε ασθενείς με υπέρταση, η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης δεν προκάλεσε μεταβολή της καρδιακής συχνότητας.

Μελέτη MOSES

Στη μελέτη MOSES (morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention - νοσηρότητα και θνητότητα μετά από εγκεφαλικό επεισόδιο, σύγκριση επροσαρτάνης και νιτρενδιπίνης στη δευτερογενή πρόληψη) σε 1.405 υπερτασικούς ασθενείς με ιστορικό αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων δόθηκε αγωγή είτε επροσαρτάνης είτε νιτρενδιπίνης. Στην ομάδα της επροσαρτάνης, το 78% των ασθενών έλαβε 600 mg εφ’άπαξ ημερησίως και το 12% μέχρι και 800 mg ημερησίως, όταν στην ομάδα της νιτρενδιπίνης το 47% έλαβε 10 mg και το 42% 20 mg ημερησίως (το 11% μέχρι και 40 mg) με ανοικτό, τυφλής αξιολόγησης τυχαιοποιημένο προοπτικό σχεδιασμό. Το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο συμπεριελάμβανε ολική θνησιμότητα, αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΤΙΑ - παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, PRIND - παρατεταμένη νευρολογική διαταραχή, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) και καρδιαγγειακά συμβάματα (ασταθή στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονική εμβολή, θανατηφόρο καρδιακή αρρυθμία) συμπεριλαμβανομένων και υποτροπιαζόντων συμβαμάτων. Οι στόχοι για την αρτηριακή πίεση επληρώθηκαν καλώς και στα δύο σκέλη της αγωγής και διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο επιδείχθηκαν σημαντικά καλύτερα αποτελέσματα για την ομάδα της επροσαρτάνης (μείωση του κινδύνου κατά 21%). Η ανάλυση του πρώτου συμβάματος έδωσε αριθμητική μείωση κατά 12% για το καταληκτικό σημείο των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων και 30% για το καταληκτικό σημείο των καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Αυτά τα αποτελέσματα προέκυψαν κυρίως από μείωση της συχνότητας εμφάνισης των ΤΙΑ/ PRIND, ασταθούς στηθάγχης και καρδιακής ανεπάρκειας. Η ολική θνησιμότητα ήταν αριθμητικά ευνοϊκότερη για την νιτρενδιπίνη: στην ομάδα της επροσαρτάνης απεβίωσαν 57 από τους 681 ασθενείς έναντι 52 από τους 671 ασθενείς της ομάδας της νιτρενδιπίνης (λόγος κινδύνου 1,07 και 95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,73-1,56 με p=0,725). Θανατηφόρα και μη θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου σημειώθηκαν σε 18 έναντι 20 ασθενών και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια σε 36 έναντι 42 ασθενών, δηλ. αριθμητικά ευνοήθηκε η επροσαρτάνη. Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, η επίδραση της επροσαρτάνης φαίνεται να είναι πιο σαφής σε ασθενείς που δεν ελάμβαναν βήτα-αποκλειστές.

Νεφρική λειτουργία

Η επροσαρτάνη δεν θίγει τους αυτορρυθμιστικούς μηχανισμούς του νεφρού. Σε φυσιολογικούς άρρενες ενήλικες η επροσαρτάνη αποδείχτηκε ότι αυξάνει τη μέση αποτελεσματική ροή του πλάσματος στο νεφρό. Η επροσαρτάνη δεν επιβαρύνει την νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η επροσαρτάνη δεν ελαττώνει την ταχύτητα της σπειραματικής διήθησης σε φυσιολογικούς άρρενες, σε ασθενείς με υπέρταση ή σε ασθενείς με διαφόρου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια. Η επροσαρτάνη έχει νατριοδιουρητικό αποτέλεσμα σε φυσιολογικά άτομα που έχουν τεθεί σε άναλο δίαιτα. Η επροσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί με ασφάλεια σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση και σε ασθενείς με διαφόρου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια χωρίς να προκαλεί κατακράτηση νατρίου ή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

Ουρικό οξύ

Η επροσαρτάνη δεν επηρεάζει σημαντικά την απέκκριση του ουρικού οξέος στα ούρα.

Βήχας και αναστολείς ΜΕΑ

Η επροσαρτάνη δεν ενισχύει μηχανισμούς που σχετίζονται με τη βραδυκινίνη (μέσω της δράσης του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης-ΜΕΑ), π.χ. τον βήχα. Σε μία μελέτη που σχεδιάστηκε ειδικά για να συγκρίνει τη συχνότητα του βήχα σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε θεραπεία με την επροσαρτάνη σε σύγκριση με εκείνους που ελάμβαναν έναν αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, η συχνότητα του ξηρού, επίμονου βήχα σε ασθενείς που ελάμβαναν την επροσαρτάνη (1,5%) ήταν σημαντικά χαμηλότερη (p<0,05) από εκείνη που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που ελάμβαναν τον αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (5,4%). Σε μία άλλη μελέτη που ερεύνησε τη συχνότητα του βήχα σε ασθενείς που έβηχαν προηγουμένως, ενώ τους χορηγούνταν ένας αναστολέας του ΜΕΑ, η συχνότητα του ξηρού, επίμονου βήχα με την επροσαρτάνη ήταν 2,6%, ενώ με το εικονικό φάρμακο 2,7% και με ένα αναστολέα του ΜΕΑ 25,0% (p<0.01 για την επροσαρτάνη έναντι του αναστολέα του ΜΕΑ).

Σύγκριση με εναλαπρίλη

Σε τρεις κλινικές μελέτες (ν=791 ασθενείς) η αντιυπερτασική δράση της επροσαρτάνης αποδείχτηκε τουλάχιστον εξ ίσου αποτελεσματική με αυτήν της εναλαπρίλης (αναστολέα του ΜΕΑ), με μία μελέτη σε βαριά υπέρταση να δείχνει στατιστικώς σημαντικά μεγαλύτερη ελάττωση της συστολικής πίεσης σε καθιστή και όρθια θέση για την επροσαρτάνη συγκριτικά με την εναλαπρίλη.

Μελέτες ONTARGET, VA NEPHRON-D και ALTITUDE

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντικά ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ. Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχεών αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο. Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Γενικά Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος εφάπαξ χορήγηση 300mg επροσαρτάνης είναι περίπου 13%, λόγω της περιορισμένης από του στόματος απορρόφησης. Η μέγιστη συγκέντρωση της επροσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 1 έως 2 ώρες μετά την από του στόματος χορήγησή της σε νηστικά άτομα. Οι συγκεντρώσεις πλάσματος είναι ευθέως ανάλογες των χορηγούμενων δόσεων για εύρος δόσεων 100 ως 200 mg, αλλά αναλογικά μικρότερες για εύρος δόσεων 400 ως 800 mg. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της επροσαρτάνης μετά την από του στόματος χορήγησή της είναι συνήθως 5 ως 9 ώρες. Η επροσαρτάνη δεν αθροίζεται σημαντικά κατά τη χρόνια χορήγηση. Η χορήγηση της επροσαρτάνης μαζί με τροφή καθυστερεί την απορρόφηση της πρώτης με μικρές μεταβολές (<25%) να παρατηρούνται στις Cmax και AUC, χωρίς κλινικές συνέπειες.

Η σύνδεση της επροσαρτάνης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι υψηλή (περίπου 98%) και σταθερή για το εύρος των συγκεντρώσεων που επιτυγχάνονται με τις θεραπευτικές δόσεις. Η έκταση της σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν επηρεάζεται από το φύλο, την ηλικία, την ηπατική δυσλειτουργία ή την ελαφρά ως μέτριας βαρύτητας νεφρική ανεπάρκεια, αλλά έχει αποδειχθεί πως ελαττώνεται σε μικρό αριθμό ασθενών με βαριά νεφρική ανεπάρκεια.

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση επισημασμένης με [14C] επροσαρτάνης, περίπου 61% της ραδιενέργειας ανιχνεύθηκε στα κόπρανα και περίπου 37% στα ούρα. Μετά την από του στόματος χορήγηση [14C] επροσαρτάνης, περίπου 90% της ραδιενέργειας ανιχνεύθηκε στα κόπρανα και περίπου 7% στα ούρα.

Μετά την από του στόματος και την ενδοφλέβια χορήγηση [14C] επροσαρτάνης στον άνθρωπο, η επροσαρτάνη ήταν η μόνη ουσία από το χορηγηθέν φάρμακο που ανευρέθηκε στο πλάσμα και τα κόπρανα. Στα ούρα, ποσοστό περίπου 20% της ραδιενέργειας που απεκκρίθηκε ήταν ένα ακύλιο του γλυκουρονιδίου της επροσαρτάνης, ενώ το υπόλοιπο 80% ήταν αμετάβλητη επροσαρτάνη.

Ο όγκος κατανομής της επροσαρτάνης είναι περίπου 13 λίτρα. Η ολική κάθαρση του πλάσματος είναι περίπου 130 ml/min. Η χοληφόρος και νεφρική απέκκριση συμβάλλουν στην αποβολή της επροσαρτάνης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Οι τιμές των AUC και Cmax για την επροσαρτάνη αυξάνονται στους υπερήλικες (κατά μέσον όρο περίπου στο διπλάσιο) αλλά τούτο δεν απαιτεί μεταβολές στη δοσολογία.

Μετά τη χορήγηση εφ’ άπαξ δόσης 100 mg επροσαρτάνης, οι τιμές AUC για την επροσαρτάνη (αλλά όχι και για τη Cmax) αυξάνονται κατά μέσο όρο περίπου 40% σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

Σε σύγκριση με τα άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, οι μέσες τιμές των AUC και Cmax ήταν περίπου κατά 30% υψηλότερες σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30-59 ml/min), περίπου κατά 50% υψηλότερες σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 5-29 ml/min) και περίπου κατά 60% σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.

Δεν υπάρχει καμία διαφορά στη φαρμακοκινητική της επροσαρτάνης μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Επροσαρτάνη, Κωδικός ATC: C09CA02 ### Μηχανισμός δράσης Η επροσαρτάνη είναι ένας συνθετικός, δραστικός από το στόμα, μη-διφαινυλικός μη-τετραζολικός αποκλειστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ…

Γενικά Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος εφάπαξ χορήγηση 300mg επροσαρτάνης είναι περίπου 13%, λόγω της περιορισμένης από του στόματος απορρόφησης. Η μέγιστη συγκέντρωση της επροσαρτάνης στο πλάσμα…