VISANNETTE

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Προγεσταγόνα, κωδικός ATC: G03DΒ08.

Μηχανισμός δράσης

Η διενογέστη είναι ένα παράγωγο της νορτεστοστερόνης χωρίς ανδρογονική αλλά με αντιανδρογονική δραστηριότητα της τάξης περίπου ενός τρίτου εκείνης της οξικής κυπροτερόνης. Η διενογέστη συνδέεται στον υποδοχέα προγεστερόνης της ανθρώπινης μήτρας με μόνο 10% της σχετικής συγγένειας της προγεστερόνης. Παρά τη χαμηλή συγγένεια προς τον υποδοχέα προγεστερόνης, η διενογέστη έχει ισχυρή προγεσταγονική δράση in vivo. Η διενογέστη δεν έχει σημαντική ανδρογονική, αλατοκορτικοειδική ή γλυκοκορτικοειδική δράση in vivo.

Η διενογέστη επιδρά στην ενδομητρίωση μειώνοντας την ενδογενή παραγωγή οιστραδιόλης, καταστέλλοντας έτσι τις τροφικές επιδράσεις της οιστραδιόλης τόσο στο μη έκτοπο όσο και στο έκτοπο ενδομήτριο. Όταν χορηγείται συνεχώς, η διενογέστη οδηγεί σε υποοιστρογονικό, υπεργεσταγονικό ενδοκρινικό περιβάλλον, προκαλώντας αρχική φθαρτοποίηση του ιστού του ενδομητρίου ακολουθούμενη από ατροφία των βλαβών ενδομητρίωσης.

Δεδομένα για την αποτελεσματικότητα

Η ανωτερότητα του Διενογέστη έναντι εικονικού φαρμάκου καταδείχθηκε σε μια μελέτη διάρκειας 3 μηνών στην οποία συμπεριλήφθηκαν 198 ασθενείς με ενδομητρίωση. Ο σχετιζόμενος με την ενδομητρίωση πυελικός πόνος μετρήθηκε σε μια οπτική αναλογική κλίμακα (0-100 mm). Μετά από 3 μήνες θεραπείας με το Διενογέστη, καταδείχθηκε μια στατιστικά σημαντική διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ( = 12,3 mm, 95%CI: 6,4-18,1, p<0,0001) καθώς και μια κλινικά σημαντική μείωση του πόνου σε σύγκριση με τη μέτρηση αναφοράς (μέση μείωση = 27,4 mm ± 22,9).

Μετά από 3 μήνες θεραπείας, επετεύχθη μείωση του σχετιζόμενου με την ενδομητρίωση πυελικού πόνου κατά 50% ή περισσότερο, χωρίς σημαντική αύξηση των συνοδών αναλγητικών φαρμάκων, στο 37,3% των ασθενών που έπαιρναν Διενογέστη (εικονικό φάρμακο: 19,8%). Επετεύχθη μείωση του σχετιζόμενου με την ενδομητρίωση πυελικού πόνου κατά 75% ή περισσότερο, χωρίς σημαντική αύξηση των συνοδών αναλγητικών φαρμάκων, στο 18,6% των ασθενών που έπαιρναν Διενογέστη (εικονικό φάρμακο: 7,3%).

Η open-label φάση (φάση γνωστοποιημένου φαρμάκου) που ακολούθησε σε αυτή την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη υπέδειξε συνεχιζόμενη βελτίωση του σχετιζόμενου με την ενδομητρίωση πυελικού πόνου για διάρκεια θεραπείας έως και 15 μηνών.

Τα ελεγχόμενα με εικονικό φάρμακο αποτελέσματα υποστηρίχθηκαν από τα αποτελέσματα που ελήφθησαν σε μια ελεγχόμενη με ενεργό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 6 μηνών, έναντι ενός GnRH αγωνιστή, στην οποία συμπεριλήφθηκαν 252 ασθενείς με ενδομητρίωση.

Τρεις μελέτες, στις οποίες συμπεριλήφθηκαν συνολικά 252 ασθενείς οι οποίες έλαβαν ημερήσια δόση 2 mg διενογέστης, κατέδειξαν ουσιαστική μείωση των βλαβών ενδομητρίωσης μετά από 6 μήνες θεραπείας.

Σε μια μικρή μελέτη (n=8 ανά ομάδα δόσης), ημερήσια δόση 1 mg διενογέστης καταδείχθηκε ότι επάγει μη ωοθυλακιορρηκτική κατάσταση μετά από 1 μήνα θεραπείας. Το Διενογέστη δεν έχει ελεγχθεί για αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα σε ευρύτερες μελέτες.

Δεδομένα για την ασφάλεια

Τα ενδογενή επίπεδα οιστρογόνου καταστέλλονται μετρίως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Διενογέστη.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν διαθέσιμα μακροχρόνια δεδομένα για την οστική πυκνότητα και τον κίνδυνο καταγμάτων σε χρήστριες του Διενογέστη. Η οστική πυκνότητα αξιολογήθηκε σε 21 ενήλικες ασθενείς πριν και μετά τους 6 μήνες θεραπείας με Διενογέστη και δεν παρατηρήθηκε μείωση της μέσης οστικής πυκνότητας. Σε 29 ασθενείς υπό θεραπεία με οξική λευπρορελίνη, παρατηρήθηκε μέση μείωση 4,04% ± 4,84% μετά από την ίδια περίοδο ( μεταξύ ομάδων = 4,29%, 95%CI: 1,93-6,66, p<0,0003).

Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στις μέσες τιμές των τυπικών εργαστηριακών παραμέτρων (συμπεριλαμβανομένων αιματολογικών, χημείας αίματος, ηπατικών ενζύμων, λιπιδίων και HbA1C) κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Διενογέστη για έως και 15 μήνες (n=168).

Ασφάλεια στους εφήβους: Η ασφάλεια του Διενογέστη ως προς την οστική πυκνότητα ερευνήθηκε σε μία μη ελεγχόμενη κλινική μελέτη για πάνω από 12 μήνες σε 111 έφηβες κοπέλες (12 έως <18 ετών) με κλινικά υποπτευόμενη ή επιβεβαιωμένη ενδομητρίωση. Η μέση σχετική μεταβολή στην BMD της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης (L2-L4) από την αρχική τιμή σε 103 ασθενείς με μέτρηση BMD ήταν -1,2%. Σε ένα υποσύνολο των ασθενών με μειωμένη BMD μία επακόλουθη μέτρηση πραγματοποιήθηκε 6 μήνες μετά το τέλος της θεραπείας και έδειξε μία αύξηση της BMD στο -0,6%.

Απορρόφηση

Η από του στόματος χορηγούμενη διενογέστη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως. Μέγιστες συγκεντρώσεις ορού 47 ng/ml επιτυγχάνονται περίπου 1,5 ώρα μετά από εφάπαξ κατάποση. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 91%. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της διενογέστης είναι ανάλογες της δόσης εντός του εύρους δοσολογίας 1-8 mg.

Κατανομή

Η διενογέστη συνδέεται με τη λευκωματίνη ορού και δεν συνδέεται με τη σφαιρίνη δέσμευσης των ορμονών του φύλλου (SHBG) ή με τη σφαιρίνη δέσμευσης κορτικοειδών (CBG). 10% της ολικής συγκέντρωσης του φαρμάκου στον ορό είναι παρόν ως ελεύθερο στεροειδές, 90% συνδέεται μη ειδικά με τη λευκωματίνη. Ο εμφανής όγκος κατανομής (Vd/F) της διενογέστης είναι 40 l.

Βιομετασχηματισμός

Η διενογέστη μεταβολίζεται πλήρως μέσω των γνωστών οδών μεταβολισμού στεροειδών, με δημιουργία ενδοκρινολογικά κυρίως αδρανών μεταβολιτών. Με βάση μελέτες in vitro και in vivo, το CYP3A4 είναι το κύριο ένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της διενογέστης. Οι μεταβολίτες απεκκρίνονται πολύ γρήγορα, έτσι ώστε στο πλάσμα η αμετάβλητη διενογέστη να αποτελεί το κύριο κλάσμα. Ο μεταβολικός ρυθμός κάθαρσης από τον ορό Cl/F είναι 64 ml/min.

Απέκκριση

Τα επίπεδα διενογέστης στον ορό μειώνονται σε δύο φάσεις. Η τελική φάση διάθεσης χαρακτηρίζεται από ημίσεια ζωή περίπου 9-10 ωρών. Η διενογέστη απεκκρίνεται με τη μορφή μεταβολιτών, οι οποίοι απεκκρίνονται μέσω των ούρων και των κοπράνων σε αναλογία 3:1 μετά την από του στόματος χορήγηση 0,1 mg/kg. Η ημίσεια ζωή απέκκρισης μεταβολιτών μέσω των ούρων είναι 14 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση, περίπου 86% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται εντός 6 ημερών, με το μεγαλύτερο μέρος να απεκκρίνεται εντός των πρώτων 24 ωρών, κυρίως μέσω των ούρων.

Συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της διενογέστης δεν επηρεάζονται από τα επίπεδα της SHBG. Μετά την ημερήσια κατάποση, τα επίπεδα του φαρμάκου στον ορό αυξάνονται περίπου κατά 1,24 φορές, φθάνοντας σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης μετά από 4 ημέρες θεραπείας. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της διενογέστης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση του Διενογέστη μπορούν να προβλεφθούν από τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της μεμονωμένης δόσης.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε ειδικές ομάδες ασθενών

Το Διενογέστη δεν έχει μελετηθεί ειδικά σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Το Διενογέστη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Προγεσταγόνα, κωδικός ATC: G03DΒ08. ### Μηχανισμός δράσης Η διενογέστη είναι ένα παράγωγο της νορτεστοστερόνης χωρίς ανδρογονική αλλά με αντιανδρογονική δραστηριότητα της τάξης περίπου ενός τρίτου εκείνης της οξικής…

Απορρόφηση Η από του στόματος χορηγούμενη διενογέστη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως. Μέγιστες συγκεντρώσεις ορού 47 ng/ml επιτυγχάνονται περίπου 1,5 ώρα μετά από εφάπαξ κατάποση. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 91%. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες…